原称地中海贫血(Mediterranean1anemia)或海洋性贫血(thalassemia)，l我国自然科学名词审定委员会建议称为珠蛋白生成障碍性贫血。原来的定义认为本病是由于一种或几种正常珠蛋白肽链合成部分或全部缺乏而引起的遗传性溶血性疾病，l但现已明确某些珠蛋白生成障碍性贫血也可有珠蛋白链的结构变异，l从而模糊了本病与异常血红蛋白病原来的界限。本病基因异常复杂多样，l体现在临床表现上亦各不相同。

本病呈世界性分布，l最多见于地中海区域、i中东地区、i印度以及东南亚，l是最常见的人类遗传性疾病。我国则以西南和华南一带为高发区，l尤常见于苗、i瑶、i黎、i壮等少数民族，l北方少见。

【遗传和发病机制】

血红蛋白是由二对不同珠蛋白肽链构成的四聚体。正常人红细胞含有三种血红蛋白：i①血红蛋白A(HbA)：i由一对α链和一对β链组成(α₂β₂)，l是成人的主要血红蛋白，l占Hb总量的95％以上；②血红蛋白A₂(HbA₂)：i由一对α链和一对δ链组成(α₂δ₂)，l出生6～12个月后占Hb总量的2％～3％；③胎儿血红蛋白(HbF)：i由一对α链和一对γ链组成(α₂γ₂)，l是胎儿期的主要血红蛋白，l出生时占Hb总量的50％～95％，l此后比例迅速下降，l半年后降为1％左右。珠蛋白各肽链受不同的基因控制。α链基因位于16号染色体，lβ、iγ、iδ链基因位于11号染色体，l呈连锁关系。本病的分子病理学基础是一种或几种珠蛋白基因的缺陷或缺失，l相应珠蛋白链合成减少或缺乏，l珠蛋白链比例失衡，l造成正常血红蛋白合成减少和出现病理性肽链聚合体或包涵体，l引起一系列病理生理变化及其相应临床表现。因涉及珠蛋白基因的缺失及其组织结构的多种突变，l故本组疾病呈现高度异质性。本病按受累的珠蛋白链命名，l分为α、iβ、iγ、iδ、iδβ和εγδβ珠蛋白生成障碍性贫血，l临床上以前两种最为重要。珠蛋白生成障碍性贫血呈常染色体不完全显性遗传。

α珠蛋白生成障碍性贫血大多数因基因缺失所致，l少数可由非缺失性突变引起。α基因位于16号染色体，l包含来自父母的各2个基因(αα/αα)，l因受累形式或程度(如基因缺失数目)不同造成多种表型。α链合成障碍使含有此链的血红蛋白(Hb1A、iHb1A₂和HbF)生成减少。在胎儿期和新生儿期导致γ链过剩，l在成人造成β链过剩。过剩的γ链和β链可聚合成Hb1Bart1(γ₄)和Hb1H(β₄)。这两种血红蛋白对氧有高度亲和力。含有此类血红蛋白的红细胞不能为组织充分供氧，l造成组织缺氧。

β珠蛋白生成障碍性贫血的分子病理学基础主要是影响β链调节和表达的基因发生突变，lβ链mRNA减少或失活，l造成β链合成降低。正常人有2个β基因(β/β)，l位于第11号染色体上。若1个β基因受累(杂合子)，l病情较轻，l如双基因均受累(纯合子)，l则表现为中或重度贫血。β链缺乏不能合成Hb1A，lγ链代偿性增加，l构成Hb1F(α₂γ₂)，l成为主要的血红蛋白成分。过剩的α链自聚为不稳定的聚合体，l在幼红细胞内沉淀形成包涵体，l造成红细胞僵硬和膜损伤，l引起髓内和髓外溶血。

【临床表现和实验室检查】

(一)α珠蛋白生成障碍性贫血

根据α基因缺失的数目(α链缺乏程度)和临床表现分为4种类型。

1.血红蛋白Bart胎儿水肿综合征11血红蛋白Bart胎儿水肿综合征(Hemoglobin1Bart1hydrops1fetalis1syndrome)指患儿4个α基因均缺乏(-1-/-1-)，l无α链生成，l胎儿不能合成正常的1HbF，l过剩的γ链聚合成HbBart(γ₄)。该型是所有珠蛋白生成障碍性贫血中病情最严重者。胎儿多在妊娠30～40周时宫内死亡。如非死胎，l娩出婴儿呈发育不良、i明显苍白、i全身水肿伴腹水、i心肺窘迫症状严重、i肝脾显著肿大。患儿多在出生后数小时内因严重缺氧而死亡。实验室检查血红蛋白常变动于40～100g/L，l呈明显低色素性，l血片中可见破碎红细胞以及靶形细胞、i有核红细胞、i网织红细胞增多。血红蛋白电泳分析Hb1Bart可占80％～100％，l有少量Hb1H。含α链的Hb1A、iHb1A₂、iHb1F缺如。患儿双亲均为轻型α珠蛋白生成障碍性贫血。孕妇可出现多种并发症，l如妊娠高血压综合征、i羊水过多或过少、i胎盘滞留及产前或产后出血等。双亲均为1α⁰基因和正常α基因杂合子(-1-/αα)。

2.血红蛋白H病11血红蛋白H病(hemoglobin1H1disease)指患者3个α基因受累(-1-/-α)，l以地中海和东南亚地区最为多见。患者仅能合成少量α链，l过剩的β链聚合成4聚体(β₄)，l即Hb1H。临床表现为轻至重度贫血。患儿出生时情况良好，l生后1年出现贫血和脾大。约1/3患者因红系造血扩张造成骨骼改变。妊娠、i感染和接触氧化性药物可加重贫血和黄疸。实验室检查血红蛋白多在70～100g/L之间，l贫血呈明显小细胞低色素性，l靶形红细胞、i点彩红细胞和破碎红细胞多见。网织红细胞轻度升高。亮甲酚蓝孵育后红细胞内出现多量H包涵体。血红蛋白电泳出生时Hb1Bart可占20％～40％，l此后数月内渐被Hb1H代替，l并维持在5％～40％的水平。双亲一方系α⁰(-1-/αα)轻型珠蛋白生成障碍性贫血，l另一方是α⁺(αα/-α)静止型携带者。

3.α珠蛋白生成障碍性贫血性状11亦称标准型α珠蛋白生成障碍性贫血或α珠蛋白生成障碍性贫血性状1型。患者2个α基因受累，l可为α⁰基因和正常α基因的杂合子(-1-/αα)，l也可为α⁺基因的纯合子(-α/-α)，lα/β链合成比例为0.6。患者无临床表现。实验室检查血红蛋白在正常范围或轻微降低。红细胞平均指数MCV和MCHC降低，l呈小细胞低色素性。亮甲酚蓝孵育后红细胞内可见少量H包涵体。出生时Hb1Bart可占5％～15％，l数月后消失，l血红蛋白电泳正常。因本病无临床表现，l患者多在患者家系调查时被发现。双亲任一方可为α珠蛋白生成障碍性贫血患者。

4.静止型携带者11亦称α珠蛋白生成障碍性贫血性状2型。患者为α⁺基因和正常α基因的杂合子(α-/αα)，l只有1个α基因受累，lα/β链合成比例接近正常(0.9)。患者无临床表现，l亦无贫血，l不出现H包涵体。唯MCV和MCHC可轻度降低。出生时Hb1Bart占1％～2％，l3个月后即消失。双亲任一方可为α珠蛋白生成障碍性贫血。此型在临床上常被忽略。

(二)β珠蛋白生成障碍性贫血

1.纯合子β珠蛋白生成障碍性贫血11纯合子患者携带2个相同的异常基因，l如2个异常基因不同，l则为双重杂合子。本病患者贫血明显并依赖输血，l故称为重型β珠蛋白生成障碍性贫血(β1thalassemia1major)。因胎儿血红蛋白主要为HbF，l所以患儿出生时表现正常。随着血红蛋白合成由HbF向HbA转变，l数月后逐渐出现贫血并进行性加重，l伴苍白、i黄疸及肝脾肿大，l尤以脾大为显著。患儿发育不良，l智力迟钝，l性成熟障碍，l病程中可发生无菌性心包炎。长期反复输血者可导致含铁血黄素沉着症(hemosiderosis)及相关的脏器损害。肝肿大早期系髓外造血所致，l后期是含铁血黄素沉积引起肝硬化和肝细胞结节性增生的结果。患者可并发胆石症和下肢溃疡。因骨骼改变造成特殊面容，l表现为眼距增宽、i鼻梁低平、i前额突出、i上颌前伸。X线检查可见骨质疏松、i骨皮质变薄及髓腔扩张，l颅骨骨小梁清晰，l由内板向外放射，l造成“发刺”样图像。长骨可发生病理性骨折。实验室检查发现多为严重贫血，l血红蛋白25～65g/L，l呈小细胞低色素性。血片中可见幼红细胞、i红细胞大小不等、i中心苍白区明显扩大、i嗜碱性点彩细胞和靶形细胞增多。网织红细胞升高。甲紫染色骨髓幼红细胞内可见α链聚集而成的包涵体。红细胞渗透性脆性显著降低。骨髓红系造血极度增生，l细胞内外铁增多。血红蛋白电泳Hb1F＞30％，l为本病重要诊断依据。Hb1A多＜40％。本病预后不良，l患儿多在5岁左右死亡，l所幸该型临床比例很少。

2.杂合子β珠蛋白生成障碍性贫血11又称轻型β珠蛋白生成障碍性贫血(β1thalassemia1minor)。患者只有1个β基因异常。患者一般无临床表现或有轻度贫血，l体征可有轻度黄疸、i肝脾肿大和下肢溃疡。实验室检查血红蛋白多在100g/L以上，lMCV和MCH降低。血片偶见靶形细胞。Hb1A₂＞3.5％，lHb1F正常或轻度升高，l但不超过5％。患者通常是在家系研究或其他检查时被发现，l其父或母为β珠蛋白生成障碍性贫血杂合子。

3.中间型β珠蛋白生成障碍性贫血11中间型β珠蛋白生成障碍性贫血(β1thalassemia1intermedia)临床表现介乎上述两型之间，l但遗传学背景更为复杂。本型血红蛋白变动范围较大，l病情稳定时不必输血。脾轻度至中度肿大。病情较重者可有轻度骨骼改变。患者可生存至成年并有正常性发育，l但青春期常延迟。本病实验室检查阳性发现可与重症者相仿，l唯不似后者严重。1Hb1F浓度10％左右。

【治疗】

根据类型和病情程度而定，l主要是对症治疗。静止型或轻型患者如α珠蛋白生成障碍性贫血性状及杂合子β珠蛋白生成障碍性贫血一般不需要治疗。血红蛋白＞75/L的轻或中型患者如发育无明显障碍，l也毋须长期输血治疗。应积极防治诱发溶血的因素如感染等。重症患者需长期输血治疗。目前有人主张高输血甚至超输血疗法，l将血红蛋白水平维持在100g/L或120g/L以上。其优点是不仅能保证患者的身体发育和生活质量，l而且能抑制自身过度的红系造血，l防止骨骼病理性改变造成的畸形。长期输血几乎不可避免地造成的铁负荷过重(iron1overload)，l引起继发性含铁血黄素沉着症或血色病(hemochromatosis)。过多的铁沉积于多种组织器官，l包括心肌、i肝、i胰腺、i肾上腺、i甲状腺、i甲状旁腺、i垂体及近端小肠等，l导致上述器官的功能障碍以至衰竭，l是本病最主要的死亡原因。机体总铁负荷达40g时，l器官功能开始出现障碍，l60g时可引起心脏衰竭，l故应在器官发生不可逆改变前及早开始祛铁治疗。最常用的铁螯合剂是去铁胺，l持续静脉或皮下输注祛铁效果优于肌内注射。常用剂量20～25mg/(kg·d)，l每月4～6次。该药毒性低，l可长期应用。脾切除术的适应证为输血需求量逐渐增加、i脾功能亢进和巨脾引起压迫症状。异基因干细胞包括脐血干细胞移植治疗重型珠蛋白生成障碍性贫血已有成功报道，l属根治措施。用于镰状细胞贫血治疗的激活γ链合成的药物也试用于重型β珠蛋白生成障碍性贫血的治疗，l取得了一定的效果。基因治疗是纠正遗传性疾病包括本病的根治方法，l目前正在积极的实验研究中。