代谢性疾病引起的肾小球疾病主要是糖尿病肾病，l其他尚有脂蛋白肾病、iFabry病等，l后者因遗传性溶酶体酶缺乏使一些毒性代谢产物蓄积在细胞内，l表现为局灶节段性肾小球硬化。本节主要介绍糖尿病肾病。
糖尿病肾病(diabetic1nephropathy，lDN)是糖尿病最严重的并发症之一，l也是重要的死亡原因。1型和2型糖尿病的肾脏受累率为20%～30％。在欧美国家和日本，lDN占慢性肾衰竭病因的30％～50％，l是单个疾病中最重要的致病因素；我国上海地区统计结果约占10％，l但随着糖尿病发病率不断升高，lDN越来越成为我国慢性肾衰竭的一个重要病因。DN早期表现为肾小球内高压、i高灌注、i高滤过，l进而出现肾小球毛细血管袢基底膜增厚和系膜基质增多，l最后发生肾小球硬化；临床上早期表现为肾小球滤过率升高，l随后出现微量白蛋白尿，l一旦出现明显蛋白尿，l病情将不断进展，l直至发展为肾衰竭。在糖尿病早期，l严格控制血糖、i纠正肾小球内高压可延缓或阻止DN的发生和进展。DN所致慢性肾衰竭的预后明显较其他病因所致者差。
【发病机制】
高血糖是DN发生发展的关键因素；而高血压和其他代谢紊乱如高脂血症等，l则是重要的加重因素。
(一)高血糖及相关的糖代谢紊乱
高浓度葡萄糖直接作用于肾小球系膜细胞和血管平滑肌细胞，l通过氧自由基等作用使细胞骨架破坏，l并使血管对缩血管活性物质的反应性降低，l肾小球入球小动脉扩张，l引起肾小球高血压。
高血糖持续存在时，l葡萄糖可与氨基酸及蛋白质发生非酶糖基化反应，l生成不可逆的晚期糖基化终末产物(advanced1glycosylation1end-products，lAGEs)，lDN患者血清和肾组织中AGEs含量增高。AGEs使肾小球发生一系列功能和形态改变。如基底膜和系膜中胶原等成分生成1AGEs后不易被降解，l使基底膜增厚和系膜基质堆积。AGEs尚可引起血管内皮细胞功能障碍、i一氧化氮合成减少等。
高血糖时肾脏、i晶体和视网膜等组织对葡萄糖的摄取不依赖胰岛素，l使组织内葡萄糖含量不断升高，l过高的葡萄糖在醛糖还原酶作用下生成山梨醇，l后者很少被代谢，l从而引起细胞内高渗，l导致细胞功能障碍。
高血糖可通过促使甘油二酯生成增多而激活蛋白激酶C，l后者使纤维连接蛋白、iⅣ型胶原等细胞外基质合成增多。高血糖尚可激活己糖通路，l促使蛋白质发生糖基化，l影响TGFβ和PAI-1的表达。
(二)血流动力学改变
糖尿病起病早期，l即可出现肾小球内高压、i高灌注、i高滤过现象，l这主要是由于肾小球人球小动脉扩张所致。其机制尚不完全清楚，l至少部分与高血糖有关，l胰岛素样生长因子、i血管紧张素Ⅱ、i心房肽、i一氧化氮、i前列腺素、i胰高糖素等也可能参与作用。在糖尿病早期，l尿糖升高导致肾小管重吸收葡萄糖增多，l并伴有钠的重吸收增多，l引起体液增多和高血压；作为代偿反应，l心肌细胞合成心房肽增多，l引起入球小动脉扩张和利尿。在糖尿病大鼠实验中发现，l理想控制血糖可以纠正糖尿病早期的肾小球内高压和高滤过。肾小球滤过率升高(＞125ml/min)是发生DN的重要预测指标。
糖尿病尤其是2型糖尿病常合并存在高血压，l在DN发病中起重要作用。
DN时蛋白尿主要为肾小球性，l与基底膜负电荷丢失和结构改变、i肾小球高血压及血管紧张素Ⅱ等的作用有关，l早期主要为滤过膜负电荷屏障异常引起白蛋白滤过增多，l表现为微量白蛋白尿和高度选择性蛋白尿，l随病情发展，l滤过膜结构发生明显改变，l出现非选择性蛋白尿。
(三)遗传和环境因素
DN的发病有遗传因素参与，l有家族聚集性，l双胞胎中一位患DN则另一位患DN的危险性显著升高。有研究提示DN的发生可能与血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性有关，l双缺失基因型者易患DN。
环境或后天因素包括肥胖、i高血压、i高脂血症、i吸烟、i男性等，l也在疾病的发生和发展过程中起重要作用。
【病理】
在糖尿病早期肾脏体积增大，l如血糖控制正常，l肾脏体积常可恢复正常。
1.肾小球病变11是DN的主要病理改变，l早期为基底膜增厚和系膜基质增多，l晚期则为硬化性改变，l不伴明显细胞增生。包括弥漫性肾小球硬化和结节性肾小球硬化，l前者常见但无特异性；后者少见却为DN较为特异性的病变，l但并非DN特有，l又称为Kimmelstiel-Wilson结节。沉积的基质呈嗜伊红和PAS染色阳性。在肾小球硬化的同时尚可见渗出性病变。一些透明样物质沉积在毛细血管袢，l称为“纤维素帽”，l沉积在肾小囊内侧称“肾小囊滴”。这种渗出性病变并非DN特有。由于基底膜增厚和系膜基质增多的压迫作用，l毛细血管袢可以出现闭塞。
2.肾小管-间质病变11肾小管基底膜增厚和间质增多在糖尿病早期即可出现，l晚期可见肾小管萎缩和间质纤维化。这些病变无特异性，l但在肾功能恶化中有重要作用，l对判断预后有指导作用。
3.血管病变11常见肾小球入球和出球小动脉管壁透明样物质沉积。
另外，l免疫病理学检查在1型糖尿病肾病可见少量IgG在肾小球基底膜，l这是一种被动沉积，l并无致病作用。
【临床表现】
DN多起病隐匿，l进展缓慢。临床上根据尿液检查、i肾功能及病理改变，l将1型糖尿病肾病分为五期。
1.1期11肾小球滤过率(GFR)升高25％～45％，l肾脏体积增大。尿白蛋白排泄率(urine1albumin1excretion1rate，lUAER)和血压正常。上述改变在糖尿病确诊时即已存在，l为可逆性，l如血糖严格控制则可恢复。
2.2期11GFR仍升高，lUAER和血压也正常，l但病理上出现肾小球基底膜增厚和系膜基质增多。应用胰岛素治疗，l一般性控制血糖时，l糖尿病起病后5～15年进入该期。
3.3期11又称微量白蛋白尿期或隐性期。DN出现微量白蛋白尿，l即UAER为30～299mg/24h、i或过夜尿为20～199μg/min、i或随意尿白蛋白/肌酐30～299mg/d，l6个月内不同时间测定3次达上述标准。血压多在正常范围但有升高趋势，l部分病人血压昼夜节律发生改变。GFR仍轻度升高或在正常范围。糖尿病起病后6～15年进入该期。
4.4期11又称显性蛋白尿期或显性DN期。尿蛋白量明显增多(UAER≥300mg/24h或≥300mg/g肌酐)，l并可出现大量蛋白尿。大多数病人出现高血压。GFR逐渐下降，l一般每年下降约10ml/min。糖尿病起病后10～15年进入该期。
5.5期11终末期肾脏病期。尽管肾衰竭，l尿蛋白常无明显减少，l高血压常见。
2型糖尿病肾病的临床表现与1型相似，l但起病更隐匿，l高血压常见且发生早，l故就诊时常已存在显性蛋白尿，l甚至已有GFR下降。由于高血压为胰岛素抵抗的临床表现之一，l因此在2型糖尿病早期高血压并非肾脏病变所致，l并在DN发生发展中起重要作用。
糖尿病肾病时小管间质损害的表现并不少见，l可表现为高钾血症和Ⅳ型肾小管性酸中毒。
糖尿病时肾脏损害除典型的DN外，l尚可合并有其他病变。①原发性肾小球病变：i几乎所有病理类型的原发性肾小球疾病都可见于糖尿病患者，l而以膜性肾病最多。②肾乳头坏死：i4.4％糖尿病患者尸检时有肾乳头坏死的证据，l而临床上肾乳头坏死病例中50％存在糖尿病。在糖尿病病程长、i反复发生尿路感染和女性患者中易发生。临床上可无症状，l或表现为反复尿路感染和(或)肾绞痛，l镜下血尿和中度蛋白尿常见。静脉肾盂造影有助于确诊。③肾血管病变：i近50％患者发生肾动脉及其分支动脉粥样硬化和狭窄。④急性肾盂肾炎：i糖尿病时发病率升高，l且较难治愈或易复发。易引起肾周围脓肿和败血症。⑤肾结核：i糖尿病时发病率显著升高，l治疗反应较差。⑥药物肾毒性：i糖尿病是药物肾毒性的重要危险因素，l糖尿病患者对多种药物的肾毒性作用易感性增加，l尤其是造影剂、i非甾体抗炎药和氨基糖苷类抗生素。临床上应尽量避免应用这些药物，l如需要应用时，l注意纠正其他危险因素如血容量不足等，l避免同时应用数种肾毒性药物，l并注意药物剂量的调整、i充分水化等。
【诊断和鉴别诊断】
对于确诊的糖尿病，l均应密切随访尿蛋白尤其是尿微量白蛋白、i肾功能和血压等，l如病程中逐渐出现微量白蛋白尿、i蛋白尿、i肾功能减退等，lDN的诊断并不困难。但对于糖尿病早期或糖尿病和肾脏病变同时发现时，l诊断需结合糖尿病其他脏器系统的损害如糖尿病增殖性视网膜病变和外周神经病变等，l有肾损害表现但可排除其他病因所致者，l以及DN的一些特点如无血尿、i虽进入肾衰竭期但尿蛋白量无明显减少、i肾脏体积增大或缩小程度与肾功能状态不平行(应与肾淀粉样变等作鉴别)，l必要时作肾穿刺活组织检查。原发性肾小球疾病常有一些特征性改变，l一些病例有明显血尿；高血压肾损害者肾小动脉硬化主要累及入球小动脉，l且常已有眼底动脉硬化及左心室肥大。肾淀粉样变性和轻链沉积肾病虽可见肾小球系膜区结节性硬化，l但刚果红染色阳性，l且有其他特征性表现；另外，l原发性肾小球疾病和高血压可与糖尿病同时存在，l且在发病上无联系。在糖尿病病程中突然发生肾功能减退，l应首先排除其他原因引起的肾功能减退，l尤其对于糖尿病早期、i尿蛋白＜1g/24h者。
糖尿病时血清肌酐常不能准确反映患者肾功能状态，l主要原因是营养不良和肌肉量减少使肌酐产生量下降，l引起血清肌酐上升与GFR下降不平行；而酮体则可使肌酐测定值升高。
在DN肾衰竭时，l很多临床表现既可由尿毒症引起，l也可由糖尿病的其他并发症引起，l应作仔细鉴别。如糖尿病植物神经病变可引起一系列表现，l胃轻瘫导致恶心、i呕吐；外周神经病变引起四肢感觉异常；直立性低血压等。
【预防和治疗】
强调早期、i严格控制血糖和血压，l有效纠正其他危险因素。
1.控制血糖11是预防DN发生、i延缓DN进展最重要的方法之一。1型糖尿病肾病时应将血浆糖化血红蛋白(HbA1c)控制在正常高限以上的两个百分点以内，l2型糖尿病肾病应将HbA1c控制在正常范围。对于后者，l可应用口服降糖药，l如血糖控制不满意或有。肾功能明显损害，l则应用胰岛素治疗。
2.降低肾小球高血压和全身高血压11血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)可阻断血管紧张素Ⅱ的作用，l使肾小球出、i入球小动脉扩张，l且出球小动脉扩张更明显，l故肾小球血压下降；ACEI和ARB尚可抑制细胞外基质的产生，l可延缓肾小球纤维化的进展。另外，l由于肾小球有效滤过压下降，l血管紧张素Ⅱ对系膜细胞的收缩作用被阻断、i肾小球滤过膜通透性改善，l故ACEI和ARB尚可减少蛋白尿。在DN13、i4期伴或不伴高血压患者中，lACEI和ARB可显著减少蛋白尿，l延缓肾功能减退。糖尿病一旦出现微量白蛋白尿，l无论是否伴有高血压，l均应采用ACEI或ARB治疗，l血压控制靶目标为＜125/75mmHg。应根据血压和尿蛋白情况调整剂量，l当血压已降至理想范围而尿蛋白仍较高时，l应加大剂量或两类药物合用，l直至尿蛋白消失或药物最大剂量。如单用或两类药合用不能理想控制血压者，l可加用其他降压药。用药期间应注意高钾血症和肾功能减退，l尤其是存在危险因素时，l如肾动脉狭窄尤其是双侧肾动脉狭窄或孤立肾肾动脉狭窄、i有效血容量不足包括长期或大量应用利尿药。ARB的上述副作用较ACEI少见。
3.限制饮食蛋白质摄入11限制饮食中蛋白质摄入可降低肾小球高滤过，l延缓DN进展，l这一作用与血糖和全身血压的控制无关。蛋白质摄入量控制在0.6～0.8g/kg较为合适，l以优质蛋白质为主。
4.其他相关因素的控制11包括治疗高脂血症、i戒烟和避免应用肾毒性药物等。
5.肾衰竭期DN的治疗11由于心血管并发症多见，l尿毒症症状出现较早，l故应适当提早开始透析治疗。一般透析指征为内生肌酐清除率在15～20ml/min，l伴有明显胃肠道症状、i高血压和心力衰竭不易控制者可适当提前。对DN引起的慢性肾衰竭，l血液透析和腹膜透析的长期生存率相似，l但明显低于非DN引起者，l主要死亡原因为心血管并发症。两种方法比较，l血液透析较有利于血糖的控制，l但不利于心血管并发症控制，l且常因血管病变而动-静脉内瘘的建立较困难；而腹膜透析时较难控制血糖。故伴冠心病、i脑血管意外时可选择腹膜透析；而血糖较难控制时可选择血液透析。肾移植后血糖的控制常成为一个难题，l肾-胰联合移植可解决这个问题。
【预后】
DN预后不良，l一旦病理上出现肾小球基底膜增厚和系膜增殖或临床上出现蛋白尿，l则病情将缓慢进行性恶化，l直至肾衰竭。血糖和血压控制情况是影响病情进展的主要因素。