原发性骨髓纤维化(症)(primary1myelofibrosis，lMF)简称骨纤，l为病因不明的骨髓弥漫性纤维组织增生症，l常伴有髓外造血(或称髓外化生)，l主要在脾，l其次在肝、i淋巴结等。典型临床表现为幼粒、i红细胞血症，l脾显著增大、i不同程度的骨质硬化，l骨髓常干抽。
【病因和发病机制】
本病病因目前尚不明了。发病机制近来认为是一种原因不明的累及具有多潜能分化能力的原始间质细胞的骨髓增生性疾病。纤维组织增生发生在骨髓及脾、i肝髓外造血灶的周围。在本病初期，l骨髓增生明显活跃时，l脾、i肝内髓外造血灶已同时存在，l说明髓外造血不是骨髓功能衰竭的代偿反应。纤维组织增生和髓外造血是原始间质细胞异常增殖，l向不同系细胞分化的结果。最近发现，l骨髓内纤维组织增多与血小板衍生生长因子(platelet1derived1growth1factor，lPDGF)、i巨核细胞衍生生长因子(megadaryocyte1derived1growth1factor，lMKDGF)、i表皮生长因子(epithelial1growth1factor，lEGF)和转化生长因子β(transforming1growth1factor-β，lTGF-β)的释放有关。它们在巨核细胞中合成，l贮存于巨核细胞的α颗粒中，l当细胞破坏和(或)血小板聚集时释放出来。其中以PDGF的作用最为重要。这些因子协同刺激成纤维细胞的增殖、i分泌胶原。由于骨纤的病人，l仅有50％的病例有PDGF水平的增高，l难以用该机制解释。故推测，l可能还有其他介质与骨髓纤维组织增生的形成。但巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子在MF发病学上有重要意义。
【临床表现】
大多在中年以后发病，l起病多隐匿，l进展缓慢，l部分患者开始多无症状或症状不典型，l偶然发现脾大而确诊。主要症状为贫血和脾大压迫引起的各种症状。此外可由代谢增高所致低热、i出汗、i心动过速。少数有骨髓疼痛和出血。严重贫血和出血为本症晚期表现。巨脾是本病特征，l质多坚硬，l表面光滑，l无触痛。约半数病人就诊时脾已达盆腔。轻至中度肝大约见于1/4～1/3病例。因肝静脉及门静脉血栓形成，l可导致门脉高压症。
病程中常合并感染和出血。
【实验室和辅助检查】
(一)血液
呈中、i重度正常细胞性贫血。成熟红细胞大小不一，l异形红细胞、i泪滴状红细胞对诊断有价值。还可见有核红细胞及多染红细胞。白细胞数增多或正常，l但很少超过50×109/L以上。约70％的病例血片中出现幼红、i幼粒细胞，l成为本病的特征之一。网织红细胞轻度增高(2％～5％)。粒细胞碱性磷酸酶活性约70％患者增高。血尿酸增高，l球蛋白增多，l血沉增快。血、i尿中组胺含量增加。细胞遗传学检查示C组染色体(多为第9号)有复制，l无Ph＇染色体。
(二)骨髓
因骨质坚硬，l常呈“干抽”现象。病程早期，l常见骨髓有核细胞，l特别是粒和巨核细胞，l但后期增生低下，l有时有局灶性增生象。
骨髓活检主要病理改变为骨髓纤维化，l以非均匀一致的纤维组织增生为主。骨髓纤维化的发生是由中心逐渐向外周发展，l先从脊柱、i肋骨、i骨盆及股骨、i肱骨的近端骨骺开始，l以后逐渐蔓延至四肢远端。按骨髓纤维化的程度分为三期：i
1.全血细胞增生期11骨髓细胞呈程度不一的增生，l以巨核细胞最明显。网状纤维增多，l但尚不影响骨髓的正常结构。造血细胞占70％以上。
2.骨髓萎缩与纤维化期11纤维组织增生突出，l占骨髓的40％～60％，l造血细胞占30％。骨小梁增多、i增粗，l与骨髓相邻部位，l有新骨形成。各个散在造血区域被由网状纤维、i胶原纤维、i浆细胞和基质细胞所形成的平行束状或螺旋状物质分隔。
3.骨髓纤维化和骨质硬化期11为骨髓纤维化终末期。以骨质和骨小梁增生为主，l占骨髓的30％。纤维及骨质硬化组织均显著增生，l髓腔狭窄，l除巨核细胞仍可见外，l其他系造血细胞显著减少。
(三)脾穿刺
除淋巴细胞外，l幼粒、i幼红及巨核三系细胞均增生，l类似骨髓穿刺涂片，l尤以巨核细胞增多最为明显，l是诊断髓外造血的主要证据。
(四)肝穿刺
与脾相似，l有髓外造血象，l特别在窦中有巨核及幼稚血细胞。
(五)X线
约30％～50％患者有骨质硬化征象，l典型X线表现是骨质密度增加，l并伴有斑点状透亮区，l呈“毛玻璃”样改变。
(六)放射性核素骨髓扫描
放射性胶体99m锝、i52铁、i111铟等能为骨内红髓、i脾、i肝等摄取而出现放射浓缩区。肝、i脾等髓外造血区积累大量放射性核素，l长骨近端等有纤维化改变的红髓则不能显示放射浓缩区。
【诊断和鉴别诊断】
(一)国内诊断标准
中年以上的患者，l具有：i①脾明显肿大；②贫血，l外周血可见幼稚粒细胞，l有核红细胞及泪滴样红细胞；③骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”；④脾、i肝、i淋巴结病理检查示有造血灶；⑤骨髓活检病理切片显示胶原纤维或(和)网状纤维明显增生占1/3以上。其中必须具有第⑤项再加其他4项中任何2项并能除外继发性MF即可诊断。
(二)鉴别诊断
1.继发性MF11有明显病因，l多见于恶性肿瘤、i感染(主要为结核)和暴露于某些毒物和电离辐射后。骨髓转移瘤所致者，l一般病程短，l脾略大，l骨髓中可找到瘤细胞，l部分可找到原发病灶，l纤维化也较局限。
2.与CML、iPV等其他各类骨髓增生性疾病鉴别11见下表。
【治疗】
MF是一种少见的骨髓增生性疾病，l大多数传统的治疗措施仅为减轻临床症状，l而寻求新的治疗措施则需要提高患者的生存质量。目前尚无特异性疗法。如患者无症状，l血象基本正常时不需治疗。治疗方法须据患者的临床及血液学改变而定。主要改善贫血及巨脾引起的压迫症状。
1.纠正贫血11严重贫血可输红细胞，l要求血细胞比容保持在0.25以上。红细胞生成素水平低者可用人重组EPO。雄激素等可加速幼红细胞的成熟与释放，l但改善贫血效果不肯定。如合并溶血，l可用较大剂量甲泼尼松，l病情稳定后逐渐减量，l用小剂量维持。
2.化学治疗11适用于白细胞和血小板明显增多、i有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时，l可用烷化剂治疗。可选小剂量白消安，l剂量2～4mg/d，l连续3～4周后改用维持量。亦可试用羟基脲和高三尖杉酯碱。须注意化疗虽可缩小脾脏，l提高血红蛋白，l但同时亦常可引起骨髓抑制。
3.干扰素11干扰素α和γ对MF有血小板增多者疗效较好。剂量为300万～500万U/次，l皮下注射，l一周3次。
4.脾切除11适应证有：i①巨脾有明显压迫症状或脾梗塞疼痛不止者；②严重溶血性贫血；③血小板明显减少伴出血；④门脉高压并发食管静脉曲张破裂出血。切脾后有使肝迅速增大或血小板增多、i加重血栓形成可能，l因而权衡利弊，l慎重考虑。
5.维生素D311其活性代谢物是钙三醇，l前体1，l25-二羟基胆钙化醇，l有抑制巨核细胞增殖，l并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化作用。个别病例有效。
6.骨髓移植11已有采用异基因骨髓移植和非清髓性骨髓移植成功病例报道，l确切效果尚须观察。
【预后】
本病进展缓慢，l病程长短不一，l中位数生存期2～5年不等，l少数可生存10年以上。常见的死因为严重的贫血、i感染、i心衰和出血，l约20％患者最后可转化为急性粒细胞白血病。急性型者病情进展迅速，l病程多不超过1年。
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1.Swolin1B，lWeinfeld1A，lWestin1J.A1prospective1long-term1cytogenetic1study1in1polycythemia1vera1in1relation1to1treatment1and1clinical1course.Blood173：i386-395
2.Jaffe1E.S.，lHarris1N.L，lStein1H.，let1al.World1Health1Organization1Clasification1of1Tumours.Pathology1and1Genetics1of1Tumours1of1Haematopoietic1and1Lymphoid1Tissues.IARC1Press：iLyon12001.15-42