肾病综合征(nephrotic1syndrome)是以①大量蛋白尿(＞3.5g/d)；②低蛋白血症(血浆白蛋白＜30g/L；③水肿；④高脂血症为基本特征的临床综合征。其中前两者为诊断的必备条件。
【病因和发病机制】
肾病综合征可分为原发性肾病综合征和继发性肾病综合征两类。本节仅讨论原发性肾病综合征。
原发性肾病综合征的病因为多种病理类型的原发性肾小球肾炎①微小病变肾病；②系膜增生性肾小球肾炎；③局灶性节段性肾小球硬化；④膜性肾病；⑤系膜毛细血管性肾炎。
【病理生理】
(一)大量蛋白尿
肾病综合征时，l肾脏滤过膜的正常电荷屏障和分子屏障功能发生障碍，l肾小球对血浆中蛋白质的通透性增加，l当原尿中蛋白含量超过近端小管的重吸收能力时，l蛋白从尿中大量流失，l形成蛋白尿。尿液中不只丢失白蛋白，l同时还导致近似分子量的蛋白质的丢失。当然并不是所有的蛋白都会丢失，l特别是大分子的蛋白质，l如：iIgM、i纤维蛋白原、iα1和α2巨球蛋白及其他分子量更大的蛋白质，l它们因为无法通过肾小球的毛细血管壁，l从而保持在血浆中的浓度不变。
(二)低蛋白血症
尿液中丢失大量血浆白蛋白，l同时，l蛋白分解代谢增加，l导致低蛋白血症。而消化道粘膜水肿导致食欲减退，l蛋白摄入不足，l进一步加重低蛋白血症。长期大量的蛋白丢失会导致患者营养不良和生长发育迟缓。
激素结合蛋白随尿液的丢失会导致体内一系列内分泌和代谢紊乱。少数患者会在临床上表现出伴发于肾病综合征的甲状腺功能低下，l并且会随着肾病综合征的缓解而得到恢复。肾病综合征时，l血钙和维生素D水平也受到明显的影响。血浆中维生素D水平下降，l又同时使用激素或者有肾功能损害时，l就会加速骨病的产生。因此，l对于这样的病人应及时进行骨密度、i血浆激素水平的监测；同时，l补充维生素D及相关药物，l防治骨病的发生。
由于免疫球蛋白和补体成分的丢失，l肾病综合征患者的抵抗力降低，l易患感染。B因子和D因子的丢失导致患者对致病微生物的易感性增加。
(三)水肿
低白蛋白血症引起血浆胶体渗透压下降，l水分从血管腔进入组织间隙，l是肾病综合征水肿的重要原因。低蛋白血症的病人如果进高盐饮食或输人大量生理盐水，l会导致水肿的发生；血浆胶体渗透压恢复正常时，l水肿消退，l进一步支持低白蛋白血症是产生水肿的重要原因。
另外，l机体有效循环血容量的不足，l肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，l也可能导致肾小管对钠重吸收的增加。但也有研究发现，l部分肾病综合征患者的血容量并不减少甚或增加，l血浆肾素水平正常或下降，l提示肾病综合征患者的水钠潴留并不依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，l而是肾脏原发水钠潴留的结果。
(四)高脂血症
病人表现为高胆固醇血症和(或)高甘油三酯血症并可伴有低密度脂蛋白(LDL)及极低密度脂蛋白(VLDL)的升高。高脂血症发生的主要原因是肝脂蛋白合成的增加和外周利用及分解减少。高胆固醇血症发生的原因是肝产生过多富含胆固醇和载脂蛋白B的LDL。另外，lLDL受体发生缺陷，l导致LDL清除减少。高甘油三酯血症在肾病综合征中也常见，l其产生的原因更多是由于分解减少而不是合成增多。
【病理类型和临床特点】
(一)微小病变肾病
微小病变肾病(minimal1change1nephropathy)好发于儿童(占儿童肾病综合征的80％左右)，l临床主要表现为突发的大量蛋白尿和低蛋白血症，l可伴有高脂血症和水肿。血尿和高血压少见。60岁以上的患者中，l高血压和肾功能损害较为多见。
本病的发病机制尚不清楚，l可能与T细胞功能紊乱有关。从微小病变肾病患者获得的T淋巴细胞体外培养可产生导致肾小球通透性增高的因子，l将其注入动物体内会引起肾小球细胞足突广泛融合。
光镜下肾小球没有明显病变，l近端肾小管上皮细胞可见脂肪变性。免疫荧光阴性。电镜下的特征性改变是肾小球脏层上皮细胞的足突融合。
本病大多数对激素治疗敏感(儿童约为93％，l成人约80％)，l一般使用10～14天开始利尿，l蛋白尿在数周内转阴，l但容易复发。长期反复发作或大量蛋白尿未能控制，l则需注意病理类型的改变，l如系膜增生性肾炎或局灶性节段性肾小球硬化。此外，l5％左右的儿童患者会表现为激素抵抗，l应积极寻找抵抗的原因并调整治疗方案。
(二)系膜增生性肾小球肾炎
系膜增生性肾小球肾炎(mesangial1proliferative1glomerulonephritis)是我国原发性肾病综合征中常见的病理类型，l约占30％，l显著高于欧美国家(约占10％)。本病好发于青少年，l男性多见。多数病人起病前有上呼吸道感染等前驱感染症状，l部分病人起病隐匿。临床主要表现为蛋白尿或(和)血尿，l约30％表现为肾病综合征。
病理特征是光镜下可见系膜细胞和细胞外基质弥漫增生，l可分为轻、i中、i重度。根据免疫荧光结果可分为IgA肾病(单纯IgA或以IgA沉积为主)和非IgA系膜增生性肾小球肾炎(以IgG或IgM沉积为主)，l常伴有C3的沉积，l在肾小球系膜区或沿毛细血管壁呈颗粒状沉积。电镜下可见系膜区有电子致密物沉积。
多数病人对激素和细胞毒药物有良好的反应，l50％以上的病人经激素治疗后可获完全缓解。其治疗效果与病理改变的轻重程度有关，l病理改变轻者疗效较好，l病理改变重者则疗效较差。
(三)局灶性节段性肾小球硬化
局灶性节段性肾小球硬化(focal1segmental1glomerulosclerosis)以青少年多见，l男性多于女性。起病较为隐匿，l临床主要表现为大量蛋白尿或肾病综合征。多数病人伴有血尿，l部分病人出现肉眼血尿；病情较轻者也可表现为无症状蛋白尿和(或)血尿。上呼吸道感染或其他诱发因素可使临床症状加重。多数病人确立诊断时常伴有高血压和肾功能损害，l且随着病情的进展而加重。部分病例可由微小病变肾病转变而来。
病理特征是光镜下肾小球病变呈局灶性、i节段性分布，l以系膜基质增多、i血浆蛋白沉积及球囊粘连为主要表现，l可伴有少量系膜细胞增生，l同时伴有相同肾单位肾小管萎缩和肾间质纤维化。免疫病理可见IgM和C3在肾小球病变部位呈团块状沉积。电镜下可见系膜基质增多，l病变部位电子致密物沉积，l肾小球上皮细胞广泛足突融合。
本病对激素和细胞毒药物治疗的反应性较差，l疗程要较其他病理类型的肾病综合征适当延长，l但激素治疗无效者达60％以上。本病的预后与激素治疗的效果及蛋白尿的程度密切相关。激素治疗反应性好者，l预后较好。
(四)膜性肾病
膜性肾病(membranous1nephropathy)好发于中老年人，l男性多见，l发病的高峰年龄是50～60岁。是欧美国家成人常见的肾病综合征病理类型，l我国则并不常见。膜性肾病起病较隐匿，l可无前驱感染史。70％～80％的患者表现为肾病综合征。在疾病初期可无高血压。大多数病人肾功能正常或轻度受损。动静脉血栓的发生率较高，l其中尤以肾静脉血栓最常见(约为10％～40％)。肾脏10年存活率约为65％。
膜性肾病光镜下的特征性表现是肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚。免疫病理特征表现是免疫球蛋白和补体围绕毛细血管壁或基底膜弥漫颗粒样沉积，l其中以IgG的强度最高，l也可有IgA和IgM的沉积。电镜下可见基底膜上皮下或基底膜内有分散或规则分布的电子致密物沉积，l上皮细胞广泛足突融合。
影响预后的因素有：i持续大量蛋白尿、i男性、i年龄50岁以上、i难于控制的高血压、i肾小管萎缩和间质纤维化。如合并新月体形成和(或)节段性硬化时，l预后更差。
部分膜性肾病患者有自然缓解倾向，l约有25％患者会在5年内自然缓解。激素和细胞毒药物治疗可使部分病人缓解，l但长期和大剂量使用激素和细胞毒药物有较多的毒副作用，l因此必须权衡利弊，l慎重选择。此外，l适当使用调脂药和抗凝治疗。
(五)系膜毛细血管性肾小球肾炎
又称为膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferative1glomerulonephritis)。本病好发于青少年，l男女比例大致相等。半数病人有上呼吸道的前驱感染病史。50％的病人表现为肾病综合征，l30％的病人表现为无症状性蛋白尿，l常伴有反复发作的镜下血尿或肉眼血尿。20％～30％的病人表现为急性肾炎综合征。高血压、i贫血及肾功能损害常见，l常呈持续进行性发展。75％的患者有持续性低补体血症，l是本病的重要特征。
本病的病理特点是光镜下可见系膜细胞及系膜基质的弥漫重度增生，l广泛插入到肾小球基底膜和内皮细胞之间，l肾小球基底膜呈分层状增厚，l毛细血管袢呈“双轨征”。免疫病理检查可见IgG、iC3呈颗粒状沿基底膜和系膜区沉积。电镜下可见电子致密物沉积于系膜区和内皮下。
本病目前尚无有效的治疗方法，l激素和细胞毒药物仅在部分儿童病例有效，l在成年人效果不理想。有学者认为使用抗凝药，l如双嘧达莫、i阿司匹林等对肾功能有一定的保护作用。本病预后较差，l病情持续进行性发展，l约50％的病人在10内发展至终末期肾衰竭。肾移植术后常复发。
【并发症】
(一)感染
感染是肾病综合征患者常见并发症，l与尿中免疫球蛋白的大量丢失、i免疫功能紊乱、i营养不良、i激素和细胞毒药物的使用有关。也是疾病复发、i激素抵抗的重要原因。感染发生的常见部位有呼吸道、i泌尿道、i皮肤和自发性腹膜炎等。一般不主张常规使用抗生素预防感染，l但一旦发生感染应选择无肾毒性的有效抗生素进行治疗。
(二)血栓和栓塞
多种因素如尿中丢失大量抗凝物质、i高脂血症、i血液浓缩等可使血液粘滞度升高。利尿剂、i激素的使用以及血小板功能亢进进一步加重高凝状态。患者可发生静脉或动脉的血栓形成或栓塞，l其中以肾静脉血栓形成最常见。
(三)急性肾衰竭
有效循环血容量的严重不足导致肾脏血流量下降，l引起肾前性氮质血症，l尤其是严重水肿的肾病综合征患者给予强力利尿治疗时更易发生。此外，l肾脏间质高度水肿压迫肾小管、i肾小管管腔内蛋白管型堵塞、i肾静脉血栓形成、i药物等因素也可导致急性肾衰竭。本病常无明显诱因，l临床主要表现为少尿或无尿，l扩容及利尿治疗无效。肾活检病理检查肾小球常无明显改变，l肾间质水肿显著，l肾小管正常或有少数细胞变性坏死。
(四)蛋白质和脂肪代谢紊乱
前已述及多种原因可导致肾病综合征病人低蛋白血症，l蛋白代谢呈负平衡。长期低蛋白血症可造成病人营养不良、i机体抵抗力下降、i生长发育迟缓、i内分泌紊乱等。低蛋白血症还可导致药物与蛋白结合减少，l游离药物增多，l影响药物的疗效；同时，l还可能增加部分药物的毒性作用。
高脂血症是肾病综合征患者肾功能损害进展的危险因素，l高脂血症会加重肾小球的硬化。越来越多的报道显示，l肾病综合征患者并发冠状动脉粥样硬化、i心肌梗死的危险性增高。肾病综合征患者合并高甘油三酯血症是发生冠心病的独立危险因素。
【治疗】
(一)一般治疗原则
1.一般治疗11肾病综合征病人应适当注意休息，l避免到公共场所和预防感染。病情稳定者适当活动是必需的，l以防止静脉血栓形成。
水肿明显者应适当限制水钠的摄入。肾功能良好者不必限制蛋白的摄入，l但肾病综合征病人摄入高蛋白饮食会导致蛋白尿的加重，l促进肾脏病变的进展。因此，l多数学者不主张肾病综合征患者进过高蛋白饮食。
2.利尿消肿11一般病人在使用激素后，l经过限制水、i盐的摄入可达到利尿消肿目的。对于水肿明显，l限钠、i限水后仍不能消肿者可适当选用利尿剂。利尿剂根据其作用部位可分为：i
(1)渗透性利剂：i常用的有甘露醇、i低分子右旋糖酐、i高渗葡萄糖等。主要通过提高血浆渗透压，l使组织中水分回吸收到血管内，l同时在肾小管腔内造成高渗状态，l减少水、i钠的重吸收而达到利尿目的。但在少尿的病人(400ml/d)应慎用甘露醇，l以免由于尿量减少，l甘露醇在肾小管腔内形成结晶造成肾小管阻塞，l导致急性肾衰竭。
(2)噻嗪类利尿剂：i常用的有氢氯噻嗪(50～100mg/d，l分2～3次服用)。主要通过抑制氯和钠在髓袢升支厚段及远端小管前段的重吸收而发挥利尿作用。长期使用应注意低钠血症和低钾血症的发生。
(3)袢利尿剂：i常用制剂有呋噻咪(20～100mg/d，l口服或静脉注射，l严重者可用100～400mg静脉点滴)、i布美尼(1～5mg/d)；主要作用于髓袢升支，l抑制钠、i钾和氯的重吸收。长期使用应注意低钠血症、i低钾血症和低氯血症的发生。
(4)潴钾利尿剂：i常用的有螺内酯(20～120mg/d，l分2～3次服用)和氨苯蝶啶(150～300mg/d，l分2～3次服用)。主要作用于远端小管后段，l抑制钠和氯的重吸收，l但有潴钾作用，l因而适用于有低钾血症的病人。此类药物单独使用效果欠佳，l与噻嗪类合用可增强利尿效果，l并减少电解质紊乱；长期使用注意高钾血症的发生，l肾功能不全病人慎用。
(5)白蛋白：i可提高血浆胶体渗透压，l促进组织间隙中的水分回吸收到血管而发挥利尿作用，l多用于低血容量或利尿剂抵抗、i严重营养不良的病人。由于静脉使用白蛋白可增加肾小球高滤过和肾小管上皮细胞损害，l现多数学者认为，l非必要时一般不宜多用。
3.免疫抑制治疗11糖皮质激素和细胞毒药物仍然是治疗肾病综合征的主要药物，l原则上应根据肾活检病理结果选择治疗药物及疗程。
(1)糖皮质激素：i激素的使用原则为①起始剂量要足(常用泼尼松1.0～1.5mg/(kg·d))；②疗程要足够长(连用8周，l部分病人可根据具体情况延长至12周)；③减药要慢(每1～2周减10％)；④小剂量维持治疗：i常复发的肾病综合征病人在完成8周大剂量疗程后，l逐渐减量，l当减至0.4～0.5mg/(kg·d)时，l则将两日剂量的激素隔日晨顿服，l维持6～12个月，l然后再逐渐减量。目前常用的激素是泼尼松。肝功能损害或泼尼松治疗效果欠佳时可选用泼尼松或甲泼尼龙口服或静脉滴注。地塞米松由于半衰期长，l副作用大，l现已少用。
(2)烷化剂：i主要用于“激素依赖型”或“激素无效型”，l协同激素治疗。可供临床使用的药物主要有环磷酰胺、i氮芥及苯丁酸氮芥。临床多使用环磷酰胺，l其剂量为每日100～200mg，l分次口服或隔日静脉注射，l累积剂量为6～8g。主要副作用为骨髓抑制及肝损害，l使用过程中应定期观察血常规和肝功能。
氮芥是临床上使用较早的治疗肾病综合征的细胞毒药物，l疗效较好，l但由于其副作用较多如注射部位血管炎或组织坏死、i严重的胃肠道反应及骨髓抑制等而在临床上使用较少。苯丁酸氮芥、i硫唑嘌呤、i塞替哌和长春新碱等由于疗效较弱而少用。
(3)环孢素：i可用于激素抵抗和细胞毒药物治疗无效的肾病综合征患者。环孢素可通过选择性抑制T辅助细胞及细胞毒效应而起作用。起始剂量为每日3～5mg/(kg·d)，l然后根据血环孢素浓度(应维持其血清谷浓度在100～200ng/ml)进行调整。一般疗程为3～6个月。长期使用有肝肾毒性，l并可引起高血压、i高尿酸血症、i牙龈增生及多毛症。另外，l停药后易复发且费用昂贵而限制了其临床使用。
(4)霉酚酸酯(mycophenolate1mofetil，lMMF)：iMMF是一种新型有效的免疫抑制剂，l主要是抑制T、iB淋巴细胞增殖。可用于激素抵抗及细胞毒药物治疗无效的肾病综合征患者。推荐剂量为1.5～2.0g/d。副作用相对较少，l如腹泻及胃肠道反应等，l偶尔有骨髓抑制作用。其确切的临床效果及副作用还需要更多临床资料证实。
4.调脂药物11高脂血症可加速肾小球疾病的发展，l增加心、i脑血管疾病的发生率，l因此，l肾病综合征患者合并高脂血症应使用调脂药治疗，l尤其是有高血压及冠心病家族史、i高LDL及低HDL血症的病人更需积极治疗。常用药物包括①3-羟基-3-甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG1CoA)还原酶抑制剂：i洛伐他汀(lavastatin，l20～60mg/d)、i辛伐他汀(simvastatin，l20～40mg/d)。疗程为6～12周。②纤维酸类药物(fibric1acid)：i非诺贝特(fenifibrate，l100mg/次，l每日3次)、i吉非贝齐(gemifibrozil，l300～600mg/次，l每日2次)等。③普罗布考(probucol，l0.5g/次，l每日2次)：i本品除降脂作用外还具有抗氧化剂作用，l可防止低密度脂蛋白的氧化修饰，l抑制粥样斑块的形成，l长期使用可预防肾小球硬化。如果肾病综合征缓解后高脂血症自行缓解则不必使用调脂药。
5.抗凝治疗11肾病综合征病人由于凝血因子的改变及激素的使用，l常处于高凝状态，l有较高的血栓并发症的发生率，l尤其是在血浆白蛋白低于20g/L时，l更易有静脉血栓的形成。因此，l有学者建议当血浆白蛋白低于20g/L时应常规使用抗凝剂，l可使用肝素(1875～3750U/d，l皮下注射)或低分子肝素(0.4ml/d，l皮下注射)，l维持凝血酶原时间在正常的2倍。此外，l也可使用口服抗凝药如双嘧达莫(50～100mg/次，l3次/天)、i阿司匹林(50～200mg/d)。至于肾病综合征病人是否需要长期使用抗凝剂尚需要更多临床资料的证实。如已发生血栓形成或血管栓塞的病人应尽快行溶栓治疗，l可给予尿激酶或链激酶静脉滴注，l同时辅以抗凝治疗。治疗期间应密切观察病人的出凝血情况，l避免药物过量导致出血并发症。
(二)各种病理类型原发性肾病综合征的治疗
1.微小病变肾病11本型大多数对糖皮质激素治疗反应较好(儿童缓解率90％，l成年人缓解率80％左右)，l但缓解后容易复发。
(1)糖皮质激素：i临床常用药物有泼尼松和泼尼松龙(1mg/(kg·d)，l连用8～12周)，l然后缓慢减量(每1～2周减10％)，l减至0.4～0.5mg/kg时，l改为隔日顿服。激素依赖或大剂量激素治疗12周仍不缓解者，l应加用细胞毒药物。
对于常复发的肾病综合征，l多数学者建议，l泼尼松1mg/(kg·d)，l连用8周。然后缓慢减量(每1～2周减10％)，l减至0.4～0.5mg/kg时，l改为隔日顿服，l连用6月。然后继续减量至维持量连续使用12月。按此方法可显著减少肾病综合征的复发率。
(2)细胞毒药物：i适用于激素依赖或激素抵抗的肾病综合征病人。在小剂量激素的基础上可加用环磷酰胺(2mg/(kg·d)，l总量为6～8g)或环孢素(CsA，l3～5mg/(kg·d)，l连用6个月)。最近也有学者使用MMF治疗激素依赖或无效的肾病综合征病人，l初步疗效尚可。
2.系膜增生性肾炎
(1)病变较轻，l系膜细胞增生较少，l无广泛IgM和C3沉积以及局灶性节段性肾小球硬化者，l可按微小病变肾病激素治疗方案进行，l但疗程需适当延长。
(2)病变较重，l系膜细胞增生显著，l激素依赖或无效者，l激素治疗反应性较差，l需加用细胞毒药物。约60％的病人使用细胞毒药物后可减少复发。
(3)对于合并高血压的病人应使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。
3.局灶性节段性肾小球硬化11FSGS所致肾病综合征经泼尼松或泼尼松龙治疗后的缓解率仅为20％。CTX或交替应用苯丁酸氮芥治疗激素抵抗的患者可再增加20％的缓解率。
(1)糖皮质激素：i多数学者观察到，l本病给予长程激素治疗，l疗效较好，l肾功能稳定。一般认为，l应使用泼尼松1mg/(kg·d)，l疗程8～12周，l然后逐渐减量至0.5mg/(kg·d)，l隔日顿服，l维持6～12个月。激素治疗是否有效，l应使用激素治疗6个月以上才能确定。临床观察结果表明，l激素治疗效果好者，l预后较好。
(2)细胞毒药物：i为了减少激素长期治疗的副作用，l有学者建议激素和细胞毒药物交替使用，l即糖皮质激素和环磷酰胺(或苯丁酸氮芥)交替使用6个月以上，l疗效较好。激素和烷化物治疗效果欠佳者，l可试用环孢素治疗，l维持血药浓度在150～300ng/ml对减少尿蛋白有效，l但停药后易复发。此外，l还应注意环孢素的肝、i肾毒性。有学者在一项随机研究中观察到，l用CTX(剂量为2.5mg/(kg·d))治疗8周与用CsA(5mg/(kg·d))治疗6个月的效果相似，l2/3的病人尿蛋白减少，l但长期观察发现，lCTX治疗组肾功能较为稳定。
4.膜性肾病11经8周疗程激素治疗后，l约50％的膜性肾病患者可完全或部分缓解。10年发展成慢性肾衰竭的患者约为20％～30％。已有的研究表明，l大剂量激素既不能使本病蛋白尿明显减少，l也不能保护肾功能，l因而多数学者认为不宜单独使用，l而应与细胞毒药物环磷酰胺或苯丁酸氮芥联合使用，l可显著提高治疗效果，l减少副作用。
膜性肾病血栓栓塞并发症发生率较高。因此，l在治疗肾病综合征的同时，l应加强抗凝治疗，l可用双嘧达莫、i阿司匹林口服或其他抗凝药(药物用量同上)。
5.系膜毛细血管性肾小球肾炎11是肾小球肾炎中最少见的类型之一。肾功能正常而无大量蛋白尿者，l无需治疗。但应密切随访，l每3～4个月监测肾功能、i蛋白尿及血压。儿童患者蛋白尿明显和(或)肾功能下降者，l可试用糖皮质激素治疗40mg/m2，l隔日顿服6～12个月，l无效则停用，l并继续随访和对症处理如控制血压、i降低蛋白尿等。成人有肾功能损害和蛋白尿者，l推荐使用阿司匹林(30～50mg/d)、i双嘧达莫(25～50mg/次，l每日3次)或两者合用，l疗程12个月，l无效则停用。
【预后】
影响肾病综合征预后的因素主要有①病理类型：i微小病变肾病和轻系膜增生性肾小球肾炎预后较好，l系膜毛细血管性肾炎、i局灶性节段性肾小球硬化及重度系膜增生性肾小球肾炎预后较差。早期膜性肾病也有一定的缓解率，l晚期则难于缓解；②临床表现：i大量蛋白尿、i严重高血压及肾功能损害者预后较差；③激素治疗效果：i激素敏感者预后相对较好，l激素抵抗者预后差；④并发症：i反复感染导致肾病综合征经常复发者预后差。