阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal1nocturnal1hemoglobinuria，lPNH)是一种后天获得性红细胞膜缺陷引起的溶血病。临床上以间歇发作的睡眠后血红蛋白尿为特征。本病欧美等国少见，l我国华北和东北较常见。发病高峰年龄20～40岁，l亦可见于儿童和老人。男性明显多于女性。
【病因和发病机制】
已证明本病造血干细胞的PIG-A基因发生突变，l导致糖磷脂酰肌醇(glycosyl-phosphatidylinositol，lGPI)锚磷脂合成障碍。多种调节细胞对补体敏感性的蛋白都属于GPI锚连接蛋白，l需通过GPI锚连于细胞膜上。其中最重要的是分化抗原CD59，l又称反应性溶血膜抑制因子和分化抗原CD55，l又称衰变加速因子。前者阻止膜攻击复合物的组装，l后者抑制补体C3转化酶的形成及其稳定性。本病由于GPI锚磷脂缺乏，lCD59和CD55等补体调节蛋白不能连接于细胞膜，l使红细胞对补体的敏感性增加，l发生血管内溶血。根据对补体的敏感性，l本病红细胞可分为3型：iPNHⅠ型红细胞补体敏感性正常；PNHⅡ型红细胞对补体中度敏感；PNHⅢ型红细胞对补体高度敏感。患者所含补体异常敏感细胞的数量决定临床表现的差别和血红蛋白尿发作的频度。
【临床表现】
1.一般表现11发病隐匿，l病程迁延，l病情表现轻重不一。首发症状多为乏力、i头晕、i苍白、i心悸等慢性溶血性贫血的表现。约半数患者有肝和(或)脾肿大。
2.血红蛋白尿11睡眠后出现血红蛋白尿是本病的典型表现。大部分患者在病程中有血红蛋白尿发作，l但只有1/4以此为首发症状就诊。重者尿色呈酱油或红葡萄酒样，l伴胸骨后疼痛、i腰腹疼痛及发热，l持续1～2天。轻者仅尿潜血阳性。血红蛋白尿多以清晨较重，l但亦可发生于白天睡眠之后。睡眠后溶血加重机制仍未阐明，l可能与睡眠时血pH下降，l补体通过替代途径激活有关。血pH下降的原因包括呼吸中枢敏感性降低和血流变缓或淤滞等，l造成酸性代谢产物积累。感染、i月经、i手术、i输血、i饮酒、i疲劳、i情绪波动或服用某些药物如铁剂、i维生素C、i阿司匹林、i氯化铵、i苯巴比妥及磺胺药等均可诱发血红蛋白尿。
3.血栓形成11患者有血栓形成倾向，l主要累及静脉系统，l包括肝静脉、i肠系膜静脉、i脑和肢体末梢血管等并引起相应的临床表现。门静脉血栓形成所致的Budd-Chiari综合征较为常见，l表现为腹痛、i肝迅速肿大、i黄疸和腹水，l严重者可致死。国内血栓并发症较国外报道为低。血栓形成可能与溶血产生促凝物质和血小板活化有关。
4.感染和出血11感染常见，l如支气管、i肺、i泌尿生殖道感染等，l与中性粒细胞减少和功能缺陷有关。血小板减少可引起出血倾向。严重出血是本病致死的另一主要原因。
【实验室检查】
1.血象11贫血几乎见于所有患者，l多数程度严重(Hb＜60g/L)，l常呈正常细胞性或大细胞性，l但在频繁溶血发作，l丢失铁过多者，l则可呈小细胞低色素性。血涂片有时可见有核红细胞和红细胞碎片。网织红细胞增多不似其他溶血性贫血那样明显。粒细胞通常减少，l中性粒细胞碱性磷酸酶降低。血小板多为中至重度减少。约半数患者有全血细胞减少(pancytopenia)。
2.骨髓象11半数以上呈三系细胞增生活跃象，l尤以红系造血旺盛为特征。形态学可有巨幼细胞样改变。不同患者或同一患者在不同时间检查，l骨髓增生程度可有明显差别，l有时可呈增生低下象。长期血管内溶血，l尿丢失铁增加，l造成机体缺铁，l骨髓铁染色可见细胞内外铁减少。
3.尿液分析11血红蛋白尿发作时，l尿隐血阳性。多数患者尿含铁血黄素试验(Rous1test)呈持续阳性。溶血发作期间或前后可有轻度白蛋白尿。尿胆原轻度增加。
4.血液生化检查11溶血发作时有游离血红蛋白、i非结合胆红素、i乳酸脱氢酶升高，l结合珠蛋白和血铁蛋白降低，l符合血管内溶血的表现。
5.诊断性试验11主要是证明存在补体敏感红细胞群体。有多种方法，l各有不同的特异性和敏感性及其临床价值。①酸化血清溶血试验：i又称Ham试验，l特异性高，l是本病公认的确诊试验，l但亦可出现假阴性。应强调规范操作，l设立阴性对照；②蔗糖溶血试验(sucrose1lysis1test)：i又称糖水试验(sugar1water1test)，l敏感性高，l但特异性较差，l可做为筛查试验；③蛇毒因子溶血试验(COF1lysis1test)：i方法简单可靠，l比酸溶血试验敏感性高，l较蔗糖溶血试验特异性高；④补体溶血敏感试验(complement1lysis1sensitivity1test)：i用于测定患者红细胞对补体的敏感程度，l区分不同的PNH红细胞群体；⑤血细胞表型分析：i本病血细胞膜上缺乏多种GPI锚连接蛋白，l可通过特异性单克隆抗体和流式细胞术(flow1cytometry)进行检测。最常选用抗1CD59和CD55的单克隆抗体。患者外周血和骨髓血细胞(可检测红细胞和中性粒细胞群体)出现异常的GPI锚连接蛋白阴性细胞群体。
【诊断和鉴别诊断】
临床表现符合PNH，l实验室检查中酸溶血、i蔗糖溶血、i蛇毒因子溶血试验和尿含铁血黄素试验有两项阳性；或只有一项阳性，l但两次以上复查阳性或有确切的溶血依据，l可确立诊断。本病与再生障碍性贫血关系密切，l可互相转化，l均称为再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征(aplastic1anemia-PNH1syndrome)，l兼有两者的临床特点。
本病需与其他溶血病鉴别，l包括HS、i自身免疫性贫血、iG-6-PD缺乏症和阵发性冷性血红蛋白尿症等。
【治疗】
本病目前尚无特效疗法，l主要是支持和对症治疗，l尽量避免感染等诱发因素。妊娠有可能加重溶血和血栓形成并发症。
1.输血11严重贫血可予输血。为避免输入补体成分，l宜采用洗涤红细胞。输入的红细胞对补体敏感性正常，l且能抑制患者自身制造补体敏感的红细胞，l从而减轻或缓解溶血。
2.控制溶血发作11①右旋糖酐：i在体内外均有抑制PNH红细胞溶血的作用，l输入500～1000ml中分子右旋糖酐可阻止血红蛋白尿发作，l适用于感染、i外伤、i输血反应和腹痛危象者，l但长期应用可引起出血并发症并刺激抗体生成；②碳酸氢钠：i急性溶血可口服或静脉滴注5％碳酸氢钠，l以缓解病情；③糖皮质激素：i对部分患者有效，l可减少或减轻溶血发作。开始剂量泼尼松40～60mg/d，l发作停止后减半，l一周后改为隔日一次，l维持2～3个月。如应用1～2个月无效，l应停药；④抗氧化药物：i对细胞膜有保护作用，l如大剂量维生素E、i阿维酸钠、i亚硒酸钠等，l但疗效不定。
3.促进红细胞生成11①雄激素：i能刺激红系造血，l丙酸睾酮及司坦唑醇等蛋白同化剂均可选用，l但不能改变红细胞膜缺陷；②铁剂：i长期血红蛋白尿或含铁血黄素尿可造成缺铁。因PNH红细胞对铁剂的氧化损伤作用颇为敏感，l有诱发溶血之虞，l故宜小剂量治疗(常规剂量的1/3～1/10)，l如有溶血发作，l即应停药。
4.血栓形成的防治11静脉血栓形成可用抗凝或溶栓治疗，l特别对肝静脉血栓形成应积极处理。慢性期应用香豆素类口服抗凝剂预防血栓仍有争议。育龄妇女患者不宜应用口服避孕药。
5.异基因骨髓移植11是目前唯一能够纠正细胞膜缺陷并治愈该病的措施。已有治疗成功的报道，l可纠正PNH异常克隆，l但因并发症严重，l故应权衡利弊，l慎重选用。
6.其他11如同其他慢性溶血性贫血一样，l患者应注意补充叶酸。骨髓增生低下者可考虑环孢素等免疫抑制剂治疗。脾切除对大部分患者无效，l且手术并发症严重，l个别因脾肿大并发全血细胞减少而骨髓增生活跃者可选择性试行脾切除术。
【预后】
PNH是一种慢性疾病，l中数生存期10～15年。主要死亡原因是血栓形成、i出血和感染。少数患者可转化为急性白血病或骨髓增生异常综合征，l预后不良。部分病程较长(＞10年)的患者病情逐渐减轻，l出现不同程度的自发缓解。
推荐阅读文献
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