酒精性肝病(alcoholic1liver1disease，lALD)是由长期大量饮酒导致的肝损伤，l最初为肝细胞脂肪变性，l进而可发展为肝炎、i肝纤维化，l最终导致肝硬化。本病过去主要见于西方酒精平均消耗量比较高的国家，l但近年来随着我国经济的发展以及人们生活条件的日益改善，l人均酒精消耗量不断增加，l酒精性肝病已有明显增加趋势，l发病率仅次于病毒性肝炎。本病多见于男性，l主要与男性饮酒者明显多于女性有关，l而实际上女性在酒精消耗量低于男性时即可出现肝损伤。当其与乙型或丙型肝炎合并存在时，l更易进展为肝硬化。
【病因和发病机制】
酒精性肝病的发生与酒精消耗量即日平均饮酒量及饮酒时间有关。虽然导致酒精性肝病的酒精消耗量因人而异，l但一般来说男性日平均饮酒折合乙醇量≥40g，l女性≥20g，l连续5年；或2周内有＞80g/d的大量饮酒史即可发病。乙醇量换算公式为：ig＝饮酒量(ml)×酒精含量(％)×0.8(乙醇比重)。饮酒时间越长，l发展为酒精性肝硬化的几率越高。
(一)乙醇在代谢过程中对肝细胞的损伤作用
尽管酒精性肝病的发病机制尚不十分明确，l但近年来人们对其已经有了更深刻的认识。饮酒后乙醇通过简单扩散而被吸收，l主要吸收部位在小肠上段，l胃只吸收极少部分。摄入乙醇的9％经肠腔细菌代谢，l其余主要在肝脏经两条途径代谢。
1.乙醇脱氢酶(ADH)代谢途径11乙醇在肝细胞浆内经乙醇脱氢酶作用后形成乙醛，l然后进入线粒体内经乙醛脱氢酶(ALDH)作用形成乙酸，l最后在外周组织中降解。乙醇在该代谢过程中，l促进氧化型辅酶Ⅰ(NAD)转变为还原型辅酶Ⅰ(NADH)，l故使依赖于NADH的生化反应加强，l促进丙酮酸转化为乳酸，l并促进磷酸二羟丙酮转化为α-磷酸甘油；而依赖于NAD的生化反应如三羧酸循环、i脂肪酸β氧化和氧化磷酸化、i糖原异生则受到抑制。因此患者可出现高乳酸血症，l而且由于肾小管对尿酸的排泌受到竞争性抑制又可出现高尿酸血症，l此外患者还可出现低血糖、i高脂血症和脂肪肝等。
2.细胞色素P45021E1酶(CYP21E1)代谢途径11该酶是微粒体乙醇氧化系统(MEOS)的重要成分，l在O2和辅酶Ⅱ(NADPH)存在的条件下，l与游离铁协同作用，l可将乙醇氧化为乙醛，l进而氧化为乙酸。由于CYP2E1对乙醇代谢的Km值为8～10mmol/L，l而ADH仅为0.2～2mmol/L，l因此当循环中的乙醇浓度较高时，l主要通过该途径进行代谢。长期饮酒者体内1CYP2E1水平较正常人高5～10倍，l而具有抗氧化防御功能的谷胱甘肽(GSH)水平下降。高水平的CYP21E1通过诱发氧化应激进而使反应性氧中间产物和脂质过氧化终产物形成增多，l致使抗氧化防御功能下降的肝细胞出现坏死或凋亡。由于CYP21E1及ADH在肝小叶中央区肝细胞内的水平较高，l而且该区血供相对较低，l故酒精性肝病的病理损伤易出现在肝小叶中央区。
乙醇除通过上述代谢途径损伤肝细胞外，l还可通过中间代谢产物与某些蛋白成分共价结合而形成包括乙醛蛋白加合物在内的多种加合物，l加合物作为抗原可诱发一系列免疫反应而导致肝损伤。
(二)内毒素对肝细胞的损伤作用
内毒素是所有革兰阴性菌的细胞壁成分，l其在酒精性肝病发展中的关键作用新近才被人们所认识。乙醇在小肠上段吸收的同时可使肠腔内毒素易位到门脉系统，l肝脏的库普弗细胞通过表达的CD14或通过TLR(toll-like1receptor)诱发CD14的表达，l促使其与易位内毒素成分脂多糖(LPS)结合进而被激活，l并通过释放TNFα激活一系列炎症反应。
TNFα具有诱导线粒体产生活性氧(reactive1oxygen1species，lROS)的功能，l进而使线粒体膜通透性增加(也称为线粒体通透性转移，lmitochondrial1permeability1transition，lMPT)，l致凋亡因子从线粒体漏出到细胞浆，l启动凋亡连锁反应。TNFα诱导的凋亡与CYP2E1介导氧化应激而诱导的凋亡有协同作用。
(三)遗传及免疫因素对肝细胞的损伤作用
T细胞表面分子CTLA-4编码基因的外显子1发生A→G突变以及IL-10启动子在627位发生C→A转换者易发展为酒精性肝纤维化或肝硬化。CTLA-4与CD28相似，l可与抗原递呈细胞表面的CD80(B7)分子结合，l进而抑制T细胞的活化。库普弗细胞被内毒素激活后产生IL-10，lIL-10不但抑制CD4+辅助性T细胞，l也抑制CD8+杀伤性T细胞活性，l此外还抑制抗原递呈细胞表达HLA及CD80(B7)、i抑制肝星形细胞(HSC)产生胶原纤维和肝窦内皮细胞(LSEC)递呈抗原。当CTLA-4和IL-10基因发生突变时，l则可通过破坏肝脏的免疫耐受机制，l使其在乙醇的作用下发生免疫病理损伤。
TNFα启动子以及编码IL-4受体基因的多态性也与酒精性肝病的发生密切相关。TNFα转录水平下降以及IL-4活性增强都易激活Th2反应，l进而激活星形细胞，l促进肝纤维化的发生。
酒精性肝病患者常有高γ球蛋白血症，l而且循环中存在多种自身抗体，l包括抗CYP2E1抗体以及针对不同加合物抗体，l抗加合物抗体可通过诱导抗体依赖细胞毒(ADCC)作用杀伤肝细胞。此外，l加合物还可通过诱导Th1反应造成肝细胞炎症和坏死。氧化应激、i内毒素、i缺氧以及针对不同加合物的免疫反应常被称作是造成肝细胞炎症和坏死的“第二次打击”，l而脂肪变性被认为是“第一次打击”。
(四)其他因素
肥胖、i非胰岛素依赖性糖尿病促使长期饮酒者发生肝脂肪变性。长期饮酒者对胆碱、i维生素1A、iB、iE、i叶酸以及硒等某些微量元素的需求量增加，l但由于酒精可代替食物提供热量(每克酒精产热29KJ)，l致使长期饮酒者多不能保持正常饮食结构，l因此常有蛋白质、i维生素及其他营养物质的缺乏。继发性营养物质的缺乏可使肝细胞耐受酒精毒性的能力下降，l更易出现肝损伤。嗜酒者对HBV、iHCV的易感性增加，l而乙醇又可促进HBV、iHCV在嗜酒者体内复制，l因此当酒精性肝病患者合并HBV或HCV感染时，l则肝损伤严重且进展较快，l如同时合并HBV和HCV感染则后果更加严重。
【病理】
1.轻型酒精性肝病11可见酒精性肝病的基本病变，l但程度较轻。肝细胞脂肪变＜30％，l炎症为局灶性，l窦周及静脉周围轻度纤维化。
2.酒精性脂肪肝11酒精性脂肪肝(alcoholic1fatty1liver)肝细胞脂肪变＞30％，l以大泡性脂肪变为主，l有时也可见小泡性脂肪变，l偶见脂肪性肉芽肿。根据脂肪变范围分轻、i中和重度。禁酒2～4周后轻度脂肪变可消失。
3.酒精性肝炎11酒精性肝炎(alcoholic1hepatitis)肝细胞呈气球样变和透明样变，l细胞浆内可见Mallory小体。有时可见巨大线粒体、i肝细胞内淤胆、i小胆管增生及铁颗粒沉积。炎症坏死灶内有中性粒细胞浸润，l易见凋亡小体，l坏死可融合。可伴有不同程度的脂肪变性及肝纤维化，l根据炎症坏死灶范围和分布又可分为轻、i中、i重度。
4.酒精性肝纤维化11酒精性肝纤维化(alcoholic1fibrosis)多发生在肝细胞和静脉周围，l甚至可致终末静脉闭塞。汇管区纤维化向周围延伸形成星芒状，l进一步发展形成纤维间隔，l可伴或不伴脂肪变性和炎症。根据纤维化程度可再分为轻、i中、i重度。
5.酒精性肝硬化11酒精性肝硬化(alcoholic1cirrhosis)早期结节甚为细小，l晚期再生结节增大，l绕以致密纤维组织。结节内有时可见肝细胞脂肪变或铁颗粒沉积。根据有无活动性炎症，l又可将肝硬化分为活动性和非活动性。
【临床表现】
1.轻型酒精性肝病11可无症状。
2.酒精性脂肪肝11无症状或症状轻微，l可有轻度乏力、i食欲不振、i右上腹隐痛、i腹泻等。75％病人有肝脏肿大，l少数病人有轻度黄疸。
3.酒精性肝炎11常在大量饮酒史后出现明显消化道症状，l食欲减退、i恶心呕吐、i乏力消瘦、i肝区疼痛、i腹泻等。少数病人可有精神症状，l严重者可并发急性肝功能衰竭。体征以黄疸、i肝肿大和压痛为特点，l严重者可有脾大、i腹腔积液、i蜘蛛痣等。
4.酒精性肝硬化11患者多在50岁左右出现相应临床表现。除具有一般肝硬化症状、i体征外，l营养不良、i贫血、i神经炎、i肌萎缩、i肝掌、i蜘蛛痣及男性乳房发育等症状较慢性病毒性肝硬化更为常见。
5.肝外表现及并发症11除上述表现外，l病人可同时伴有慢性酒精中毒导致的肝外表现如酒精性胰腺炎、i酒精性胃炎、i酒精性心肌病、i血细胞减少、i缺铁性贫血、i巨幼细胞贫血或溶血性贫血等。
部分病人可并发神经系统表现，l出现震颤性谵妄、iWernick脑病、iKorsakov精神病或周围神经病，l少数患者还可伴有骨骼肌溶解现象或慢性近端肌病。此外，l酒精性肝病患者还易并发感染，l严重时还可并发肝性脑病、i肾衰竭等。
【实验室和辅助检查】
在除外感染的情况下，l约10％～20％的酒精性肝炎患者外周血白细胞增高，l其增高程度与肝脏炎症反应相关，l如不积极治疗，l易并发肝衰竭，l死亡率高。少数患者还可出现一过性血小板减少，l3/4以上酒精性肝炎病人存在巨幼细胞贫血。AST和ALT在酒精性脂肪肝时可正常或略有升高，l而在酒精性肝炎时常明显升高，l但一般不超过500U/L，l且以AST升高更明显，lAST/ALT＞2。如果AST、iALT超过500U/L，l或AST/ALT＜2时则应考虑合并其他原因所致的肝损伤。GGT、iALP、i谷氨酸脱氢酶(GDH)及鸟氨酸氨基甲酰转移酶(OCT)均升高，l以GGT升高更为明显。
血清胆红素和凝血酶原时间可被用于评价酒精性肝炎的严重程度，l也称为Maddrey判别函数(discriminant1function，lDF)，l即4.6×[凝血酶原时间－对照值]＋血清总胆红素(mg/dl)，l当DF＞32时，l提示患者预后不良，l近期死亡率高。此外，l血浆白蛋白水平也是评价肝功能的重要指标。患者的血清尿酸、i甘油三酯，lγ-球蛋白可升高，l并常可检测到针对CYP2E1。和不同加合物的自身抗体，l有时还可出现低水平抗核抗体及抗平滑肌抗体。血清糖缺陷转铁蛋白(carbohy-drate-deficient1transferrin，lCDT)水平的升高是酒精性肝病特异而又敏感的指标，l但目前尚未在临床普遍应用。过量的乙醇可通过抑制糖蛋白糖基转移酶活性，l进而影响肝脏合成的转铁蛋白的糖基化过程，l形成过多的糖缺陷转铁蛋白。超声和CT等影像学检查的最常见表现为脂肪肝，l其有助于早期酒精性肝病的诊断。
【诊断和鉴别诊断】
本病的病因诊断极为重要，l饮酒史是必备依据。禁酒后4周内ALT、iAST可降至正常上限值2倍以下，lGGT降至正常上限值1.5倍或原有水平40％以下，l肝脏可较前缩小。下列检测更支持本病的诊断：iAST/ALT＞2，l血清糖缺陷转铁蛋白阳性，l平均红细胞容积(MCV)和血清免疫球蛋白水平增加，lGDH/OCT＞0.6以及CT测定肝脏体积增加(每平方米体表面积＞720cm3)。此病主要应注意与非酒精性脂肪性肝病、i病毒性肝炎相鉴别，l此外也要注意排除代谢异常和药物等引起的肝损伤。
【治疗】
(一)戒酒
戒酒是促使酒精性肝病恢复的最根本措施。戒酒4周可使酒精性脂肪肝恢复正常，l也可使酒精性肝炎的肝功能及血清酶学改变逐渐减轻，l在彻底戒酒后甚至可完全恢复。戒酒还可使轻度肝纤维化不再发展，l并也可逐渐减轻。虽然戒酒难以逆转肝硬化的病理损伤，l也不易阻断肝硬化病变的继续发展，l但由于酒精性肝炎常和肝硬化重叠存在，l因此劝说肝硬化病人戒酒也是必要的。
(二)药物治疗
单纯戒酒可使酒精性脂肪肝恢复正常，l戒酒配合积极的药物治疗也可使酒精性肝炎恢复，l肝纤维化得到改善，l并可降低肝功能衰竭的死亡率。
1.糖皮质激素11虽然多年来对其疗效尚存在争议，l但到目前为止多数临床研究还是表明糖皮质激素对重型酒精性肝炎有效，l可降低其死亡率。通过抑制NF-κB转录活性进而抑制以1TNFα为主的多种炎症因子的转录是其关键治疗机制。
2.己酮可可碱11通过抑制TNFα基因转录进而抑制TNFα诱导的炎症反应，l主要适用于酒精性肝炎尤其是存在并发症的严重酒精性肝炎患者，l与糖皮质激素联合应用可提高疗效。
3.抗氧化剂11补充外源性谷胱甘肽及其前体药物S-腺苷甲硫氨酸、iN-乙酰半胱氨酸可增加肝细胞内谷胱甘肽含量，l有助于改善肝细胞的抗氧化能力，l促进肝细胞修复。此外由于抗氧化的关键酶——过氧化物歧化酶(SOD1和SOD2)活性依赖于微量元素锰和锌，l谷胱甘肽还原酶依赖于硒，l而辅酶Q又可直接清除自由基，l故补充抗氧化维生素及微量元素也有助于改善机体的抗氧化能力。
4.营养治疗11对严重酒精性肝炎进行包括蛋白、i支链氨基酸、i中长链脂肪酸、i麦芽糖在内的肠道营养治疗方法，l其疗效明显好于已沿用多年静脉输入氨基酸的方法。
5.抑制肠道细菌生长11服用乳酸杆菌、i肠球菌、i双歧杆菌等益生菌，l调节肠道微生态平衡，l可抑制革兰阴性菌产生内毒素并防止内毒素易位到门脉系统，l但如何选择抗生素治疗方案尚需更深入的临床研究。
6.丙基硫氧嘧啶11乙醇诱导的高代谢状态与甲亢诱导的高代谢状态有相似之处，l因此应用抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶改善乙醇诱导肝细胞的高代谢状态，l有助于酒精性肝炎和肝硬化的恢复，l连续服用2年以上疗效更好，l尤其是对继续饮酒者。
7.磷脂酰胆碱11磷脂酰胆碱是所有细胞膜的成分，l易被脂质过氧化打击所损伤，l补充外源性磷脂酰胆碱有保护细胞膜免受脂质过氧化损伤的作用，l而且有助于维持某些与膜磷脂结合酶的活性，l故也有抗氧化作用。潜在的治疗机制还包括刺激胶原酶活性、i抑制星形细胞激活等效应。
8.抗TNFα抗体(infliximab)11目前已有商品化的人鼠嵌合单克隆抗体，l可通过阻断TNFα活性，l减轻TNFα介导的病理损伤，l并还有促进肝细胞再生的作用。在已进行的临床研究中，l尚未见到严重不良反应，l但当DF＞55时，l仍不主张应用。
9.其他药物11对长期服用秋水仙碱是否可促进肝纤维化的恢复尚存在争议，l有研究表明长期服用的确可提高患者的生存率，l治疗机制主要是抑制胶原的合成与分泌，l并刺激胶原酶的产生，l但近年来的临床研究并未能证实上述观点。对于胰岛素/胰高血糖素是否可通过刺激肝细胞再生治疗酒精性肝炎目前也存在争议。
(三)肝移植
虽然围绕嗜酒者肝脏移植的理论问题还有很多争议，l但通过肝移植治疗终末期酒精性肝病仍然是人们重视的问题。如在移植前能戒酒6个月以上，l移植后生存率与非酒精性肝硬化病人相似，l且术后病人再酗酒率较低。
【预后】
戒酒后酒精性脂肪肝预后良好，l配合药物治疗多数酒精性肝炎也可恢复，l近年内死亡率从早期的30％降为1.5％～8％，l主要死亡原因为肝功能衰竭。30％的严重酒精性肝硬化者并发肝癌，l如合并乙型和(或)丙型肝炎病毒感染，l发生肝癌的可能性更大。
推荐阅读文献
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