肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial1nephritis，lTIN)是由多种病因引起、i发病机制各异、i以肾小管间质炎症损伤为主的一组疾病。TIN是病理学诊断，l按其肾脏病理变化的特点分为：i①原发性TIN是指肾脏损伤主要位于肾小管和间质，l而无明显的肾小球和肾血管系统病变；②继发性TIN是指肾小球和肾血管系统疾病引起的小管和间质损伤。此外，l按其肾小管间质炎症的特点分为：i以肾间质水肿、i炎性细胞浸润为主的急性肾小管间质性肾炎(acute1tubulointerstitial1nephritis)；以肾间质纤维化、i肾小管萎缩为主的慢性肾小管间质性肾炎(chronic1tubulointerstitial1nephritis)。TIN是引起肾衰竭的主要疾病，l急性TIN占急性肾衰竭的15％～20％；原发性慢性TIN占慢性肾衰竭的20％～30％。而继发性TIN是慢性肾脏病患者肾功能进行性衰退的一个重要的决定性因素，l与导致继发性TIN改变的原发肾小球或肾血管病变相比，l继发性TIN在肾功能减退和恶化上的作用更为重要，l是所有进展性慢性肾衰竭的共同途径。
【病因】
原发性TIN常见的病因：i①感染：i肾盂肾炎、iEB病毒或螺旋体感染；②自身免疫性疾病：iSjogren综合征、i肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征、i抗肾小管基底膜病；③药物性：i镇痛药、i非甾体类抗炎药、i抗生素(β-内酰胺类、i磺胺类、i万古霉素、i红霉素、i米诺环素、i利福平、i乙胺丁醇等)、i锂剂、i利尿剂(噻嗪类、i速尿)、i抗惊厥药(苯妥英、i苯巴比妥、i卡马西平等)、i环孢素、i中草药(马兜铃酸类中草药)及其他(卡托普利、iH2受体阻断剂、i别嘌呤醇等)；④代谢毒物：i高尿酸血症、i高钙血症、i低钾血症、i胱氨酸血症、i高草酸尿；⑤遗传性疾病：i巴尔干肾病；⑥血液性疾病：i镰状细胞病、i轻链病、i淋巴瘤等；⑦其他：i放射性肾病、i铅中毒等。继发性TIN常见于各种肾小球疾病、i血管性疾病、i肾脏囊肿性疾病(多囊肾、i肾髓质囊性疾病、i髓质海绵肾)、i尿路梗阻性疾病及返流性肾病等。
【发病机制】
TIN的发病机制尚不十分清楚，l肾小管上皮细胞的损伤在疾病发病过程中可能发挥着重要作用。肾小管上皮细胞损伤可以是细胞毒素(药物、i代谢毒素)的直接作用，l或继发于免疫炎症反应的间接损伤。免疫机制在TIN发生、i发展上具有重要作用：i首先受损伤的小管上皮细胞或受刺激的组织巨噬细胞表达Ⅱ型主要组织相容性复合物，l作为抗原提呈细胞；其次抗原激活T淋巴细胞、i并招募其他炎性细胞浸润；进而浸润细胞和损伤的上皮细胞释放的体液因子进一步引起炎性细胞聚集，l并启动间质纤维化进程。在此过程中具有化学趋化、i促炎症和细胞毒性的细胞因子发挥着重要作用，l而免疫调节机制的严重失调或作为损伤原因的免疫反应持续存在则导致了肾间质损伤的进行性发展。
【病理】
原发性TIN按其肾脏病理变化的特点分为：i急性TIN和慢性TIN；而继发性TIN除肾间质的病理改变外，l因其原发疾病的不同，l具有不同的肾小球和肾血管病变。原发性TIN肾脏病理变化的特点如下：i
(一)急性TIN
肾脏体积增大；近端肾小管和髓袢降支粗段较远端肾小管损伤严重，l常可见刷状缘脱落，l上皮细胞扁平、i脱落；肾小管的形状基本完整，l但可以出现由于单核细胞浸润造成的小管基底膜局部丧失；肾小球和肾小血管正常。特征性改变是弥漫或片状分布的肾间质中大量的单个核细胞(主要为激活的淋巴细胞和巨噬细胞)浸润，l也可出现多核白细胞、i成纤维细胞、i组织细胞，l甚至肉芽肿样反应。药物性相关性TIN和肾小管间质性肾炎—葡萄膜炎综合征主要以嗜酸性粒细胞浸润为主。
(二)慢性TIN
肾脏外观缩小，l表面成疤痕状；肾间质纤维化；片状分布的肾小管萎缩和扩张是慢性TIN的主要特征，l损伤萎缩的肾小管周围可以出现代偿性肥厚扩张的肾小管。早期肾小球和肾小血管正常，l进展的慢性TIN肾小血管可以出现动脉硬化样改变；晚期出现严重的肾小球周围纤维化和肾小球硬化；可伴有不同程度的肾间质单核细胞浸润。但马兜铃酸肾病(aristolochic1acid1nephropathy)时肾间质无明显的炎症细胞浸润，l寡细胞性肾间质纤维化是马兜铃酸肾病的特征性改变。
一般情况下，l原发性TIN免疫荧光检查阴性，l在少数病例可以出现免疫荧光检查阳性。但除了由抗基底膜抗体引起的TIN，l肾小管基底膜可见到特征性线形荧光具有诊断意义外，l其他无诊断价值。
【临床表现】
急性TIN主要表现为急性肾衰竭；慢性TIN以肾小管功能损伤为主要表现，l晚期合并肾小球滤过功能障碍。
(一)急性TIN
急性TIN因病因不同，l临床表现各异，l缺乏特异性。临床主要表现为少尿性或非少尿性急性肾功能不全，l伴有恶心、i呕吐、i消瘦、i腹痛、i疲乏无力、i发热、i皮疹及关节痛。合并肾小管功能损伤可表现为Fanconi综合征，l出现糖尿、i氨基酸尿、i磷酸盐尿及近端肾小管酸中毒；也可表现为肾小管性蛋白尿及水、i电解质和酸碱平衡紊乱。
典型的药物相关性TIN常有较为特征性的病程，l在用药后10～20天出现肾功能不全，l停药后肾功能可缓慢恢复，l而当再次使用致敏药物时，l可2～3天内发生急性肾衰竭；合并发热症状者约75％，l短暂的红斑皮疹、i瘙痒、i斑丘疹等皮疹者30％～50％，l外周血嗜酸性粒细胞增多者30％～60％，l但三者同时出现(三联症)者仅仅约30％；半数病人血清IgE水平升高，l15％～20％患者出现非特异性关节痛。
(二)慢性TIN
慢性TIN患者常常缺少自觉症状，l多因不明原因的血清肌酐、i尿素氮和尿酸升高或电解质(特别是钾)、i酸碱平衡的紊乱而就诊。部分患者也可出现消瘦、i乏力、i发热、i皮疹、i关节痛等肾外症状，l一般无水肿和高血压；而出现与慢性肾功能不全程度不成比例的严重贫血，l是慢性TIN的临床特点。肾小管功能损伤是慢性TIN的特征性改变，l临床上表现为糖尿、i氨基酸尿、i小分子蛋白尿、i磷酸盐尿、i碱性尿以及低磷血症、i高钙血症、i低钠血症、i高或低钾血症以及肾小管酸中毒，l并可因肾髓质和肾乳头损伤导致浓缩功能障碍而出现夜尿、i多尿和低比重尿。
20世纪90年代初以来，l因服用含马兜铃酸类成分中药导致的马兜铃酸肾病受到广泛关注。在我国传统中草药中，l有数十种植物类药材含有马兜铃酸类(aristolochic1acids，lAAs)及马兜铃内酰胺类(aristolo-lactam1I，lAL)成分，l其中被中国药典收录或由卫生部、i国家食品与药品监督管理局等批准药用的药材包括马兜铃、i关木通、i广防己、i青木香、i天仙藤、i寻骨风、i朱砂莲等；此外个别非马兜铃科马兜铃属植物药材中也发现含有少量马兜铃酸类成分，l如北细辛和华细辛。由这些药材配伍制成的中成药(龙胆泻肝丸、i冠心苏合丸等)品种多样，l临床上广泛应用于消化系统、i泌尿系统、i呼吸系统、i心血管系统疾病的治疗，l涉及范围广泛，l目前已经成为我国慢性TIN的主要原发疾病。马兜铃酸肾病起病隐匿，l常常因肾功能不全就诊；临床表现除肾小管功能损伤和肾功能不全外，l贫血常常较明显，l而寡细胞性肾间质纤维化是其特征性改变。
【实验室和辅助检查】
1.尿液检查11急性TIN时，l90％出现镜下血尿，l也可以呈现肉眼血尿；蛋白尿通常为小分子、i轻度(＜2g/d)；除嗜酸性粒细胞占尿白细胞的5％以外，l脓尿是非特异性的。嗜酸性粒细胞的存在支持诊断，l但不能确定诊断，l也不能排除诊断。
2.肾功能检查11尿中β2微球蛋白、iα1球蛋白、iN乙酰-β葡萄糖酐酶(NAG)及溶菌酶增多；尿中葡萄糖、i氨基酸、i碳酸氢盐和磷酸盐增多，l尿钠排泄分数＞2，l尿氨＜40μmol/min；尿比重和尿渗透压低下，l尿pH升高(晨尿pH＞6)；血电解质紊乱及代谢性酸中毒(血浆HCO3含量≤20mEq/L)。不同程度的肾小球滤过率低下和血清肌酐、i尿素氮升高。
3.血常规11急性TIN时白细胞增多，l特别是嗜酸性粒细胞增多；慢性TIN常常合并正细胞、i正色素性贫血，l血红蛋白和红细胞压积降低。
4.影像学检查11B超检查：i急性TIN时双肾大小正常或增大；慢性TIN时双肾缩小、i表面不光滑及回声增强。静脉肾盂造影：i慢性肾盂肾炎者可见肾盂、i肾盏变形和扩张；镇痛药肾病时，l放射造影剂沉积于肾盏区脱落的乳头周围而形成特征性改变“环形征”；梗阻性肾病时可见肾盂积水。
【诊断和鉴别诊断】
(一)急性TIN
急性TIN因其临床表现缺乏特异性，l确诊依赖于肾脏病理诊断，l因此急性TIN早期诊断的关键在于尽早实施肾活检。所有急性肾衰竭患者均应考虑急性TIN的可能，l并与急性肾小管坏死相鉴别；但临床上常常鉴别困难，l而需要尽早实施肾活检检查。在肾组织病理改变上，l急性TIN肾小管间质有明显的细胞浸润和肾间质水肿，l少许的肾间质纤维化征象，l肾小管上皮细胞表现为损伤、i变性；而急性肾小管坏死主要表现为肾小管上皮细胞坏死、i脱落，l细胞浸润和肾间质水肿不明显，l没有肾间质纤维化征象。
(二)慢性TIN
慢性TIN因具有明显的肾小管功能损伤，l临床上具有特征性改变，l因此只要临床医生能给予足够的重视，l90％的患者可以诊断。慢性TIN早期诊断的关键是临床医生对本病的认识和掌握程度。
1.诊断
(1)下列情况下需要考虑慢性TIN的有无：i①原因不明性肾功能不全；②存在尿路梗阻或返流，l有长期接触肾毒性物质或服用肾毒性药物病史；③伴有肾功能不全而无明显水肿和高血压；④轻度小分子蛋白尿，l尿中β2微球蛋白、iα1球蛋白及NAG等增加；⑤尚未确诊的低磷血症、i高或低钾血症及代谢性酸中毒；⑥原因不明的骨软化患者。
(2)明确有无肾小管功能损伤：i首先应完整、i全面地分析尿常规检查结果，l对于经常晨尿pH大于6.0、i尿比重小于1.018，l血糖正常而尿糖阳性的患者，l均应考虑本病存在的可能；其次做尿中β2微球蛋白、iα1球蛋白、iN乙酰-β葡萄糖苷酶(NAG)、i溶菌酶以及尿中葡萄糖、i氨基酸、i碳酸氢盐和磷酸盐、i尿钠、i尿胺检查，l明确肾小管损伤的存在、i部位。
(3)肾活检明确诊断：i对于可疑TIN的患者均应实施肾活检以明确诊断。在肾组织病理上，l存在明显的肾间质炎细胞浸润、i水肿、i纤维化和肾小管上皮细胞的损伤、i萎缩，l可诊断TIN。其中有明显肾小球和血管病变，l并且肾间质病变与肾小球和血管病变存在结构上关联者，l可诊断继发性TIN；无明显肾小球和血管病变，l可诊断原发性TIN；但应注意虽有明显肾小球和血管病变，l而肾间质病变与肾小球和血管病变无结构上关联者，l应考虑为原发性肾小球或肾血管疾病与原发性TIN并存。肾脏增大、i表面光滑，l以肾间质水肿、i细胞浸润为主要病变可诊断为急性TIN；而肾脏缩小、i疤痕形成，l肾间质纤维化和肾小管上皮细胞萎缩、i肾小管扩张/萎缩、i肾小管基底膜增厚则是慢性TIN的特征。而且，l慢性TIN晚期可常常合并肾小球周围纤维化和肾小球硬化以及肾血管硬化改变。
(4)详细追问病史，l完善临床检查：i尽可能明确引起慢性TIN的病因性疾病。
2.鉴别诊断
(1)尿路感染：i慢性TIN临床上经常表现为无菌性白细胞尿，l需要与慢性肾盂肾炎、i特别是非细菌性尿路感染相鉴别。对于长期反复尿细菌学检查阴性的白细胞尿患者，l应注意是否存在本病；由于该类患者往往长期被诊断为慢性肾盂肾炎，l而应用多种抗生素治疗，l加重了本病的进展；并且因可疑肾盂肾炎和肾功能不全的存在，l临床医生常常拒绝实施肾活检而进一步降低了本病的诊断率。因此，l详细追问病史，l完善肾小管功能检查，l及时实施肾活检是提高本病诊断率的关键。
(2)慢性继发性TIN：i继发性TIN患者常常合并水肿、i高血压，l而原发性TIN患者水肿、i高血压不明显；但与继发性TIN患者相比，l原发性TIN患者常常合并与肾功能损伤程度不平行的中重度贫血。此外，l继发性TIN存在本身原发疾病的临床表现。
【治疗】
治疗的根本是早期诊断，l控制病因性疾病、i消除诱因是治疗的关键。
1.治疗病因性疾病、i消除诱发因素11停用引起TIN的药物；加强对产生代谢毒物的原发性疾病治疗；合理应用抗生素治疗感染性TIN；有效控制引起TIN的免疫性疾病。
2.支持、i对症治疗11休息、i充足的热量摄入，l合理蛋白质摄入，l纠正水、i电解质及酸碱平衡紊乱，l有效控制血压、i纠正贫血等(参见第九章慢性肾脏病一体化治疗)。这是目前治疗TIN的主要手段。
3.免疫抑制剂11对于肾脏组织病理检查可见肾间质明显的炎性细胞浸润、i而纤维化不明显者，l可应用糖皮质激素治疗(泼尼松，l1mg/(kg·d)；急性肾功能受损的可先用甲泼尼龙，l0.5～1g/d，l静脉点滴3天)。要依据患者治疗后肾功能的改变指导激素治疗，l治疗时间不宜过长，l总疗程通常建议2～3月。也可适用新型免疫抑制剂(麦考酚吗乙酯等)治疗，l但缺乏循证医学证据。
4.血液净化治疗11无论急性TIN引起的急性肾衰竭，l还是慢性TIN导致的慢性肾功能不全，l出现明显尿毒症症状、i有血液净化治疗指征者，l应实施血液净化治疗，l可选择持续性肾脏替代、i血液透析、i腹膜透析等(具体参见血液净化治疗章节)。
【预防】
预防药物性TIN的关键是避免使用肾毒性药物，l因某种原因必须使用时，l应保持充足的有效循环血容量和尿量；毒物引起的TIN治疗以脱离毒物接触为主；代谢性疾病和血液性疾病引起的TIN，l应在积极治疗原发病的基础上，l给予充足水分以保持尿量，l并碱化尿液；合并尿路梗阻、i返流者，l必要时应外科手术予以纠正。
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Harris1DC.Tubulointerstitial1renal1disease.Curr1Opin1Nephrol1Hypertens12001，l10(3)：i303-313