慢性病毒性肝炎(chronic1viral1hepatitis)是指既往有乙型、i丙型、i乙型重叠丁型肝炎病毒感染半年以上并有肝炎临床表现者。组织学检查可显示不同程度的肝细胞坏死和炎症。发病日期不明或虽无肝炎病史，l但根据临床表现、i实验室、i影像学及活体组织病理检查综合分析亦可作出相应诊断。有关庚型和TT病毒的致病性问题尚存在争议。

病毒性肝炎呈世界性分布，l各国感染率不同。全球慢性乙型肝炎病毒(hepatitis1B1virus，lHBV)感染者多达3.6亿，l我国占其中的1/3。慢性丙型肝炎病毒(hepatitis1C1virus，lHCV)感染者约1.7亿～2.0亿，l而我国的感染者超过0.4亿，l人群感染率为3.2％。由此可见，l病毒性肝炎已成为我国严重的社会和公共卫生问题。

【病原学和传播途径】

(一)病原学

HBV基因组为双链环状DNA，l长约3200核苷酸。病毒进入靶细胞胞浆后脱去外壳再进入细胞核，l借助宿主的酶系统将缺口环型基因组修补成共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA是HBV复制的原始模板，l不易降解，l半衰期长，l与HBV感染肝细胞共存。HBV在复制过程中不遵循通常的DNA半保留复制原理，l而是在宿主聚合酶Ⅱ的作用下转录出前基因组RNA。其中2.1kb1mRNA编码前S₂和S蛋白(HBsAg)，l2.4kb1mRNA编码前S₁、iS₂和S蛋白，l3.5kb的mRNA表达HBcAg、iHBeAg和DNA多聚酶，l此外3.5kb的mRNA又可作为HBV-DNA模板在DNA多聚酶的作用下逆转录成DNA。

HCV为单股正链RNA，l易变异，l可分6个基因型及不同亚型。基因组全长9500核苷酸，l编码10余种结构和非结构蛋白，l其中非结构蛋白的NS5区是病毒复制所必须的RNA依赖性RNA聚合酶，l也是抗病毒治疗的重要靶位。

(二)传播途径

HBV和HCV都可通过血液传播、i母婴传播、i日常生活密切接触以及医源性途径传播，l但HCV以血液传播为主。我国虽然对献血员进行HBsAg和抗HCV的筛查，l但由于某些HBV1DNA携带者血清HBsAg可阴性，l且某些HCV感染者在感染初期甚至持久不出现抗HCV，l另外也由于抗HCV检测试剂存在一定的不稳定因素，l因此目前尚不能完全从献血员中筛除HBV及HCV感染者。使用非一次性注射器和针头、i应用未经消毒的牙科器械、i进行内镜以及侵袭性操作是经破损皮肤和粘膜传播的重要医源性途径。共用剃须刀、i牙刷以及纹身和穿耳洞等也是HBV和HCV的潜在传播方式。性传播，l尤其是HCV和人类免疫缺陷病毒(human1immunedeficiency1virus，lHIV)联合感染的传播危险陛更大。部分HBV、iHCV感染者传播途径不明。

【发病机制】

(一)慢性乙型肝炎的发病机制

HBV感染后病毒本身并无直接的细胞毒性作用，l但持续在体内复制的病毒经单核/巨噬细胞吞噬、i加工、i递呈进而激活的免疫应答反应可以诱发肝脏的免疫病理损伤。约有50％～75％的HBV慢性感染者有活跃的病毒复制和肝脏慢性炎症改变。慢性化机制有两方面因素，l一是病毒本身的因素，l二是机体的自身因素，l二者相互作用，l相互影响。

1.慢性化的病毒因素11①HBV基因突变逃逸机体免疫系统的清除效应。HBV在慢性感染者体内的复制量每日可高达10¹¹拷贝，l而且容易通过基因突变改变病毒抗原性而逃逸机体免疫系统的清除能力。最常见的突变是在C区形成终止密码，l停止合成HBeAg，l但C区的启始密码仍能启动，l继续合成HBcAg，l故病毒仍可活跃复制，l病情不断进展。②HBV1DNA和宿主基因整合以及HBV1DNA的低水平复制。处于整合状态的HBV1DNA虽然不能再进行复制，l但仍表达部分病毒抗原，l激发由T细胞介导的免疫病理损伤。HBV1DNA低复制状态是无症状携带的主要原因，l低复制状态的病毒仍可被肝细胞表达作为抗原而激发免疫应答，l造成肝细胞损伤。虽然损伤程度相对较轻，l肝功能可持续正常，l但有时仍可逐渐进展为肝硬化或肝癌。③HBV在免疫细胞中的复制可影响免疫细胞的活性，l进而影响机体对病毒的清除能力。④合并HDV或HCV感染可促进乙型肝炎慢性化。

2.慢性化的机体因素11感染者年龄、i种族、iHLA表现型以及机体免疫功能状态都与感染后的慢性化密切相关。宫内感染或围产期感染时，l由于胎儿及新生儿的免疫系统尚未成熟，l易形成免疫耐受，l而成为HBV携带者。以后随着年龄的增长，l免疫系统逐渐成熟则使免疫耐受状态遭到破坏，l诱发肝脏的免疫病理损伤。特异性免疫应答能力低下、i免疫调节功能异常以及自身免疫反应的参与是成年人感染HBV后慢性化的重要因素。

(二)慢性丙型肝炎的发病机制

HCV与HBV具有不同的生物学特性，l可能在复制过程中直接损伤肝细胞。此外HCV诱导的免疫病理损伤以及机体针对HCV某些病毒成分而发生的自身免疫反应也是慢性丙型肝炎的重要发病机制。其慢性化机制也包括病毒及宿主双方面因素。

1.慢性化的病毒因素11HCV感染后更易慢性化，l约占感染者的80％，l由此可见病毒因素在HCV感染后的慢性化因素中起主要作用。其可能机制为：i①病毒通过变异逃逸机体的免疫攻击而得以在体内持续复制。②HCV在体内的低水平复制不足以激发机体的免疫清除效应。③HCV除在肝细胞内复制外，l还具有肝外亲嗜性，l此特点易造成肝细胞的反复感染，l而且也影响受感染免疫细胞的抗HCV能力。

2.慢性化的机体因素11宿主自身因素对HCV感染后的慢性化也有重要影响，l其中HLA遗传多态性及机体免疫功能不足以清除病毒是主要原因。

【病理】

我国于2000年参照世界肝病会议的建议制定了慢性病毒性肝炎炎症活动度分级及纤维化程度分期标准(见下表)。

【临床表现】

(一)轻度慢性病毒性肝炎

起病隐匿，l最常见的症状是容易疲乏，l偶有上腹不适、i右上腹隐痛、i消化不良、i厌油腻。个别病人有为数极少的不典型蜘蛛痣。肝常可扪及，l质韧，l有轻度叩击痛，l偶可触及脾。一般无黄疸，lALT轻度升高。

(二)中度慢性病毒性肝炎

典型病人有明显的肝病症状，l如乏力、i食欲减退、i腹胀等。病人可有肝病面容、i黄疸、i蜘蛛痣、i肝掌等。肝肿大而质韧，l脾亦常肿大。ALT和AST反复或持续升高，l一般在50～250U/L，l很少超过500U/L。部分病人的临床病程也可隐匿进展，l可全无肝病的症状和体征而发展为肝硬化。

(三)重度慢性病毒性肝炎

有明显或持续的肝炎症状和体征，l血清ALT反复或持续升高，l并伴有下述一项异常者：i白蛋白≤32g/L、i胆红素＞85.5μmol/L、i凝血酶原活动度60％～40％、i胆碱酯酶＜2500U/L。

HCV单独感染极少引起重症肝炎，l重叠HBV或HIV等病毒感染、i过量饮酒或应用肝毒性药物时可发展为重型肝炎。

(四)病毒性肝炎的肝外自身免疫现象

由于HCV核心蛋白可能与某些自身抗原有同源序列，l故可诱发部分遗传易感个体合并自身免疫现象或自身免疫病，l约占丙型肝炎患者的1/3。主要表现为血清中出现抗核抗体、i抗平滑肌抗体、i抗线粒体抗体等自身抗体或并发混合性冷丙球蛋白血症、i膜增生性肾小球肾炎等，l部分患者还可合并干燥综合征、i白塞病、i自身免疫性甲状腺炎、i结节性多动脉炎、i糖尿病、i皮肌炎等。少数慢性乙型肝炎患者也可合并肝外自身免疫现象。

【实验室和辅助检查】

(一)肝功能检查

肝功能异常程度取决于慢性病毒性肝炎的病情。轻者ALT略有升高，l中度者ALT和AST反复或持续中等度升高，l重度患者除ALT和AST反复明显升高外，l还有碱性磷酸酶(ALP)、iγ-谷氨酰转移酶(GGT)、i胆红素不同程度升高，l血清白蛋白降低、i球蛋白升高、i凝血酶原时间延长、i凝血因子Ⅱ、iV、iⅦ、iⅨ、iⅩ减少。迄今尚无一项或一组血清学标志可对肝纤维化进行明确分期。

(二)肝炎病毒学检测

肝炎病毒血清学及病毒基因检测对慢性病毒性肝炎的诊断以及估价病情和指导治疗有着重要的意义。野生株HBV复制活跃表现为HBeAg阳性、iHBV1DNA阳性，l当前C区变异株复制活跃时则表现为HBeAg阴性、i抗-HBe阳性、iHBV-DNA阳性。治疗后HBV-DNA和HBeAg阴转，l并出现抗-HBe，l提示抗病毒治疗有效。抗HBc-IgM阳性提示近期存在乙型肝炎病毒感染。

应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测抗-HCV时应高度警惕假阴性和假阳性的存在，l对S/CO比值(即样本A值/阳性阈值)＜3.8的阳性标本，l则必须做免疫印迹(RIBA)或通过检测HCV-RNA明确诊断。HCV抗原检测准确可靠，l可减少假阳性，l但目前尚未普及。HCV1RNA定性检测特异性在98％以上，l若阳性即可确证HCV感染，l但一次检测阴性不能完全排除HCV感染，l应重复检查。HCV病毒载量的高低与疾病严重程度和进展与否无绝对相关性，l但可作为评估抗病毒疗效的客观指标。

抗HDV-IgM、iHDV1Ag、iHDV1RNA阳性是诊断重叠丁型肝炎的依据。

(三)肝炎病毒的基因型检测

HBV及HCV基因分型有助于判断治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。HCV的Simmonds分型法应用广泛，l分6个基因型及不同亚型，l包括1(a、ib、ic)、i2(a、ib、ic)、i3(a、ib)、i4a、i5a、i6a，l其中1型对干扰素治疗的应答率低，l已是国内外的共识。依据S基因序列的异质性，lOkamoto及Norder将HBV分为A～H18个基因型，l目前多认为A型对干扰素治疗的应答率更高，l但尚需要深入的研究加以证实。不同基因型肝炎病毒的地理分布存在着差异。

(四)肝穿刺活体组织学检测

对经血清病毒学检测尚不能明确诊断者进行肝组织的肝炎病毒基因分析常有助于明确病原学诊断，l而且还可对炎症活动度以及纤维化程度进行评价。

【诊断和鉴别诊断】

根据流行病学、i临床表现、i肝功能以及病原学检查综合分析确定诊断。肝穿刺活体组织学检查更有利于临床诊断和鉴别诊断。本病应与急性病毒性肝炎、i酒精性肝炎、i药物性肝炎、i自身免疫性肝炎相鉴别，l尤其是当血清中存在自身抗体合并肝外自身免疫现象时应注意与自身免疫性肝炎及其他自身免疫病相鉴别。

【治疗】

治疗的主要目标是清除或永久抑制肝炎病毒，l降低肝炎病毒的致病性和传染性，l从而中止或减轻肝脏的炎症和坏死。

(一)慢性乙型肝炎的治疗

1.干扰素11干扰素(interferon，lIFN)通过抑制HBV复制和调节免疫功能而发挥抗病毒作用。IFNα与被感染细胞表面的受体结合后，l可诱导多种抗病毒蛋白的表达，l其中对2＇-5＇寡腺苷酸合成酶(2＇-5＇oligoadenylate1synthetase，l2＇-5＇OAS)的诱导是IFN抗病毒的关键效应，l因为2＇-5＇OAS是裂解病毒RNA、i抑制病毒复制的关键酶。因干扰素的作用靶位是在HBV前基因组RNA水平，l故不仅可在RNA水平抑制病毒蛋白(HBeAg、iHBsAg前S抗原、iHBsAg、iDNA多聚酶等)的表达，l而且也可抑制在DNA多聚酶作用下的HBV1DNA复制。治疗有效时表现为HBeAg和HBV1DNA的同时阴转。

HBV1DNA阳性、iHBeAg阳性伴ALT超过正常上限值2倍是IFNα治疗指征。用法3～5MU，l隔日1次皮下或肌内注射，l疗程4～6个月，l但也可根据病情延长疗程至1年。聚乙二醇(PEG)化干扰素α(PEG-IFNα)是在IFNα分子上交联无活性、i无毒性PEG分子，l延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，l其半衰期长，l每周给药1次即可维持有效血药浓度，l180μg(Pegasys，lPEG-IFNα-2α)，l皮下注射，l疗效优于普通干扰素。干扰素治疗的同时也可加用胸腺肽-α(thymosin-α)，l1.6mg皮下注射，l每周2次，l无论HBeAg阳性还是阴性，l疗程均为6个月。

干扰素治疗的主要不良反应有感冒样症状、i骨髓抑制、i神经精神症状等。部分患者可出现甲状腺疾病、i糖尿病、i血小板减少性紫癜、i溶血性贫血、i银屑病、i类风湿关节炎、i系统性红斑狼疮等，l严重者应停药。少见的不良反应有肾损伤、i心血管并发症、i视网膜病变、i听力下降、i间质性肺炎等，l发生时应立即停药。IFNα治疗的绝对禁忌证：i妊娠、i精神病史、i癫痫、i酗酒/吸毒、i自身免疫性疾病、i失代偿肝硬化、i严重心脏病、i肾功能不全、i除肝移植外的器官移植后急性期、i治疗前粒细胞＜1.0×10⁹/L，l血小板＜50×10⁹/L。

2.拉米夫定11拉米夫定(lamivudine)为2＇，l3＇-双脱氧-3＇硫代胞嘧啶的左旋对映体，l与天然核苷酸的构型不同。其进入细胞后磷酸化为三磷酸形式取代dNTPs，l竞争性抑制HBV1DNA多聚酶反转录活性区YMDD(酪氨酸、i蛋氨酸、i门冬氨酸)序列，l因其作用的靶位点是抑制DNA多聚酶，l故治疗有效时，l首要表现为HBV1DNA的阴转。

(1)适应证：i本药适用于ALT＞正常上限值2倍、iHBV1DNA＞10⁵拷贝/ml的慢性乙型肝炎患者，l对有失代偿倾向或明显失代偿者应尽可能早期治疗。

(2)用法及疗程：i用法为100mg/d，l口服，l疗程至少1年，l延长疗程可增加HBV1DNA阴转率和HBeAg血清转换率。治疗前ALT＞2倍正常上限值的病人，l治疗3年后的HBeAg血清转换率为65％，l治疗5年时可达77％，l获得血清转换病人中的30％～80％能持续处于稳定状态。对HBeAg阳性者在间隔6个月的两次检查中若HBeAg的血清转换一直处于稳定状态，l且未检测到HBV1DNA时可考虑停药。拉米夫定对HBeAg阴性但HBV1DNA阳性病人的抗病毒疗效与HBeAg阳性者相似，l但很难确定其治疗终点，l故治疗终止后的复发率较高。

(3)复发及复治：i治疗结束后的第3个月常规复查ALT、iHBeAg和HBV1DNA以便尽早发现复发，l此后每3～6个月观察1次。对拉米夫定治疗不反应者还应追踪观察，l注意迟发性反应，l以争取尽快采用复治方案。复发常在停药后1年内发生(中位数4个月)。治疗有效者再次接受治疗仍有效，l但也可加用干扰素治疗。

(4)综合疗效评价：i综合疗效评价的完全应答标准：i2次ALT监测(间隔1个月)恢复正常、iHBV1DNA定量＜10⁵拷贝/ml或斑点杂交法阴性、iHBeAg/抗-HBe血清转换；部分应答标准：iALT未能完全恢复正常，lHBV1DNA下降水平大于2个对数级、iHBeAg阴转但未出现抗-HBe；各项指标均未达到上述标准者为无应答。

(5)耐药突变及其处理：i本药副作用少，l耐受性良好。但应用本药6个月以上时需注意1YMDD变异株的出现，l即HBV1DNA多聚酶C区552位蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)或异亮氨酸(I)取代。治疗1年时的发生率为14％～32％，l并随治疗时间延长逐渐增高。一般来说YMDD变异株致病性不强，l表现为血清中HBV1DNA水平升高或伴ALT轻度升高，l但常低于治疗前水平，l继续应用拉米夫定仍可获益，l可能与其对残余野生株的抑制有关。此外，l亦可改用或联合应用新型核苷类似物阿德福韦。

3.阿德福韦11对出现YMDD变异后病情加重的病人有较好的治疗效果。阿德福韦(adefovir)是单磷酸腺苷的核苷类似物，l在体内磷酸化为有活性的二磷酸阿德福韦，l作用于HBV1DNA多聚酶而抑制HBV1DNA的复制。每日口服10mg可有效作用于HBV野毒株和拉米夫定耐药相关的YMDD变异株。治疗期应注意观察肾功能。

4.恩替卡韦11另一新药2＇-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物恩替卡韦(entecavir)也可有效抑制YMDD变异株，l与拉米夫定及阿德福韦相比具有更高的抗HBV活性，l但此药尚处Ⅲ期临床试验中。

(二)慢性丙型肝炎的治疗

治疗前应进行HCV1RNA基因分型(1型或非1型)和HCV1RNA定量分析，l以决定干扰素和利巴韦林抗病毒治疗的疗程以及利巴韦林的剂量。利巴韦林是口服鸟苷类似物，l又名病毒唑，l具有广泛抗DNA和RNA病毒作用。

1.HCV1RNA基因1型和(或)HCV1RNA定量＜2.0×10⁶拷贝/ml者可选用下列方案之一。①PEG-IFNα(180μg，l每周1次皮下注射)联合利巴韦林(1000mg/d，l口服)。第12周复查HCV1RNA，l对HCV1RNA阴性或低于定量法最低检测限者继续治疗至48周；下降幅度＜2个对数级，l则考虑停药；未转阴但下降≥2个对数级，l则继续治疗至24周。如24周时阴转可继续治疗至48周，l如仍无转阴，l应停药观察。②普通IFNα(3～5MU，l隔日1次肌肉或皮下注射)联合利巴韦林(1000mg/d)治疗48周。③不耐受利巴韦林者可单用IFNα、i复合IFN或PEG-IFNα。④在上述治疗的基础上加用胸腺肽-α，l疗程6个月。

2.非HCV基因1型和(或)HCV1RNA定量≥2.0×10⁶拷贝/ml者可选用下列方案之一。①PEG-IFNα(180μg，l每周1次，l皮下注射)联合利巴韦林(800mg/d)，l治疗24周。②普通IFNα(3MU，l隔日肌肉或皮下注射)联合利巴韦林(800～1000mg/d)治疗24～48周。③不耐受利巴韦林者可单用普通IFNα或PEG-IFNα。

应用干扰素联合利巴韦林治疗后的第2周检测HCV1RNA水平，l是评估HCV能否持久应答的最佳时间。治疗前ALT水平对干扰素治疗效果似乎并无影响。应用干扰素治疗慢性丙型肝炎较治疗慢性乙型肝炎更易诱发不良反应，l尤其是在治疗初期，l故应高度重视。

(三)免疫调节治疗

胸腺肽α的治疗机制主要是通过增强宿主的Th₁免疫反应而发挥抗病毒作用，l与干扰素联合应用可明显提高应答率。临床研究表明前S₂/S抗原疫苗可增加部分慢性乙型肝炎患者的抗HBV能力。动物试验及体外研究表明DNA疫苗及T细胞疫苗也可增加免疫系统的特异性应答能力。

(四)慢性病毒性肝炎的一般药物治疗

常用的保护肝细胞、i减少炎症和改善肝功能的药物有还原型谷胱甘肽、i甘草酸类制剂、i熊去氧胆酸和传统中药等。

(五)基因治疗

虽然到目前为止临床进行病毒性肝炎的基因治疗还不能成为现实，l但反义核酸、i核酶，l尤其是RNA干扰(RNAi)等基因治疗技术领域的深入发展最终有可能为获得满意的抗病毒疗效奠定基础。

【预后】

取决于病毒和宿主双方面诸多因素，l正确的治疗可改变其发展过程。病变静止者可长期代偿，l轻度病变者要经过较长时间才能发展为肝硬化，l病理损伤严重且范围较广者，l预后较差。

推荐阅读文献

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