非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic1fatty1liver1disease，lNAFLD)是以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征，l但无过量饮酒史的临床综合征，l包括单纯性脂肪肝、i脂肪性肝炎、i脂肪性肝硬化三种主要类型。

本病平均累及世界人口的10％～24％，l在肥胖人群中的发生率高达57％～74％，l明显超过乙型肝炎、i丙型肝炎及酒精性肝病的发病率，l已成为最常见的肝病。本病过去在西方国家较为常见，l但近年来中国及亚太地区的患病率呈逐年上升趋势，l已与西方国家相接近。男女患病率相同，l以40～50岁最多见，l而且有低龄化趋势。

【病因和发病机制】

代谢综合征的最典型表现超重或肥胖、i糖耐量异常或2型糖尿病以及高脂血症被认为是最常见的易患因素，l也被称为原发性因素。营养不良、i胃肠道术后、i全胃肠外营养、i减肥造成体重急剧下降、i药物、i工业毒物及环境因素也可导致本病，l又被称为继发性因素。除非特指，l一般所述非酒精性脂肪性肝病常指原发因素所致，l隐源性脂肪肝也属此范畴。慢性肝炎病毒感染、i酒精性肝病及铁负荷过度的相关疾病等可与非酒精性脂肪性肝病并存，l并相互影响，l促进其进展。

本病的发病机制复杂，l因其病因不同而存在差异，l但“三次打击”或“多重打击”学说目前已被广泛接受。初次打击主要指胰岛素抵抗(insulin1resistance，lIR)引起的肝脂肪变，l使其对内外源性损害因子的敏感性增高，l但由于机体适应性反应机制中的抗氧化、i抗细胞凋亡效应以及瘦素的抗脂肪毒性等防御能力可与之抗衡，l使大多数单纯性脂肪肝呈良性经过，l其结构和功能改变是可逆的。二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，l导致脂质过氧化伴细胞因子、i线粒体解偶联蛋白(TNFα的调节因子)以及Fas配体的活化，l进而使脂肪变性的肝细胞发生炎症、i坏死，l即脂肪性肝炎。持续存在的脂肪性肝炎被称为“三次打击”，l进而诱发细胞外基质的生成，l形成脂肪性肝纤维化和(或)肝硬化。胰岛素抵抗和高胰岛素血症为原发性非酒精性脂肪性肝病的始动因素，l其他因素可与胰岛素抵抗共同但也可单独导致肝脂肪变。

胰岛素抵抗的发生主要与遗传易感性及游离脂肪酸增多使胰岛素受体底物1(IRS-1)磷酸化障碍有关。肠道菌群紊乱、i脂肪变性肝细胞对内毒素敏感性增强，l以及肝脏库普弗细胞激活等因素也都参与非酒精性脂肪性肝病的发生。

【病理】

根据病理特征可分为单纯性脂肪肝，l脂肪性肝炎，l以及脂肪性肝纤维化和肝硬化3个阶段。

1.单纯性脂肪肝11低倍镜下视野内30％以上的肝细胞脂肪变性，l但无明显炎症、i坏死和纤维化。可分为轻、i中、i重度三型。视野内30％～50％的肝细胞脂肪变性者为轻度，l50％～75％为中度，l75％以上为重度。

2.脂肪性肝炎11是进展为肝硬化的关键阶段，l其主要病理特征为肝细胞大泡性或以大泡性为主的混合性脂肪变性；肝细胞气球样变，l甚至伴肝细胞不同程度的坏死；小叶内混合性炎症细胞浸润。

3.脂肪性肝纤维化和肝硬化11根据肝腺泡3区纤维化、i门静脉纤维化、i架桥纤维化的程度和有无肝硬化又将脂肪性肝纤维化分为4期：iS1期为局限或广泛肝腺泡3区窦周纤维化；在S1期病变的基础上出现局灶性或广泛性门脉周围纤维化称S2期；在S2期病变的基础上出现局灶性或广泛桥接纤维化称S3期；S4期为脂肪性肝硬化，l可见纤维隔从中央静脉向汇管区分割肝小叶，l形成新的假小叶。当肝硬化发生后，l肝细胞脂肪变性和炎症则减轻，l甚至可完全消失。

【临床表现】

多数患者无任何症状，l部分患者可有乏力、i腹胀、i食欲减退、i恶心、i右季肋部不适或隐痛等症状。处于脂肪性肝炎期的患者可出现黄疸，l进展为肝硬化的患者可以出现相应临床表现甚至发展成肝性脑病。

【实验室和辅助检查】

(一)实验室检查

转氨酶升高是脂肪性肝炎最常见的表现，l通常高于正常值上限的1～4倍。ALT水平常高于AST，l但AST水平有时也可明显升高，l尤其是发生肝硬化时，l不过AST/ALT比值很少＞2。ALT增高多呈持续性，l虽可上下波动，l但即便治疗，l短期内也难以恢复至正常，l由于其与脂肪变和肝纤维化程度并不平行，l因此，l不能根据其水平评价病情。GGT和ALP亦可升高，l以GGT升高更为明显。病情进一步进展时血清白蛋白水平和凝血酶原时间也可出现异常改变，l且常出现在胆红素代谢异常之前。合并糖尿病并有持续蛋白尿时，l患者可表现为低蛋白血症。30％～50％的脂肪性肝炎患者血糖升高或糖耐量异常。20％～80％患者甘油三酯升高。10％～25％的患者可伴发自身免疫现象，l表现为抗核抗体阳性。

(二)影像学检查

超声、iCT和MRI在脂肪肝的诊断上有重要的实用价值，l其中超声敏感性高，lCT特异性强，lMRI在局灶性脂肪肝与肝内占位性病变鉴别时价值较大，l而且CT和MRI还可半定量分析肝内脂肪含量。

脂肪肝的典型超声特征为肝区近场弥漫性点状高回声，l回声强度高于脾脏和肾脏，l少数表现为灶性高回声；远场回声衰减，l光点稀疏；肝内胆道结构显示不清；肝脏轻度或中度肿大，l前缘变钝。脂肪肝的典型CT特征是肝脏密度普遍低于脾脏，l当肝/脾CT比值≤1时为轻度；≤0.7，l且肝内血管显示不清时为中度；≤0.5，l且肝内血管清晰可见时为重度。

脂肪性肝硬化的典型影像学特征是肝裂增宽，l肝包膜增厚，l表面不规则，l肝内回声/密度/信号不均匀，l各肝叶比例失常，l门脉主干管径增粗，l每分钟血流量参数增加，l肝脏体积指数增大，l胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。

(三)肝穿刺活体组织学检查

肝穿刺活体组织学检查有助于明确病因及评价脂肪性肝病的严重程度。

【诊断和鉴别诊断】

(一)诊断标准

1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周＜40g；

2.除外病毒性肝炎、i全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病；

3.除原发病临床表现外，l可有乏力、i腹胀、i肝区隐痛等症状，l体检可发现肝脾肿大；

4.血清转氨酶可升高，l以ALT升高为主，l常伴有GGT和甘油三酯升高；

5.影像学检查或肝活体组织学检查有特征性改变。

临床将该病分三个类型：i①非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic1simple1fatty1liver)：i符合非酒精性脂肪性肝病诊断标准中的1～3项，l肝功能检查基本正常，l影像学检查或肝脏组织学表现符合脂肪肝诊断标准。②非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic1steatohepatitis，lNASH)：i符合非酒精性脂肪性肝病诊断标准中的1～3项，l血清ALT水平高于正常值上限的2倍，l持续时间大于4周，l影像学检查符合脂肪肝或肝组织学检查符合脂肪性肝炎的诊断标准。③非酒精性脂肪性肝硬化(nonalcoholic1fatty1cirrhosis)：i符合非酒精性脂肪性肝病诊断标准中的1～3项，l影像学提示脂肪肝伴肝硬化或肝组织学的改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。

(二)鉴别诊断1

首先必须充分排除酗酒这一导致脂肪性肝病的重要因素，l此外还应注意号慢性病毒性肝炎相鉴别。

1.酒精性肝病11虽然至今尚无区别酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的公认饮酒阈值，l但多认为男性小于30g/d(女性20g/d)，l通常不会发生脂肪肝。临床病情较重，l并发肝硬化甚至失代偿性肝硬化的情况更常见于酒精性肝病。除临床表现外，l实验室检查有助于两者的鉴别。酒精性肝病患者的AST/ALT比值常＞2，l而非酒精性脂肪肝通常＜1；GGT、iALP、iMCV、iCDT以及血脂水平在酒精性肝病增高更明显，lPT延长更显著。对于中等度饮酒者即使肝活检也难以区别二者，l此时必须在戒酒一段时间后重新评估病因。在大量饮酒的肥胖个体两者可并存，l而且对非酒精性脂肪性肝病而言并无安全的饮酒阈值，l即使少量饮酒也可诱发或加剧非酒精性脂肪性肝炎。

2.慢性病毒性肝炎11慢性HBV、iHCV、iHDV以及TTV感染均可导致肝细胞脂肪变性，l其中以丙型肝炎引起的肝细胞脂肪变性最为明显。HCV诱导的脂肪肝更常见于3a型，l其次为2a型，l1型较少出现脂肪肝。HCV诱导肝细胞脂肪变性的机制尚不明确，l可能与核心蛋白在线粒体中的表达破坏线粒体结构影响线粒体功能从而干扰脂质氧化作用有关。宿主肥胖因素也易诱发HCV感染者出现脂肪肝。肥胖和3a型HCV感染可单独也可协同参与肝脂肪变性的发生与发展。

除注意与常见的酒精性肝病和慢性病毒性肝炎鉴别外，l还应警惕药物、i营养不良和代谢/遗传因素诱发的脂肪肝。

【治疗】

去除病因，l治疗原发病是其关键。此外，l还要注意调整饮食，l戒除不良习惯，l合理运动，l并根据疾病的不同阶段、i相关的发病机制、i突出的临床表现以及实验室检查结果酌情辅以药物治疗。

(一)控制危险因素

由于肥胖、i2型糖尿病以及高脂血症被认为是非酒精性脂肪性肝病的最常见危险因素，l因此通过运动和节制饮食控制体重、i改善胰岛素抵抗和调整血脂紊乱是治疗的最基本措施。

1.控制体重11对转氨酶增高的肥胖个体应控制体重使其逐渐降至正常范围内。当体重下降5％～10％时，l可明显改善胰岛素抵抗，l但减肥速度不宜超过1.5kg/W，l否则反而会使脂肪肝加重，l并易诱发胆结石，l理想的减肥速度为0.5～1.0kg/W。

2.改善胰岛素抵抗11目前用于改善胰岛素抵抗的药物主要有双胍类(biguanides)和噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，lTZD)。双胍类药物能促进外周胰岛素与胰岛素受体结合，l故可提高胰岛素的敏感性。噻唑烷二酮类药物进入靶细胞后与核受体结合，l通过激活过氧化酶体增殖因子受体γ(PPARγ)调整多种影响糖、i脂代谢基因的转录，l进而放大胰岛素的作用，l改善胰岛素抵抗。此类药物有罗格列酮(rosiglitazone)、i环格列酮(ciglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)等。少数病人用药期间可出现肝损伤。

3.调整血脂紊乱11由于20％～80％的非酒精性脂肪性肝病患者存在高脂血症，l而高脂血症又进一步促进疾病的进展，l因此对具有高脂血症的患者从理论上讲应采用调脂治疗方案。不过多数调脂药物在促进肝脏脂质代谢的同时，l也能使脂质在肝内蓄积，l并进一步加重脂肪肝，l因此对是否选择调脂治疗方案尚存在争议。目前用于临床的药物主要有苯氧乙酸类和HMG-COA还原酶抑制剂。苯氧乙酸类主要有吉非贝齐、i非诺贝特、i苯扎贝特、i益多脂等。HMG-COA还原酶抑制剂主要有辛伐他丁、i普伐他丁、i洛伐他丁等。部分患者用药后可出现肝损伤，l应在用药期间注意检查肝功能。

(二)促进非酒精性脂肪性肝病的恢复

对合并肝功能异常者应在综合治疗的基础上采用抗氧化剂治疗(详见第十四章酒精性肝病)，l以抑制氧化应激及脂质过氧化对肝细胞的损伤，l维护肝细胞的正常代谢功能，l促进炎症的修复，l并增强其抗纤维化的能力。熊去氧胆酸(ursodeoxy1cholic1acid，lUDCA)可通过促进胆汁中脂质的分泌而减轻脂质在肝脏的沉积，l故也可用于本病的治疗。通过补充微生态制剂调节肠道的微生态平衡状况，l减少肠菌易位，l抑制内毒素产生的方法，l对存在相关发病因素的脂肪肝患者具有一定疗效。中医通过活血化淤、i健脾消导、i清热解郁的方法也有助于本病的恢复。

(三)肝移植

当本病发展至晚期肝硬化时，l原位肝移植是唯一可行的方法。部分患者在肝移植后还可复发脂肪肝并可再进展为晚期肝硬化，l其原因可能与诱发因素高脂血症、i糖尿病、i肥胖的持续性存在以及移植后长期应用糖皮质激素等免疫抑制剂有关。

【自然病程和预后】

本病的自然病程尚不清楚，l主要是缺少长期前瞻性的组织学随访研究。现有的资料表明大多数非酒精性脂肪性肝病呈良性经过，l组织学检查显示仅有肝细胞脂肪变性而无肝细胞坏死和纤维化的患者预后良好，l但部分非酒精性脂肪性肝炎患者可进展为肝硬化，l甚至发生肝功能衰竭或肝癌。通过逐渐减轻体重、i控制糖尿病、i纠正脂质代谢紊乱和避免使用肝毒性药物等方法能促进其逆转。药物治疗从理论上讲可以促进疾病的恢复并改善预后。

推荐阅读文献

1.American1Gastroenterological1Association1Medical1Position1Statement.Nonalcoholic1fatty1liver1disease.Gastro-enterology.2002；123：i1702-1704

2.Sanyal1AJ.AGA1technical1review1on1nonalcoholic1fatty1liver1disease.Gastroenterology.2002：i123：i1705-1725