药物性肝病(drug-induced1liver1disease)是指在使用某种或几种药物后，l由药物本身或其代谢产物而引起的不同程度的肝脏损害。临床既可表现为急性肝损伤，l也可表现为慢性肝损伤，l甚至肝硬化。可单独存在，l也可与其他肝脏疾病并存。本病约占非病毒性肝病中的20％～50％，l暴发性肝衰竭中的15％～30％。已知可导致肝损伤的药物包括中草药达近千种。
【病因和发病机制】
近年来由于对新药的严格筛选以及对药物不良反应的严密监测，l除特殊治疗用途外(如采用三氧化二砷、i斑蟊等治疗肿瘤)，l临床已很少应用可被预测的直接性肝损害药物。大多药物性肝损害系不可预测性，l主要由药物代谢异常及药物介导的免疫损伤所致，l此外也与个体的遗传素质密切相关。
(一)药物代谢异常机制
药物在肝脏要经过1相和2相两个代谢反应步骤并在肝药酶的作用下降低脂溶性，l增强水溶性，l促进其经肾脏排泄。在1相反应中最重要的肝药酶为细胞色素P450(cytodrome1P450，lCYP450)酶系。该酶系对药物的代谢有双重性，l既可解毒也可增加药物的毒性，l此外该酶系还可在其他药物、i酶类以及某些病理生理条件下，l甚至在某些遗传因素的影响下被抑制或诱导。当解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导都可使药物或其代谢产物在体内蓄积，l从而引起肝脏损伤。药物经1相反应后，l再与2相反应中的还原型谷胱甘肽、i葡萄糖醛酸、i谷氨酰胺等蛋白或氨基酸结合或通过乙酰化、i甲基化等反应进一步降低其脂溶性，l促进其在肾脏排泄。当还原型谷胱甘肽、i葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时都影响药物毒性代谢产物的生物转化，l产生肝毒性。
(二)药物介导免疫损伤机制
多数生化药物的分子量小，l不具抗原性，l所以很少直接激发机体的免疫应答，l但在少数特异性个体，l药物可与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原，l或在CYP450的作用下生成某些代谢产物后再与蛋白成分结合而形成抗原诱导免疫应答，l导致肝脏的免疫病理损伤。与蛋白成分结合而形成的抗原可被抗原递呈细胞上MHCⅡ类分子所识别并与T细胞受体(TCR)、iCD4分子相互作用激活T细胞。被激发的Th1反应通过释放IFNγ等细胞因子激活库普弗细胞，l产生炎症因子1TNFα和IL-1并促进CD8+CTL前体细胞向CTL转化，l通过直接杀伤及启动凋亡机制损伤肝细胞和胆管上皮细胞。被激发的Th2反应通过释放IL-4、iIL-5诱导B细胞活化，l产生抗体并促进嗜酸性粒细胞向汇管区聚集。嗜酸性粒细胞释放过氧化物酶、i嗜酸性粒细胞源性神经毒素、i嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等损伤胆管上皮细胞。此外，l药物介导的免疫反应还可激活NK及NKT细胞，l并可通过介导抗体依赖细胞毒(ADCC)及直接接触杀伤方式损伤肝细胞和胆管上皮细胞。
(三)遗传因素在药物性肝损伤中的作用
遗传基因上的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异，l最终反映在药物代谢上的多态性。CYP450酶系是由众多P450酶组成的代谢酶系统，l该系统中的不同酶由不同的基因编码。若某一种P450酶基因发生变异，l则可使其表达的酶蛋白活性异常，l对药物的代谢能力下降。当编码谷胱甘肽合成酶的基因变异时，l谷胱甘肽合成减少，l进而使药物或其代谢产物在体内蓄积。
药物介导的免疫反应与机体HLA遗传多态性密切相关，l如双氯芬酸(diclofenac)诱导的肝炎与A11、i阿莫西林-克拉维酸诱导的肝炎与单倍体DRB1.1501-DRB5.0101-DQB1.0602、i氯丙嗪和呋喃妥因诱导的肝炎与DR6的表达密切相关。
除上述因素外，l年龄、i性别以及机体的营养状况也都影响药物的代谢。老年人及严重营养不良者对药物的代谢能力下降。女性较男性易发生药物性肝病，l合并病毒性肝炎尤其是丙型肝炎时更易出现。
【病理】
病理表现复杂多样，l尽管某些药物与某些特征性病理改变有关，l但并不能以此确定诱导肝损伤的药物。
(一)急、i慢性肝炎样损伤
急性肝炎样损伤较为常见，l可由多种药物所致，l很难与急性病毒性肝炎相鉴别。除小叶内坏死灶外，l汇管区大量嗜酸性粒细胞浸润及胆管损伤多提示药物引起的可能性大。
慢性肝炎样损伤的组织学改变多似慢性病毒性肝炎，l但药物所致的肝细胞坏死主要以肝小叶第3区最为显著，l可能与此区CYP450酶系活性高且肝窦内血氧含量低有关。少数药物如硫酸亚铁、i可卡因以诱导汇管区周围肝细胞发生融合坏死为特征。
(二)胆汁淤积性损伤
胆汁淤积性改变是药物性肝损伤中最具代表的类型，l主要特征为毛细胆管型胆汁淤积，l伴不同程度的肝细胞坏死和汇管区单核细胞、i嗜酸性粒细胞及中性粒细胞等炎症细胞浸润。雌激素、i雄激素以及蛋白同化类固醇有时可引起单纯性胆汁淤积，l不伴或仅伴轻度肝细胞损伤，l汇管区可无炎症反应。
(三)脂肪肝
根据脂肪滴大小分为巨泡性和微泡性。巨泡性最常见，l肝细胞质被单个的大脂肪空泡填充，l细胞核受压移至外围是其组织学特征。而微小脂肪空泡填充于肝细胞质内，l细胞核不移位，l是微泡性脂肪变的组织学特征。
(四)肝纤维化及肝硬化
汇管区周围纤维化可与慢性肝炎样损伤、i胆汁淤积性损伤以及脂肪肝共同存在，l疾病进展时可发展为弥漫性纤维化甚至肝硬化。单纯药物性肝硬化相对比较少见。
除上述病理改变外，l药物还可引起非干酪样肉芽肿、i肝静脉纤维性闭塞、i肝紫癜、i脂褐素过度沉积，l甚至还有诱发肝癌、i胆管细胞癌以及血管肉瘤的可能。
【临床表现和分型】
药物诱发的多种肝脏病理损伤可引起不同的临床表现，l其中90％的患者以急性肝损伤为主。
(一)急性肝炎样表现
与病毒性肝炎的临床表现相似，l可有乏力、i食欲减退等非特异性症状，l黄疸可有可无。主要血清生化特征是ALT显著升高，l＞正常上限值2倍，l或ALT/ALP比值≥5。
急性肝炎样表现可由多种药物所致，l如四氯化碳、i氯唑西林、i氟烷、i异烟肼等。中止用药后病情可迅速改善，l并常在1～3个月内彻底恢复。少数病情严重尤其是未能确定病因而继续用药者可并发肝功能衰竭。一旦出现肝功能衰竭，l死亡率高达90％。
在未能及时中止用药者中也有人可发展为慢性肝炎甚至肝硬化。
(二)急性胆汁淤积样表现
可分为单纯性胆汁淤积和胆汁淤积性肝炎。血清生化特征是ALP＞正常上限值2倍或ALT/ALP比值≤2。
单纯胆汁淤积的主要表现是黄疸和瘙痒。结合胆红素、iALP、iGGT增高，lALT正常或轻度升高。能引起该型损伤的药物不多，l以雌激素类药物为主，l中止用药后病情可完全恢复。
药物引起的急性胆汁淤积性肝炎的典型临床表现类似急性胆道梗阻，l可表现为上腹痛、i发热、i寒战。中止用药后症状迅速消失，l并可在几周内完全恢复。少数病人也可慢性化，l临床表现类似原发性胆汁淤积性肝硬化。
部分药物性肝炎患者可同时存在急性肝炎样损伤和急性胆汁淤积性损伤的组织学改变，l被称为混合型急性药物性肝炎。患者可有黄疸，l血清生化特征是ALT及ALP均升高，lALT/ALP比值在2～5之间。此型患者预后好，l很少发生肝功能衰竭。引起此型的常见药物有三环类抗抑郁药、i非甾体消炎药、i磺胺类、i大环内酯类以及丙氧芬等。
(三)脂肪肝样表现
组织学呈巨泡性脂肪肝者较常见，l常由糖皮质激素、i甲氨蝶呤等药物所引起。其病理改变与酒精、i糖尿病、i肥胖等因素所致脂肪肝相似，l临床表现类似慢性肝炎，l少数继续用药者可进展为肝硬化，l但病情演变过程缓慢。
组织学显示微泡性脂肪变者常由抗惊厥和抗癫痫药2-丙戊酸钠、i四环素、i非阿尿苷等药物引起。其临床表现酷似急性妊娠脂肪肝，l可有恶心、i呕吐、i上腹痛并易迅速出现肝功能衰竭的表现，l但血清生化特征仅表现胆红素和ALT轻度升高。由于微泡性脂肪肝可损伤线粒体DNA诱发无氧代谢，l故患者常有高乳酸血症。
(四)其他表现
某些病人的表现类似于对药物的过敏反应，l如发热、i皮疹、i嗜酸性粒细胞增多症等，l部分病人的表现还可类似于自身免疫性肝炎。某些抗白血病化疗药物(如白消安)和少数中药偶尔还可引起静脉闭塞性疾病(venoocclusive1disease，lVOD)，l导致肝内小静脉闭塞，l迅速出现腹腔积液、i肝肿大、i黄疸等临床表现。
【诊断和鉴别诊断】
药物性肝病的诊断最终依赖于用药史、i停药后的恢复状况以及对再用药的反应，l实验室检查有助于综合判断。对于单一用药病例诊断相对容易，l但对多药同用的病例，l诊断颇为困难。国际上采用的RUCAM(Roussel1Uclaf1causatity1assessment1method)或CDS(clinical1diagnosticscale)评分系统都存在不足，l仍需进一步完善以提高诊断率，l但前一评分系统被认为更实用(见下表)。
诊断药物性肝病时应注意与病毒性肝炎、i自身免疫性肝炎、i急性胆道梗阻、i非酒精性脂肪性肝病、i酒精性肝病、iWilson病、i细菌感染以及充血性心力衰竭等疾病相鉴别。
【治疗】
治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，l而且也应尽可能避免使用属于同一生化家族的药物。此外，l还应谨慎同时使用对药物代谢酶有诱导或抑制作用的药物，l如CYP450酶系的抑制剂西咪替丁、i酮康唑以及诱导剂利福平、i巴比妥酸盐、i地塞米松、i奥美拉唑等。尽快促进药物排泄是治疗急性药物性肝炎的关键，l此外，l还应注意促进肝细胞修复、i改善胆汁淤积和纠正患者自身的超敏状况等。
1.还原型谷胱甘肽11还原型谷胱甘肽(glutathion，lGSH)在药物代谢的2相反应中起着重要作用。还原型谷胱甘肽上的半胱氨酸含有自由的-SH基，l可与1相反应代谢物上的亲电子基团结合后转变为氧化形式。补充外源性还原型谷胱甘肽有利于药物的生物转化。
2.S-腺苷蛋氨酸11S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，lSAMe)是在SAMe合成酶的作用下，l由甲硫氨酸与ATP生成的化合物，l在转甲基和转硫基过程中起着重要作用。转甲基作用可增加膜磷脂的生物合成，l并增强K+～Na+ATP酶的活性，l加快胆酸的运转，l对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。此外，lSAMe还可通过转硫基作用生成谷胱甘肽，l促进药物的生物转化。
3.N-乙酰半胱氨酸11是细胞内还原型谷胱甘肽的前体，l促进谷胱甘肽在肝细胞内的生物合成，l此外还可通过干扰凋亡过程中的信号传递而抑制肝细胞的凋亡，l并直接抑制库普弗细胞的激活。
4.熊去氧胆酸(UDCA)11是内源性胆汁酸成分中鹅去氧胆酸的差向异构体，l但性质却截然不同，l是亲水样胆汁酸，l通过促进疏水性胆汁酸的排泄以及竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的吸收而阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的损害，l故可用于药物性胆汁淤积的治疗。此外，lUDCA还具有免疫调节作用，l通过抑制库普弗细胞表达HLA分子而抑制其抗原递呈功能，l进而抑制T淋巴细胞的激活，l阻止药物介导的肝脏免疫病理损伤。
5.甘草酸和糖皮质激素11甘草酸又称甘草甜素，l在机体内通过水解成葡萄糖醛酸和甘草次酸促进药物在2相反应中的生物转化，l并发挥非特异性抗炎作用。尽管甘草次酸的副作用相对较轻，l但用药期间也应警惕低血钾、i高血压等。对有明显肝细胞损伤及胆汁淤积表现者可短期应用糖皮质激素，l尤其是对伴有发热、i皮疹、i关节疼痛等药物过敏表现者。
重症患者出现肝功能衰竭或重度胆汁淤积时，l除积极纠正肝功能衰竭外，l还可采用血液透析、i血液滤过、i血液/血浆灌流以及血浆置换等人工肝脏支持治疗方法。此外还可采用分子吸附再循环系统、i生物型及混合型人工肝治疗，l必要时也可考虑肝移植。
【预防】
预防的关键是尽可能避免使用具有潜在肝损伤作用的药物，l在权衡利弊后而必须应用时，l可与外源性谷胱甘肽或促进谷胱甘肽形成的药物以及具有细胞膜保护功能的磷脂酰胆碱等合用。对老人及严重营养不良者更应注意。
【预后】
绝大多数病人停药后病情可恢复，l根据肝脏损伤程度，l病情恢复快慢不一，l短则几周，l长则数年。少数肝脏损伤严重者预后不佳。
推荐阅读文献
1.Lee1WM.Drug-induced1hepatotoxicity.N1Engl1J1Med.20031Jul131；349(5)：i474-485
2.Benichou1C1Criteria1of1drug-induced1liver1disorders.1Report1of1an1international1consensus1meeting.J1Hepatol11990；11(2)：i272