骨髓增生异常综合征(myelodysplastic1syndrome，lMDS)是一种造血干细胞克隆性疾病，l并以外周血细胞减少，l骨髓出现病态造血为特点。这些表现可渐进发展，l导致细胞减少加剧，l部分病例可转化为急性白血病。男女均可发病，l男性多于女性，l大多发生于中老年，l但最近诊断的儿童病例有所增加。

过去对该综合征名称未统一，l有白血病前期(preleukemia，lPL)、i冒烟性白血病(smoldering1leukemia)、i难治性贫血、i铁失利用性贫血等。1982年法美英(FAB)协作组将之统称为1MDS，l国内亦沿用此名称。MDS为后天获得性疾病，l对于无明确发病原因的患者，l称为原发性MDS。而少数患者有明显的发病原因，l如长期接触苯，l或既往因患其他肿瘤接受过放、i化疗，l这类患者发病称为继发性MDS。

【病因和发病机制】

通过细胞培养、i遗传学、i分子生物学的大量研究证实，lMDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病。因此可以累及粒、i红、i巨核细胞系。部分病例的发病与接触苯、i放射线及接受烷化剂的治疗有关。

在MDS患者多向造血祖细胞CFU-Mix培养中观察到，l大多数无集落生长，l少数集落数明显减少。CFU-GM、iBFU-E、iCFU-E和CFU-Mk集落数大多减少，l说明该病患者多向造血祖细胞及其以下造血祖细胞增殖分化均有异常。

MDS患者的细胞遗传学的异常较为常见。一个常见的核型表现为第5号染色体的长臂部分缺失，l称为5q-综合征，l而且许多造血生长因子和它们的受体的基因均位于该区域。其他常见的染色体异常为＋8、i－7、i7q-、i9q-、i20q-、i21q-，l部分患者出现二种以上的染色体异常。

RAS癌基因的突变和凋亡相关基因的表达改变亦可见于部分MDS病例。但以目前所观察到的基因改变尚难以解释全部MDS患者的发病原因。

造血干细胞在不同的增殖分化阶段受不同的原癌基因和抑制基因的调控，l一旦失控，l就可引起细胞增殖分化紊乱，l导致MDS或其他疾病的发生。

【分型】

FAB组根据血象和骨髓象改变将MDS分为5个类型：i即难治性贫血(refractory1anemia，lRA)、i伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血(refractory1anemia1with1sideroblasts，lRAS)、i伴原始细胞增多的难治性贫血(refractory1anemia1with1excess1blasts，lRAEB)、i转变中的伴原始细胞增多的难治性贫血(refractory1anemia1with1excess1blasts1in1trainsfomation，lRAEB-T)、i慢性粒单核细胞白血病(chronic1myelomonocytic1leukemia，lCMML)。

MDS分型特点见下表。

1999年世界卫生组织(WHO)发布了新的造血与淋巴组织肿瘤分类方案，l其中对MDS的划分与目前广泛使用的FAB标准有了很大改变。WHO1MDS分型标准与FAB标准的主要不同在于：i①进一步强调RA骨髓细胞发育异常仅限于红系；②增设难治性血细胞减少伴多系增生异常(refractory1cytopenia1with1multilineage1dysplasia，lRCMD)，l以包括同时有粒系和(或)巨核系发育异常的难治性贫血，lRCMD包括伴有多系增生异常的RA和伴有多系增生异常的RAS；③将RAEB再分为两亚型；④增加5q-综合征(5q-syndrome)亚型，l特指那些原发性单独del(5q)染色体异常、i并有难治性贫血、i血小板数常正常或增高、i低分叶巨核细胞和骨髓原始细胞＜0.05的患者；⑤将诊断AML的原始细胞下限定为0.20，l取消了RAEB-T亚型；⑥将CMML纳人兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征特征的独立类型(MDS/MPD)中；⑦其他则划在不能分类的MDS(MDS-U)。WHO1MDS分型详见下表。

【临床表现】

原发性MDS多为50岁以上老年人，l男女均可发病，l男性多于女性。绝大多数病人主要表现为不同程度的贫血，l出现头昏、i乏力等症状。常伴有粒细胞减少及功能障碍而易于感染，l或血小板减少及功能缺陷而出现出血。

各型之间表现略有差别。RA、iRAS及RCMD以贫血为主，l可伴出血，l呈慢性过程，l病情可长期无明显变化。RAS的患者可因感染、i出血死亡，l仅少部分人发展成白血病。

RAEB则常有全血细胞减少，l明显的贫血、i出血或感染，l可伴有肝脾大，l病情呈进行性发展，l部分病例在短期内转变成急性白血病。有的病人虽未发展成白血病，l可因感染、i出血而死亡。

【实验室和辅助检查】

1.血象和骨髓象11MDS病人血象常为全血细胞减少，l亦可为一系或二系血细胞减少。骨髓多增生活跃或明显活跃，l少数病例可增生减低。血象和骨髓象病态造血表现，l归纳于下表中。

2.骨髓病理学11185％病例骨髓增生活跃或明显活跃，l个别增生低下。可见特征性的“幼稚前体细胞异常定位”(abnormal1localization1of1immature1precursor，lALIP)，l即3～5个以上原粒或早幼粒细胞聚集成簇，l位于小梁旁区或小梁间区。ALIP可见于几乎所有MDS亚型患者。ALIP患者更具有转变成急性髓细胞白血病的倾向。骨髓原始红细胞增多，l表明红系成熟障碍。红系造血岛的细胞处于同一分化水平，l部分患者红系造血灶缺如。骨髓中常见较多的巨核细胞，l且多为小巨核细胞，l可见单核、i双核或多核。多数患者骨髓网硬蛋白纤维增生。

3.骨髓细胞培养11粒单祖细胞(CFU-GM)集落减少、i无生长而集簇增多，l集簇/集落比值增大。白血病祖细胞(CFU-L)集落增多。

4.细胞遗传学异常11约40％～50％的病人可检出染色体异常，l与急性粒细胞白血病的染色体异常相类似。常见者有-5、i5q-、i-7、i7q-、i三体8、i20q-等。

【诊断和鉴别诊断】

临床上病人主要表现贫血，l常伴有出血或(和)感染。外周血有一系、i二系或全血细胞减少，l可有巨大红细胞、i巨大血小板、i有核红细胞等病态造血表现。骨髓有三系或两系或任一系血细胞的病态造血(包括病理活检所见的ALIP)等改变。常有染色体畸变。细胞培养有CFU-GM集落少而集簇增多等特点。在除外需鉴别的疾病后可考虑该诊断。诊断为MDS后，l再进一步分型。

MDS应与下列几种疾患鉴别：i

1.具有病态造血的其他疾患11病态造血并非MDS所特有，l轻度病态造血还可见于骨髓增生性疾患(如慢粒、i原发性血小板增多症、i骨髓纤维化)、i造血系统肿瘤、i红白血病、i多发性骨髓瘤、i以及非造血组织的肿瘤等。

2.溶血性贫血11MDS患者骨髓中红系增生易与溶血性贫血相混淆。但后者网织红细胞显著增加，l骨髓缺乏多系病态造血，l有关溶血性贫血的特异性实验室检查有助于明确诊断。

3.巨幼细胞贫血11MDS患者的骨髓象常有红细胞系的“巨幼样变”，l应与巨幼细胞贫血鉴别。后者常有导致叶酸或(和)维生素B₁₂缺乏的原因，l血清叶酸或(和)维生素B₁₂含量减低，l对维生素B₁₂与叶酸的治疗有良好的反应可鉴别。

4.再生障碍性贫血11MDS患者可有全血细胞减少，l且少数患者骨髓增生低下，l应与再生障碍性贫血(再障)鉴别。MDS的骨髓小粒中主要是造血细胞，l有时可见一小簇不典型的原始细胞；而再障的骨髓小粒中主要是非造血细胞。

5.急性白血病、i红白血病和CML11MDS的RAEB型患者骨髓中有一定程度的原始细胞的增多，l但均≤20％。

【治疗】

近些年来对MDS的治疗进行了广泛研究，l有诱导分化剂、i刺激造血药物、i造血生长因子、i化疗及骨髓移植等，l分述如下。

(一)支持治疗

1.输血及抗生素的使用11严重贫血者输注浓集红细胞或去白细胞的红细胞。为预防血色病，l反复大量输血的患者可给予铁螯合剂。对因血小板减少而有出血倾向或血小板＜20×10⁹/L可输浓集血小板。粒细胞减少伴感染的病人应明确发热原因，l使用强有力的广谱抗生素。

2.维生素类

(1)叶酸和维生素B₁₂：i形态学有巨幼样红细胞改变的患者可使用叶酸和维生素B₁₂治疗。但除某些伴血清叶酸或维生素B₁₂浓度降低者外，l一般均无明显效果。

(2)维生素B₆11部分RAS患者较长期使用大剂量维生素B₆(200mg/d，l2～3个月)有效，l可提高红细胞计数及血红蛋白浓度、i减少输血量，l但不能纠正形态学异常。

(二)诱导分化治疗

1.维A酸类11常用的有13-顺式维A酸和全反式维A酸两种。国外多采用前者，l剂量20～125mg/(m²·d)。国内多采用后者，l剂量为60～120mg/d。已证实二者均可对部分患者有效，l表现为骨髓中原始细胞减少，l粒细胞及血小板计数增高。常见副作用为可逆性皮肤粘膜干燥、i角化过度、i口唇炎、i皮炎、i皮肤瘙痒、i头痛、i失眠、i乏力、i厌食与肝功能损害。

2.维生素D类111，l25(OH)₂D₃用于体外干细胞培养试验中证实有一定的诱导分化作用，l但临床应用疗效并不明显。

(三)刺激造血药物

1.雄激素11如丙酸睾丸酮、i司坦唑醇、i康力龙、i羟甲雄酮、i人工合成的雄激素达那唑等，l对少数MDS有效。

2.糖皮质激素和免疫抑制剂11有作者认为糖皮质激素可通过改善免疫功能紊乱或增加红系祖细胞对促红细胞生成素的敏感性而有一定作用。口服泼尼松40～80mg/d，l连用3～4周，l可使10％～15％的患者外周血细胞计数有一定程度的增加。因血小板显著减少而有严重出血倾向者可短期使用糖皮质激素。免疫抑制剂环孢素或硫唑嘌呤可使部分患者血细胞水平改善。但应注意其可引起骨髓抑制及肝肾功能损害。

(四)脾切除

脾大并伴脾功能亢进的MDS患者可行脾切除术，l少数患者可有一定程度的血象改善。鉴于MDS患者血细胞减少主要与骨髓病态造血和血细胞无效生成有关，l因而脾切除术的疗效大多不满意。

(五)细胞因子

1.粒-单系集落刺激因子及粒细胞集落刺激因子11能刺激中性粒细胞成熟与释放，l增强中性粒细胞的功能，l故可用来治疗MDS。但骨髓原始细胞是否有增加尚难肯定，l应慎用。

2.干扰素α(INF-α)11具有抑制细胞增殖及免疫调节作用。主要用于RAEB，l剂量一般300万U/次，l皮下注射，l疗程6个月以上。目前报道少数患者可获得部分缓解。

3.红细胞生成素11主要是促进血红蛋白及网织红细胞数的升高，l减少输血量。对部分病人有效。

4.白细胞介素-3(IL-3)11体外已证实能促进多能干细胞及各种血细胞的祖细胞增殖。但目前国内临床尚未使用。

(六)化学治疗

RAEB患者可考虑化疗，l尤其是年龄＜50岁，l体质较好的患者。可采用急性白血病标准联合化疗方案。MDS患者通常有较严重的全血细胞减少，l约20％的患者在常规化疗的诱导治疗期间即因血细胞严重下降及出现合并症，l病情恶化导致死亡。

有报道用小剂量Ara-c作诱导分化治疗，l剂量10～20mg/d，l肌肉、i皮下及静脉注射均可，l疗程10～20天。疗效尚不肯定，l一般不作为首选方案。

(七)骨髓移植

年龄＜45岁，l尤其是年轻的继发于化疗或(和)放疗的MDS患者，l应首选异基因骨髓移植(Allo-BMT)治疗。目前，l多个骨髓移植中心所报道的资料结果是非常令人鼓舞的，l其中有些病人已达较长期的完全缓解与无病生存，l表明Allo-BMT可能是目前唯一能使MDS长期缓解乃至治愈的治疗方法。

近年来，l新的治疗措施也使部分患者获得了疗效，l如细胞保护剂、i免疫治疗、i抗血管生成治疗等。但总疗效尚不能令人满意。MDS为一异质性疾病，l治疗的选择应根据患者具体状况而定。

【预后】

MDS有三种转归：i①部分病例转变成急性白血病；②多数在未转变为急性白血病之前死于感染或出血；③极少数病例经过一段较长时间治疗后，l血液学和临床均恢复正常。

MDS的预后与其类型有关。RA、iRAS患者可长期存活，l病程可达10年或更长。其中仅10％左右的患者最终转变为急性白血病。RAEB患者预后差，l中位数生存期短，l最终多数转变为急性白血病，l其中以M₁、iM₂和M₆型最多，lM₄、iM₅次之。继发于MDS的急性白血病治疗困难，l大多在半年内死亡。贫血合并白细胞减少者的生存期常较贫血合并血小板减少者为长。全血细胞减少者则大多在两年内转变为白血病或因感染和(或)出血等并发症而死亡，l中位数生存期不到一年。血小板数正常或增多者预后较好。

此外，l骨髓体外琼脂培养无白血病细胞集落生长、i染色体核型正常或染色体异常发生率低、i骨髓组织活检未发现有ALIP、i年龄≤50岁、i粒细胞数≥0.5×10⁹/L、i骨髓原始细胞数＜5％、i外周血无原始细胞者生存期较长，l预后相对较好。

推荐阅读文献

1.Matsuda1M，lMorita1Y，lHanamoto1H，let1al.CD34⁺progenitors1from1MDS1patients1are1unresponsive1to1SDF-1，ldespite1high1levels1of1SDF-11in1bone1marrow1plasma.Leukemia.2004；18(5)：i1038-1040

2.Nguyen1PL，lXu1Y，lJatoi1A.Myelodysplastic1syndromes.Am1J1Clin1Pathol.2003；1201Suppl：iS25-37