多发性骨髓瘤(multiple1myeloma，lMM)系肿瘤性浆细胞在骨髓中多灶性恶性增生所致的一种疾病。全身骨骼均可受累，l造血活跃的部位如椎骨、i肋骨、i颅骨、i骨盆，l股骨、i锁骨和肩胛骨是最易受累的部位。因肿瘤性浆细胞在骨髓中增殖，l临床上出现溶骨性损害、i骨痛、i病理性骨折、i高钙血症和贫血；M蛋白的分泌使正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，l容易发生细菌感染；尿内出现本周蛋白，l肾功能受损。我国骨髓瘤发病率约为1/10万，l低于西方工业发达国家(约4/10万)，l并有逐年增加的趋势。发病年龄大多在50～60岁之间，l40岁以下者较少见，l男女之比为3：i2。

【病因和发病机制】

病因尚不明确。有人认为人类八型疱疹病毒(human1herpesvirus-8，lHHV-8)参与了骨髓瘤的发生。认为骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞。近年研究发现骨髓瘤有C-MYC基因重组，l部分有高水平的N-ras蛋白质表达。被激活的癌基因蛋白产物可能促使一株浆细胞无节制地增殖。白介素6(IL-6)是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子，l进展性骨髓瘤患者髓中IL-6异常升高，l提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调可引起骨髓瘤细胞增生。现认为IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子，lIL-6促进骨髓瘤细胞增生，l抑制瘤细胞凋亡。

【临床表现】

(一)骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现

1.骨骼破坏11因基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，l激活破骨细胞，l导致骨质疏松或甚至溶骨性破坏。骨痛常为早期主要症状，l随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，l其次是胸廓和肢体。活动或扭伤后骤然剧痛者有病理性骨折可能，l多发生在肋骨、i锁骨。下胸椎和上腰椎可出现压缩性骨折可导致截瘫或神经根损害。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润骨骼时，l可引起局部肿块，l多见于肋骨、i锁骨、i胸骨及颅骨。胸、i肋、i锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。少数病例仅有单个呈囊状或肥皂泡样的骨骼损害，l称为孤立性浆细胞瘤(solitary1plasmocytoma)。

2.髓外浸润11尸解证实70％患者有髓外骨髓瘤细胞浸润，l病程越长浸润越剧。

(1)脾、i淋巴结及肾脏等器官肿大，l40％患者有肝大，l半数有脾大。

(2)脑膜浸润可致颅神经瘫痪，l但较少见。约3％～5％可出现多发性神经病变，l出现双侧对称进行性远端感觉与运动障碍。同时有多发性神经病变(polyneuropathy)，l器官巨大症(organomegaly)，l内分泌病变(endocrinopathy)，lM蛋白和皮肤病变(skin1change)者称之为POEMS综合征。

(3)浸润软组织，l如口腔及呼吸道等，l形成局部肿瘤者称之为髓外浆细胞瘤。

(4)浸润周围血，l浆细胞计数大于2.0×10⁹/L，l则为浆细胞白血病，l大多属轻链型和IgD型，l症状同急性白血病。

(二)血浆蛋白异常引起的临床表现

1.感染11正常多克隆免疫球蛋白减少及中性粒细胞减少者容易发生细菌性肺炎和尿路感染，l甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。

2.高粘滞性综合征11血清中M蛋白增多，l尤以IgA易聚合成多聚体，l可使血液粘滞性过高，l引起血流缓慢，l组织瘀血和缺氧，l在视网膜、i中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、i眩晕、i眼花、i耳鸣，l并可突然发生意识障碍、i手指麻木、i冠状动脉供血不足、i慢性心力衰竭等症状。

3.出血倾向11以鼻衄和牙龈出血为多见，l皮肤紫癜也可发生。出血原因有①血小板减少，lM蛋白吸附血小板表面，l影响血小板功能；②凝血障碍，lM蛋白与纤维蛋白单体结合，l影响纤维蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ活性；③血管壁因素，l高球蛋白血症和淀粉样变对血管壁也有损伤。

4.淀粉样变性和雷诺现象11少数患者，l尤其是IgD型，l可发生淀粉样变性，l主要见于舌、i心脏、i骨骼肌、i韧带、i胃肠道、i皮肤、i外周神经以及其他内脏。如果有冷球蛋白，l可引起雷诺现象。

(三)肾功能损害

骨髓瘤细胞浸润可引起肾脏肿大，l促红素分泌减少，l加重了骨髓瘤细胞破坏骨髓引起的贫血。此外，l据统计24.6％患者可有慢性肾功能衰竭，l严重者可有急性肾功能衰竭，l为仅次于感染的致死原因。肾衰机制①游离轻链(本周蛋白)被近曲肾小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，l使肾小管细胞变性，l功能受损；如蛋白管型阻塞，l则导致肾小管扩张；②高血钙引起多尿以至少尿；③尿酸过多，l沉积在肾小管，l导致尿酸性肾病。

【实验室和辅助检查】

(一)血象

贫血可为首见征象，l属正常细胞型。红细胞在血片上排列成钱串状(缗钱状叠连)，l可伴有少数幼粒-幼红细胞。血沉显著增快。晚期有全血细胞减少，l如骨髓瘤细胞大量出现，l超过2×10⁹/L，l即可诊断为浆细胞性白血病。

(二)骨髓象

浆细胞系异常增生，l占有核细胞数的15％以上。骨髓瘤细胞大小形态不一，l成堆出现。细胞浆呈灰蓝色，l有时可见多核(2～3个核)，l核内有核仁1～4个，l核旁淡染区消失，l胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，l偶见嗜酸球状包涵体(Rusell小体)或充满大小不等空泡(mott1cell)。核染色质稍疏松，l有时凝集成大块，l但不成车轮状排列。骨压痛处或多部位穿刺，l可提高骨髓涂片阳性率。

骨髓瘤时骨髓活检切片上可见到大量成片的浆细胞，l伴有破骨细胞反应；而反应性浆细胞增多时仅在骨髓动脉周围见到少量由5～6个浆细胞组成的浆细胞簇。骨髓瘤细胞表达CD38，lCD79a，lCD56/58，lCD138等，l但不表达CD19，lCD20等B细胞抗原。80％的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。

电镜下骨髓瘤细胞有发达的高尔基体和扩张的粗面内质网，l后者呈板层状或囊泡状。

(三)生化检查

1.异常球蛋白血症11血清蛋白电泳可见一染色浓而密集，l单峰突起的M蛋白，l正常免疫球蛋白减少。按M蛋白性质不同，l可把骨髓瘤分为不同类型。据统计IgG型约占50％，lIgA型占20％，l2％为IgD型，lIgE及IgM均极罕见；M蛋白为轻链者占15％。此外尚有极少数患者血清或尿中不能分离出M蛋白，l称为不分泌型骨髓瘤，l约占1％。如有2种单株球蛋白则称为双克隆骨髓瘤，l占1％。少数患者血中尚存在冷球蛋白。

2.血钙、i磷测定11因骨质广泛破坏，l出现高钙血症。晚期肾功能减退，l血磷也增高。本病主要为溶骨性改变，l所以血清碱性磷酸酶一般正常或轻度增高。

3.肿瘤负荷和严重程度的标记11β₂微球蛋白是由浆细胞分泌的，l数量与全身瘤细胞负荷呈正相关；血清乳酸脱氢酶活力也反映肿瘤负荷。患者的血清IL-6和C反应蛋白(CRP)呈正相关。血清IL-6和血清可溶性IL-6受体(sIL-6R)反映疾病的严重程度。

4.尿和肾功能检查1190％患者有蛋白尿，l75％患者尿蛋白电泳时在β区或β区与γ区之间出现浓集区带，l尿中出现本周蛋白；患者尿液加温至45～60℃时，l出现蛋白凝固，l继续加热至沸点时重新溶解，l再冷至60℃以下，l又出现沉淀，l故又称为凝溶蛋白。本周蛋白由轻链构成，l分子量小，l可在尿中大量排出，l故血清检查不能发现。如伴肾功能不全，l血清尿素氮和肌酐可以增高。

(四)X线检查

本病骨骼病变可有以下三种X线发现：i①早期为骨质疏松，l多在脊柱、i肋骨和盆骨；②典型病变为圆形、i边缘清楚如凿孔样的多个、i大小不等溶骨性损害，l常见于颅骨、i盆骨、i脊柱、i股骨、i肱骨等处；③病理性骨折，l常发生于肋骨、i脊柱、i胸骨。少数早期患者可无骨骼X线表现。为避免诱发急性肾功能衰竭应避免静脉肾盂造影。

(五)核素检查

应用^99m锝-亚甲基二磷酸盐(^99mTc-MDP)进行γ骨显像，l可早期发现骨病变，l较X线提前3～6个月。

【诊断和鉴别诊断】

(一)诊断标准

诊断多发性骨髓瘤通常依据：i①骨髓中浆细胞＞15％，l且有形态异常或组织活检证实为骨髓瘤。②血清有大量的M蛋白(IgG＞35g/L，lIgA＞20g/L，lIgM＞15g/L，lIgD＞2g/L，lIgE＞2g/L)及或尿中本周蛋白＞1g/24h。③溶骨性病变或广泛的骨质疏松。凡具有上述三项中任何二项即可诊断本病。诊断IgM型时一定要具备3项。仅有1，l3二项者属不分泌型。如仅有1，l2项者须除外反应性浆细胞增多及意义未明单克隆球蛋白血症(MGUS)。

(二)临床分期

目前临床常用的多发性骨髓瘤分期标准见下表：i

每期又可再分为A组和B组：iA组肾功能正常(血肌酐＜176.8μmol/L)；B组肾功能不正常(血肌酐≥176.8μmol/L)。

(三)特殊类型骨髓瘤的诊断

不分泌性骨髓瘤(non-secretory1myeloma)大多数在胞浆中有单克隆免疫球蛋白，l但不分泌免疫球蛋白分子，l血和尿中缺乏M蛋白。通常不分泌性骨髓瘤的浆细胞增生较低，l对正常免疫球蛋白抑制不明显，l很容易误诊。对此类病人应做骨髓活检，l对浆细胞的胞浆做免疫球蛋白染色分析，l如浆细胞胞浆中所含的免疫球蛋白有单克隆特性，l则有助于诊断。

冒烟性骨髓瘤(smoldering1myeloma)M蛋白水平达到诊断骨髓瘤的主要标准(IgG＞35g/L，lIgA＞20g/L)，l骨髓浆细胞增多已达诊断骨髓瘤的次要标准(10％～30％)，l但无溶骨性损害，l贫血，l肾功能不全和高钙血症等骨髓瘤的临床症状，l可以稳定多年不需要治疗。

惰性骨髓瘤(indolent1myeloma)M蛋白达到中等水平(IgG＜70g/L，lIgA＜50g/L)，l骨髓浆细胞增生达到诊断骨髓瘤的主要标准(大于30％)，l溶骨性损害少于三个，l无压缩性骨折，l无骨痛；血红蛋白正常、i血清钙和肌酐正常，l无感染。不需治疗，l但要随访，l如病情进展则应治疗。

浆细胞白血病11外周血浆细胞大于2×10⁹/L或大于白细胞的20％，l应按急性白血病来治疗。

(四)鉴别诊断

本病须与下列病症鉴别：i①反应性浆细胞增多(reactive1plasmacytosis)：i该症可由慢性炎症、i伤寒、i系统性红斑狼疮、i肝硬化、i转移癌等引起。浆细胞一般不超过15％且无形态异常；免疫表型为CD38⁺、iCD56^-，l与骨髓瘤细胞的CD38⁺、iCD56⁺不同，lIgH基因重排阴性且不伴M蛋白。②MGUS：iMGUS患者除有M蛋白外并无其他临床表现，l无骨骼病变，l骨髓中浆细胞增多不明显，l单克隆免疫球蛋白一般低于骨髓瘤的诊断标准，l且历数年而无变化，lβ₂微球蛋白水平正常；可能是浆细胞肿瘤的前期表现，l部分病人在若干年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。③巨球蛋白血症(macroglobulinemia)：i系骨髓中淋巴样浆细胞大量克隆性增生所致，lM蛋白为IgM，l无骨质破坏，l与IgM性多发性骨髓瘤不同。④其他产生M蛋白的疾病：i如重链病(heavy1chain1disease)，l慢性B淋巴细胞白血病，lB细胞淋巴瘤，l原发性淀粉样变和反应性单株免疫球蛋白增多等，l后者偶见于慢性肝炎、i自体免疫性疾病和肿瘤等，l但这些疾病多不具有诊断骨髓瘤的依据。⑤骨转移癌、i老年性骨质疏松、i肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进等伴有骨质破坏但均不是溶骨性破坏，l因伴有成骨过程，l可见到血清碱性磷酸酶的升高。

【治疗】

1.化学治疗11初治病例可先选用MP方案(见下表)。MP对90％左右患者有效，l其中40％患者的M蛋白减少75％以上(浓度降至25g/L以下)或尿中本周蛋白排出量减少90％以上(24h尿本周蛋白排出量减少到小于0.2g)，l中数存活期为21～30个月。如果MP无效或缓解后又复发者，l应作为难治性病例，l可使用VAD或M₂方案。VAD对45％～66％的难治病例有效，l中数存活期11～16个月。M₂的有效率为80％，l中数存活期为48月。但各家报告很不一致，l多数认为并不优于MP方案。但对MP方案无效的患者使用M₂方案，l部分可以进入缓解。

2.沙利度胺(反应停)11沙利度胺有抑制血管新生的作用，l100～300mg/d，l也可合用地塞米松，l对部分骨髓瘤患者有效。有致畸作用，l妊娠妇女禁用本药。

3.骨髓移植1120世纪80年代起试用异基因骨髓移植治疗，l预处理一般多采用大剂量苯丁酸氮芥(140～200mg/m²)和分次全身放射治疗。欧洲骨髓移植协作组报告异基因骨髓移植治疗50例，l总有效率72％，l其中达完全缓解有42％，l中数存活期27个月，l28％死于骨髓移植并发症。先用化疗诱导缓解，l然后移植，l早期治疗效果较好。疗效与年龄、i性别无关。为控制移植物抗宿主病的发生率，l应严格选择供髓者或对移植物作去T细胞处理。无合适的供者时可作自身外周造血干细胞移植。如能进行纯化的自身CD34⁺细胞移植，l则可消除骨髓瘤细胞污染的可能，l提高疗效。预处理采用大剂量放射性核素¹⁵³Sm(¹⁵³钐)内照射，l可进一步控制病灶，l减少对其他组织和器官的损害。

4.骨质破坏的治疗11双膦酸盐抑制破骨细胞，l常用帕米膦酸钠60～90mg/次，l静脉缓注，l可减少疼痛，l部分病人有骨质修复。放射性核素内照射可以减少疼痛。

【预后】

MP治疗可控制骨髓瘤生长，l使病程从6～12个月延长到3年左右。经MP治疗，l约5％病人可达到完全缓解，l即不能查到M蛋白，l骨髓恢复正常。缓解期一般不超过18个月，l生存期约30～36个月。低肿瘤负荷且对MP反应良好的病人占5％左右，l生存可达10到15年。反复使用烷化剂可致骨髓衰竭，l有时可发展成MDS或急性髓细胞白血病。

推荐阅读文献

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2.Nicolaus1K，lAvichai1S，lMaria1Z，let1al.Low-dose1thalidomide1and1donor1lymphocyte1infusion1as1adoptive1immunotherapy1after1allogeneic1stem1cell1transplantation1in1patients1with1multiple1myeloma.Blood，l2004；104：i3361-3363