原发性胆汁性肝硬化(primary1biliary1cirrhosis，lPBC)是多见于中年女性的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。1857年首次由Addison和Gull描述。患病率约为19～240/100万。临床有瘙痒、i黄疸、i肝肿大、i骨质疏松等表现，l绝大多数患者抗线粒体抗体阳性。病理特点为肝内进行性非化脓性小胆管破坏伴门脉区炎症、i纤维化，l最终可进展为肝硬化和肝衰竭而需要肝移植治疗。
【病因和发病机制】
病因至今不明。现认为本病是自身免疫性疾病的一种类型，l患者有细胞免疫及体液免疫的异常，l还常合并其他自身免疫性疾病。胆管上皮细胞异常表达线粒体抗原、iT细胞介导的异常免疫反应、i细菌和异生物素有关的分子模拟(molecular1mimicry)和宿主自身抗原发生变化等机制可能参与PBC的发生。
(一)细胞免疫1
PBC以选择性肝内胆管上皮细胞破坏和肉芽肿形成为特点，l大多数PBC患者存在针对胆管抗原的细胞免疫反应。疾病活动期肝脏门脉区存在淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，l在胆管破坏区同时存在CD8+和CD4+T细胞。最主要的T细胞自身表位定位于线粒体丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基(PDC-E2)内部硫辛酰基结构域。从PBC患者分离的CD4+T细胞克隆具有分泌IL-4和1IL-2/IFN-γ的表型，l提示同时有Th1和Th2淋巴细胞参与其免疫和炎症反应。患者胆管上皮表达HLAⅡ类分子和DR抗原，l使其成为免疫T细胞的攻击目标。患者肝内细胞粘附分子表达增加，l并作为辅助分子加强杀伤性T细胞与靶细胞之间的作用。此外胆管的破坏还与T细胞产生的细胞因子有直接关系。
(二)体液免疫
PBC患者体内免疫球蛋白特别是IgM明显升高，l还可出现多种自身抗体。最为常见的是抗线粒体抗体(antimitochondrial1antibodies，lAMA)，l为PBC的重要血清标志(95％以上的PBC患者阳性)，l特别是抗PDC-E2抗体、i抗支链2-酮酸脱氢酶复合体E2亚基(BCOADC-E2)和2-酮戊二酸脱氢酶复合体(OGDC)抗体，l其对应的抗原多为M2，l位于线粒体内膜。除AMA外，l一部分(约50％)PBC患者可同时或单独出现抗核抗体(antinuclear1antibodies，lANA)，l如抗核孔膜蛋白gp-210(anti-GP210)及抗核小体蛋白sp100抗体(anti-SP100)。
患者胆管受损的机制可能与胆管上皮细胞表面出现了与E2亚基共同的抗原决定簇而诱发抗体依赖性细胞毒作用所致，l但至今还缺少有力证据表明AMA在PBC胆管上皮的定向损伤中起直接作用。AMA-M2抗体的滴度并不与PBC的疾病严重程度一致，l在肝移植后此抗体可持续阳性。
(三)遗传易感性
PBC患者的一级亲属之间的发病率明显增加，l提示该病可能具有遗传易感性。据报道PBC与HLA-DR8抗原之间有相关性。HLA和/或相连接的基因(位于染色体6p的MHC-Ⅱ类抗原区域)可能独自或与其他遗传决定因素和环境因素共同导致疾病的过程。
【病理】
肝活检有益于对疾病的分期和诊断线粒体阴性的PBC。PBC的诊断性病理特征是非化脓性胆管炎或肉芽肿性胆管炎。肝脏组织病理变化分为4期。
1.第1期(胆管炎期)11以胆管损伤和坏死为特点，l主要为肝小叶间胆管和中隔胆管慢性非化脓性炎症，l汇管区扩大，l而肝实质无明显受累，l无胆汁淤积。受损胆管上皮细胞皱缩和空泡样变，l周围伴有含淋巴细胞、i浆细胞、i组织细胞、i嗜酸性粒细胞和巨细胞的肉芽肿性损伤，l局灶胆管阻塞伴肉芽肿形成(又称红色胆管损伤)，l是PBC最特殊的病理特征。
2.第2期(小胆管增生期)11可见显著的小胆管炎、i肉芽肿及胆管增生，l小叶间胆管消失。炎症从门脉区发展到肝实质，l可出现肝细胞片状坏死，l并可有淤胆现象，l胆汁淤积以汇管区周围较中心明显。
3.第3期(疤痕期)11表现为进展性纤维化和疤痕，l临近的门静脉之间以纤维间隔连接起来，l胆汁淤积及小管稀少(定义为小叶间胆管丢失(50％)更为常见。
4.第4期(肝硬化期)11以具有纤维间隔和再生结节的胆汁性肝硬化形成为特点。
【临床表现】
本病多见于40～60岁女性(占90％)。可分为无症状肝功能正常期、i无症状肝功能异常期，l有症状代偿期和失代偿期四个阶段。
(一)无症状期
包括肝功能正常和异常期，l诊断容易被忽视。约20％～60％的病人在诊断本病时尚未出现症状，l常由于出现高脂血症或碱性磷酸酶(ALP)、iγ-谷氨酰转移酶(γ-GT)升高的肝功能异常，l进一步检查发现AMA阳性和/或经肝活检证实本病。也有病人仅AMA阳性，l肝功能正常，l直到多年后才发展出现肝功能损害和胆汁淤积。无症状期一般为5年以内，l个别可长达十多年。
(二)症状期
包括代偿期和失代偿期。主要具有慢性进行性胆汁淤积表现，l包括伴或不伴黄疸的瘙痒(25％～70％)、i非特异的症状如乏力(65％～85％)、i右上腹痛等。体检可发现有皮肤色素沉着、i搔痕、i黄斑瘤和黄瘤、i肝脾肿大等。门脉高压的体征可在发展成肝硬化之前就出现。患者常常没有其他慢性肝病的皮肤表现如蜘蛛痣。一些患者在怀孕时起病。黄疸出现后平均存活期6～7年。晚期出现肝硬化肝功能失代偿及门脉高压的表现和并发症，l如静脉曲张破裂出血、i腹腔积液和肝性脑病等(见“肝硬化”章)。
(三)并发症及表现
PBC患者的常见并发症有骨质疏松、i脂溶性维生素缺乏、i高胆固醇血症(皮下胆固醇沉积出现黄瘤、i黄斑瘤)、i脂肪泻等。80％的PBC患者还可伴有其他自身免疫性疾病及结缔组织病，l特别是干燥综合征(75％)、i硬皮病或CREST综合征(钙质沉着、i雷诺现象、i食管动力异常、i硬皮病和毛细血管扩张)中的任一项(10％以上)、i类风湿关节炎、i皮肌炎、i混合结缔组织病、i自身免疫性甲状腺疾病等。
【实验室和辅助检查】
(一)肝功能试验
1.胆红素11一般轻-中度升高，l以结合胆红素为主，l如进行性升高提示预后不良。
2.ALP和γ-GT11最具特征性，l一般升高达正常5倍以上，l是早期诊断和观察治疗反应的指标。
3.转氨酶11大多数病人仅轻度升高，l一般不超过正常上限5倍。
4.其他肝功能指标11肝合成功能直至晚期一般保持尚好。凝血酶原时间延长提示可能有维生素K的缺乏。
5.胆固醇1185％患者明显升高，l升高后降低常为预后不良表现。
(二)免疫学指标
1.抗线粒体抗体M21190％～95％以上PBC患者阳性，l滴度＞1：i100可确诊。最具特异性的是M2型AMA(AMA-M2)。
2.抗核抗体(ANA)1120％的PBC患者anti-GP210和/或anti-SP100阳性。
3.免疫球蛋白11血清免疫球蛋白增高，l特别是IgM。
(三)影像学检查
B超检查常用于排除肝胆系统肿瘤及结石，lCT和MRI可除外肝外胆道梗阻、i肝内淋巴瘤和转移性腺癌。影像学检查还能提供其他信息，l如门脉高压表现(脾肿大、i腹腔内静脉曲张及门静脉逆向血流)和可能的隐性进展性疾病。PBC患者中15％可出现门静脉周围腺病需与恶性肿瘤鉴别。ERCP检查在PBC患者常提示肝内外胆管正常。
(四)组织学检查
肝活检组织学检查可帮助明确诊断以及分期。
【诊断和鉴别诊断】
(一)诊断
PBC诊断并不难，l可根据病史、i症状和体征并用下列诊断标准：i①间接免疫荧光或免疫印记法检测血清抗线粒体抗体阳性；②ALP、iγ-GT明显升高(超过正常上限2～10倍)；③病理特点为非化脓性胆管炎和中、i小胆管的破坏。④具有伴有肝损伤、i纤维化或硬化及其并发症的慢性进行性胆汁淤积的自然病程。诊断时须考虑到无症状型PBC及AMA阴性的PBC。
(二)鉴别诊断
PBC须与其他胆汁淤积性肝病进行鉴别，l其中主要包括肝外胆管阻塞，l原发性硬化性胆管炎、i肝炎肝硬化、i药物性肝病、i结节病、i重叠自身免疫性肝炎综合征、i原因不明的成年人胆管稀少等。
1.原发性硬化性胆管炎(primary1sclerosing1cholangitis，lPSC)11两病都有梗阻性黄疸表现，l鉴别要点见下表。
2.结节病11发病率男女相等，l常伴呼吸系统并发症。75％患者Kveim-Siltzbach试验阳性，l而抗线粒体抗体阴性。肝病理有成团的肉芽肿，l而胆管损伤较轻。一般预后良好。
3.自身免疫性胆管病11生化检查及组织学均与PBC类似，l但抗线粒体抗体阴性，l抗核抗体阳性并且滴度高。
4.肝炎肝硬化11患者常为男性；黄疸为肝细胞性，l肝肿大不明显。血清胆固醇正常或降低，lALP和γ-GT无明显升高，l抗线粒体抗体为阴性。
5.药物性肝病11某些药物如氯丙嗪、i氟哌啶醇、i盐酸丙咪嗪、i阿莫西林克拉维酸可引起胆汁淤积、i胆管炎和胆管消失，l但胆汁淤积发生较快，l停药后几周到数月可完全缓解，lAMA阴性。
【治疗】
(一)一般治疗
对症支持疗法同肝硬化。
(二)特殊药物治疗
熊去氧胆酸(ursodeoxycholic1acid，lUDCA)是目前唯一被美国食品和药物管理局批准的治疗原发性胆汁性肝硬化的专用药物。其作用机制包括促进内源性胆酸分泌、i提高膜稳定性、i减少肝细胞HLAⅠ类抗原的异常表达、i降低细胞因子的产生、i抑制疏水胆酸引起的凋亡和线粒体功能异常等。服药10～15mg/(kg·d)可对30％的患者产生效果。UDCA能改善临床和实验室指标及组织学损伤程度、i延迟疾病进展。该药没有明显的副作用，l但价格较昂贵并需长期治疗。
对UDCA单独治疗反应不完全的患者(定义为不能使肝酶降至正常和/或发展为肝硬化)，l可考虑联合运用免疫抑制性药物如糖皮质激素、i硫唑嘌呤、i甲氨蝶呤及抗纤维化药物如秋水仙碱，l但联合用药的有效性还未被证实。激素对改善转氨酶、iALP、iPⅢP指标的异常及肝脏病理变化可能有效，l用法为30mg/d，l8周后减到10mg/d但长期应用副作用大，l可引起和加重骨质疏松。对于进展至终末期肝硬化的PBC患者，l肝移植仍是唯一有效的治疗手段。
(三)对症治疗及并发症治疗
1.瘙痒11治疗可选择离子交换树脂-考来烯胺(早餐前后4g口服)、i利福平(口服150～600mg/d)，l后者偶可引起肝毒性和骨髓抑制。静脉使用丙烯基二氢羟吗啡酮(naloxone)和口服nalmefene也可缓解症状。瘙痒常因日照加重，l因此患者应避光。其他治疗方法包括血浆透析和血浆置换、iMARS透析等。如瘙痒和乏力非常严重并难以控制，l可考虑进行肝移植。
2.脂肪泻11是晚期PBC的典型表现。患者口服补充中链甘油三酯辅以低脂饮食常有益。还可用胰酶替代治疗和经验性使用抗生素。
3.脂溶性维生素吸收不良11是晚期PBC患者的特点。患者可酌情补充维生素A、i维生素D、i维生素E、i维生素K。慢性胆汁淤积的患者均建议补充钙(1000～1200mg/d)、i维生素D(25000～50000U每周2～3次)以预防和治疗骨质疏松的发生。
(四)肝移植治疗
PBC是成年人进行肝移植的主要病因之一。PBC患者移植后瘙痒和乏力可迅速改善，l患者恢复包括职业和社会活动能力。移植后1年及5年存活率分别为83％～92％及77％～85％。
【预后】
PBC患者的预后差异很大且不可预见。无症状患者总的中位生存时间显著长于有症状患者。影响预后的因素包括老年、i血清总胆红素浓度增高、i肝脏合成功能降低及组织学分期的程度。肝移植可显著改善PBC患者的生存期和生命质量。少部分在移植后复发的病例似乎表现出相对良性的病程。
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