遗传性球形红细胞增多症(hereditary1spherocytosis，lHS)是一种红细胞膜先天性缺陷所致的溶血性贫血。临床特点为自幼发生的贫血、i间歇性黄疸和脾肿大。不同患者病情程度可有较大变化。本病见于世界各地，l国内亦屡有报道，l男女均可罹患，l是先天性红细胞膜缺陷引起的家族性溶血性贫血中最常见的一种。

【发病机制】

本病呈常染色体显性遗传方式，l但少数可为常染色体隐性遗传。无家族史的散发病例可能由基因突变所致；其后代有50％机会受累。

本病的红细胞膜缺陷主要涉及红细胞骨架蛋白，l造成骨架蛋白的不稳定性。目前已发现4种膜蛋白异常：i①锚蛋白缺乏：i是HS最常见的膜异常，l常合并膜收缩蛋白的缺乏。锚蛋白缺乏为原发性(基因缺陷)，l收缩蛋白缺乏为继发性(失去锚蛋白，l不能与带3蛋白连接)；②膜收缩蛋白缺乏：i见于大多数HS，l但多继发于锚蛋白缺乏。原发性缺乏者少见，l且尤以β-膜收缩蛋白缺乏为多见；③带3蛋白缺乏：i仅见于显性遗传HS，l常伴有蛋白4.2的减少或缺如；④蛋白4.2缺乏：i较少见，l可为基因异常的原发表型，l也可为带3蛋白缺乏的继发现象。上述各亚型皆具有其特定的基因突变及其编码蛋白的异常。因各种膜骨架蛋白异常对红细胞稳定性的影响不同，l故造成了本病临床表现上的明显差异。异常的细胞骨架蛋白不能为红细胞脂质膜提供足够的支持，l从而造成细胞表面积减少，l使红细胞不能维持正常的双凹盘形状而变为球形。球形红细胞的变形性降低，l不易通过脾索内皮细胞间隙，l扣留在脾被巨噬细胞吞噬破坏。此外，lHS的红细胞骨架蛋白缺陷引起若干继发性代谢变化：i穿膜钠和钾流增加，l造成ATP酶活性升高，l导致ATP的消耗、i糖酵解率加快和2，l3-二磷酸甘油酸(2，l31diphosphoglycerate)浓度降低，l后者可造成细胞内pH下降(细胞内酸中毒)。此外，l脾对异常的球形红细胞还具有“调制”作用，l使其渗透性脆性增加。上述作用的结果造成球形红细胞的变形性进一步降低，l加速在脾内的破坏。

【临床表现】

贫血、i黄疸和脾大是本病的临床特征。不同患者的发病年龄及病情程度变化颇大。贫血可从不明显到重度不等，l但以轻中度贫血为常见。黄疸可呈间歇性。大部分患者有脾大，l多为轻中度。

多数患者在长期的病程中出现再障危象，l病毒感染是常见诱因，l有时也可因长期代偿性红系造血，l叶酸耗竭所致。后者多见于孕妇和肝病患者。临床表现为血红蛋白急骤下降和网织红细胞减少，l持续约1～2周。与其他慢性溶血病一样，l胆石症亦是本病常见并发症。其他较少见的并发症有下肢复发性溃疡、i慢性红斑性皮炎和痛风等。异位骨髓虽罕见(多位于肾盂和椎旁)，l但能形成肿块，l可误诊为肿瘤，l应注意鉴别。

【实验室和辅助检查】

1.血象11①贫血：i多为轻或中度，l危象发作时贫血迅速加重。轻型患者可无明显贫血；②红细胞平均指数和形态学：iMCV多在正常范围或轻度减低，lMCHC常有升高，l系球形红细胞轻度脱水的结果。有报道认为，lMCHC结合RDW是诊断HS简便而有效的指标，l值得进一步验证。外周血涂片可见红细胞大小不匀及比例不等的小球形红细胞，l多在10％以上(正常人＜5％)，l可高达60％～70％。此类细胞的特点是直径小、i染色深及中心淡染区消失。约20％的HS患者血片中见不到典型球形红细胞；③网织红细胞比例升高，l但在危象期可明显降低。

2.骨髓象11红系造血增生明显，l幼红细胞比例升高，l可占有核细胞的25％～60％。再障危象时骨髓幼红细胞明显减少，l偶可见到特征性的巨早幼红细胞。骨髓检查并非诊断本病所必需。

3.红细胞渗透性脆性试验11本病异常球形红细胞在低渗盐水中较正常红细胞易于溶血，l即渗透性脆性升高。正常红细胞约在0.42％～0.46％盐水浓度时开始溶血，l0.32％时完全溶血。本病红细胞可在0.52％～0.72％时开始溶血，l0.42％时完全溶血。常选用渗透性脆性试验有新鲜渗透性脆性试验和孵育渗透性脆性试验。后者敏感性较高。以往应用的自身溶血试验和甘油溶血试验与渗透性脆性试验相比并无优越之处，l现已少用。外周血无球形红细胞的HS患者渗透性脆性试验也可阴性。较新的方法包括红细胞渗透梯度激光衍射法和带3蛋白流式细胞术检测具有较高的敏感度和特异度，l但有待推广。

4.红细胞膜分析1确立诊断后，l可采用聚丙酰胺凝胶电泳分离膜蛋白和特异性放射免疫法定量分析膜骨架蛋白，l进一步确定细胞膜异常所在。此非常规检查，l但有助于诊断疑难病例和深入认识本病的膜蛋白生物学异常。

5.分子生物学检查11HS的膜蛋白都有其相应的基因异常，l可用分子生物学技术检查。

6.其他检查11血清间接胆红素升高，l尿胆原升高，l红细胞寿命缩短。

【诊断和鉴别诊断】

典型患者根据贫血、i黄疸和脾大等临床特征及相关的实验室检查，l结合家族遗传史，l不难做出诊断。部分患者因临床表现轻微，l可能在再障危象发作时才首次就诊。此时网织红细胞降低，l骨髓幼红细胞减少，l此时就诊可造成误导，l应予注意。

轻型或非典型病例特别是成年发病的患者有时与自身免疫性溶血性贫血在鉴别诊断上发生困难，l因后者也可出现球形红细胞及渗透性脆性减低，l如Coombs试验阴性就更增加区分难度，l红细胞膜蛋白和相应基因分析有助于两者的鉴别。其他需鉴别的疾病还有如黄疸型病毒性肝炎以及先天性非球形红细胞溶血性贫血等。

【治疗】

除个别常染色体隐性遗传的病例外，l脾切除对HS有显著疗效。术后球形红细胞虽依然存在，l但红细胞寿命延长，l数天后即可见黄疸减轻和血红蛋白浓度上升。脾切除还可防止胆石症和再障危象等并发症的发生。小儿患者(＜5岁)切脾后发生严重细菌感染(特别是肺炎球菌)的机会显著增加，l感染死亡率可高出正常人群200倍之多。因此，l除非患儿病情较重(需经常输血或影响生长发育)，l应待年龄超过5岁后进行手术。对年长儿和成人患者亦毋须一律切脾，l如病情轻微，l无须输血，l则无强烈手术指征。

再障危象可采用输血和糖皮质激素治疗。未行脾切除者应注意补充叶酸，l以预防危象发生。