血红蛋白由珠蛋白和血红素结合而成。异常血红蛋白病是一组遗传性珠蛋白链结构异常的血红蛋白病。血红蛋白变异90％以上表现为单个氨基酸替代，l其余少见异常包括双氨基酸替代、i缺失、i插入、i链延伸及链融合。肽链结构改变可导致血红蛋白功能和理化性质的变化或异常。结构异常可发生于任一种珠蛋白链，l但以β珠蛋白链受累为常见。异常血红蛋白病的蛋白表型均以其基因变异为基础。目前，l世界上已发现近900种变异型血红蛋白，l我国也已发现其中80余种。国内异常血红蛋白病的发病率约为0.29％，l分布于几十个民族。大多数变异型血红蛋白不伴有功能异常，l临床上亦无症状。
异常血红蛋白病可根据功能特点或结构变化加以分类。异常血红蛋白理化性质改变，l可表现为溶解性降低形成聚集体(如血红蛋白S)、i氧亲和力变化、i形成不稳定血红蛋白(unstable1hemoglobin)或高铁血红蛋白(methemoglobin)等。
(一)镰状细胞贫血
镰状细胞贫血(sickle1cell1anemia)主要见于非洲和非裔黑人，l以常染色体显性方式遗传。血红蛋白S(HbS)的变异是β链第6位谷氨酸被缬氨酸替代，l其遗传学基础是β基因第6编码子的胸腺嘧啶替换为腺嘌呤(即GTG→GAG)。纯合子患者红细胞内HbS浓度高，lHbS的氧亲和力降低，l脱氧HbS易于形成螺旋状多聚体，l使红细胞变形为镰刀状，l称为镰变。镰状细胞膜僵硬，l变形性降低，l造成以下病理现象或临床表现：i①溶血：i因镰变及切变力诱发红细胞在循环中破坏，l造成血管内溶血。镰状细胞被单核-巨噬细胞系统识别和捕获，l造成血管外溶血。患者在刚出生时，l因血红蛋白F比例高，l镰变现象不明显，l3～4月后HbS逐渐替代HbF，l出现贫血及黄疸，l6个月后可见脾大；②急性事件：i本病病程中可出现多种病情急剧恶化的情况或危象。血管阻塞“危象”最为常见，l且常在病程中反复出现，l系由镰状细胞变形性降低，l血液粘度增加，l在微循环内淤滞，l造成血管阻塞所致。加之其他急性事件及危象均可给患者造成巨大病痛甚至危及患者生命；③慢性机体损害：i表现为生长发育不良和广泛的器官损害。
杂合子患者平时无贫血及相关临床表现，l称为镰状细胞性状。本病诊断并无困难，l根据病史和临床表现，l镰变试验阳性和血红蛋白电泳发现HbS即可确立诊断。
本病治疗主要是对症处理，l应预防急性事件或“危象”发生，l防止感染和缺氧以及输血支持等。近年来有不少新的治疗方法正在观察研究中：i①激活HbF合成：i已试用过多种药物。经对照研究证明，l羟基脲在一定程度上可缓解病情。其他抗镰变药物亦在研制及开发中；②作用于血红蛋白和细胞膜的药物：i旨在阻断链变或维持膜完整性，l处于实验阶段；③降低红细胞血红蛋白浓度：i包括限钠、i水化和药物降低MCHC等方法，l仍在观察中；④异基因干细胞移植：i已多有治疗成功的报道。脾切除不是本病的治疗指征。
某些双重杂合子状态可同时伴有HbS及另一种异常血红蛋白，l如HbSC、iHbSE、iHbSD等，l临床表现可与本病相似，l统称为镰变综合征。
(二)不稳定血红蛋白病
不稳定血红蛋白病(unstable1hemoglobin1disease)是一类以血红蛋白空间构象改变及分子不稳定性为特征的血红蛋白病，l呈常染色体显性遗传。分子病理学基础是基因突变。已知下列突变可造成不稳定血红蛋白：i涉及血红素囊构象的突变、iαβ二聚体结合部位的氨基酸替代、i妨碍珠蛋白α螺旋化的氨基酸替代以及血红蛋白内部的极性氨基酸插入。80％以上累及β链。上述任一种突变的最终结果是受累肽链不能折叠，l导致发生珠蛋白变性和沉淀，l形成胞内包涵体，l称为海因小体(Heinz1body)。海因小体附着于细胞膜，l造成红细胞变形性降低和膜通透性增加，l易于在脾内破坏。目前已发现约200种不稳定血红蛋白，l但多半无临床意义。本病是一种较少见的血红蛋白病，l国内已有报道。
不稳定血红蛋白症溶血程度变化较大，l轻者可无贫血。一般表现为慢性溶血或发作性溶血危象，l后者多由发热或摄入氧化性药物诱发。除贫血外，l患者还可有黄疸和脾大，l如有高铁血红蛋白形成则可出现发绀。实验室检查除溶血的一般特征外，l异常血红蛋白电泳检出率不高。海因小体生成试验、i热变性试验和异丙醇沉淀试验阳性有助于诊断。
治疗取决于溶血程度，l轻症患者除非发生溶血危象，l平时毋须治疗。重症患者可能需要长期输血支持。脾切除术仅对某些特定变异型有效，l而对氧亲和力增高的不稳定血红蛋白症则非适应证，l因切脾可能加重病情。脾切除后病情减轻，l但海因小体数量可增加。患者应避免使用磺胺类及其他具有氧化作用的药物。
(三)血红蛋白M病
血红蛋白M病(hemoglobin1M1disorder)是指血红蛋白变异引起的异常血红蛋白病。有别于接触氧化性药物或化学物引起的获得性和由于NADH-细胞色素b5还原酶缺乏所致的遗传性高铁血红蛋白血症。本病高铁血红蛋白的产生是由于基因突变，l发生珠蛋白α、iβ或γ链氨基酸替代，l使血红素的铁易于氧化为高铁(Fe3+)状态。至今已发现7种高铁血红蛋白变异型，l其中6种是血红素囊部位的组氨酸由酪氨酸替代。酪氨酸的酚基与血红素铁共价结合，l使铁处于稳定的氧化高铁状态。Hb1M1Milwaukee是β链第67位的缬氨酸被谷氨酸替代。本病国内亦有报道，l但未发现新变异型。本病为常染色体显性遗传。患者均为杂合子型。临床主要特征是发绀，l累及α链者自出生时即有发绀，l累及β链者在出生后3～6个月才出现发绀，l而累及γ链者仅生后1周呈现短暂发绀。患者除发绀外，l一般无其他临床症状，l生活如常人。某些β链变异型可有轻度溶血。本病高铁血红蛋白有特殊的光谱吸收特征，l可资鉴别。适当条件下血红蛋白电泳，l如中性pH琼脂凝胶电泳可识别HbM。本病应与上述获得性和遗传性高铁血红蛋白血症相鉴别。
本病不需要治疗。累及β链者应注意避免使用氧化性药物，l以防促发溶血。
(四)氧亲和力异常血红蛋白病
氧亲和力异常血红蛋白病(abnormal1affinity1hemoglobin1disorder)包括氧亲和力升高和降低两类。此种血红蛋白病不造成溶血。低亲和力血红蛋白病患者氧解离曲线右移，l组织氧合正常。已发现5种低亲和力血红蛋白变异型。发绀而动脉氧张力正常提示有本病之可能，l应进一步检查。与HbM患者相似，l临床特征主要是发绀，l无其他症状，l亦毋须治疗。高亲和力血红蛋白的氧解离曲线左移，l可引起组织缺氧。约30％的患者发生代偿性红细胞增多症(erythrocytosis)，l需与真性红细胞增多症鉴别。氧亲和力异常血红蛋白症多呈常染色体显性遗传。各种方法检查发现异常血红蛋白是确诊的依据。
(五)其他
包括HbE及HbC等。杂合子不发病，l纯合子可有轻度溶血性贫血和脾肿大。HbE多见于东南亚地区，l也是我国最常见的异常血红蛋白病，l广东和云南省报道最多。患者表现为轻度溶血性贫血。贫血呈小细胞低色素性，l靶形红细胞增多(25％～75％)。血红蛋白电泳HbE可高达90％。HbE对氧化剂不稳定，l异丙醇试验多呈阳性。