出血性疾病是由于止血机制(包括血管、i血小板、i凝血因子)异常引起的自发性出血或创伤后出血不止的一类疾病。可分为遗传性和获得性二大类。为准确理解出血性疾病，l需要了解正常的止血过程。
【正常止血机制】
正常情况下，l机体具有完整的止血机制，l不会产生自发性出血。生理性止血机制主要包括血管收缩，l血小板血栓形成及纤维蛋白凝块形成与维持三个时相。机体对损伤局部的即刻反应是局部血管收缩，l由于血管平滑肌数量与收缩程度有关，l故动脉收缩比静脉收缩更有意义。发生血管收缩的原因除损伤性刺激引起血管反射性收缩外，l还包括：i①粘附于受损区域的血小板释放5-羟色胺与血栓烷(TXA2)；②血管内皮细胞释放内皮素(endothelin，lET)。TXA2和ET均可引起血管收缩。在血管收缩的基础上，l血小板粘附和聚集在血管破损处，l形成血小板聚集体的过程称为初级止血。几乎在同时，l凝血系统被启动，l血浆凝固形成的终产品——-纤维蛋白网形成，l从而加固血小板血栓，l称为次级止血。以下简述血管内皮细胞、i血小板和凝血因子在正常止血中的作用。
(一)血管因素
生理状态下，l血管是一种无渗漏的密闭环路，l它既具有血液相容性，l又具有抗血栓特性以维持血液的流动液态。血管内膜的主要构成成分是血管内皮细胞单层。正常完整的血管内皮细胞(endothelial1cells，lEcs)具有强烈的抗凝功能和分泌前列腺环素(PGI2)、i一氧化氮(NO)、iADP酶和纤溶酶原激活物等生物活性物质。NO和PGI2在预防血栓形成过程中具有双重功能：i①作用平滑肌细胞，l使血管扩张，l从而增加血流，l减少血小板与血管壁接触。②分泌入血流的NO和PGI2可使血小板内cAMP生成，l因此抑制血小板激活和聚集。
当ECs受到损伤或激活，l血管内膜凝血/抗凝的平衡特性快速地向促凝方向“偏移”，l这一功能通过ECs本身和内膜下基质介导。损伤的血管内皮细胞表达其表面的粘附分子配体——包括E-选择素、iP-选择素、iβ1和β2-整合素、i血小板-血管内皮细胞粘附分子-1和血管性血友病因子(von1Willebrand1factor，lvWF)。在ECs表面，l这些蛋白质可“定位”和促进血小板粘附和调节白细胞向组织的移行。暴露的内膜下基质不仅可结合vWF，l而且自身一些促凝分子的暴露包括凝血酶敏感蛋白(thrombospondin，lTSP)，l纤粘蛋白(fibronectin，lFN)和胶原等，l这类粘附分子既可作为“捕获”血小板的配基，l又可作为血小板粘附的激活物。内膜下胶原不仅使血小板致密颗粒释放生物活性物质，l还可使血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲ1a(GPⅡb/Ⅲa)发生变构性活化；另一种由损伤ECs释放的重要促凝因子是组织因子(TF)，l由内膜下平滑肌细胞和成纤维细胞分泌，l是可溶性凝血系统的主要激活物。
ECs和内膜下基质的上述促凝特性使得在血管内膜损伤处形成血栓，l从而达到止血。与此同时，l损伤周边的正常内膜发挥抗凝作用，l以防止损伤区域血凝块向周边延伸扩大，l从而避免血管内泛化的血栓形成。血管内膜的抗凝特性表现在：i①ECs损伤部位生成的凝血酶与凝血酶调节蛋白(thrombomodulin，lTM)结合，l使蛋白C转变为活化蛋白C(APC)，l在辅因子蛋白S作用下，l抑制FⅤa和FⅧa；②ECs分泌组织型纤溶酶原激活物(tissue-type1plasminogen1activator，lTPA)，l降解已形成的纤维蛋白凝块；③ECs释放组织因子途径抑制物(tissue1factor1pathway1inhibitor，lTFPI)，l抑制TF-Ⅶa促凝复合物形成及抑制Ⅹa和TF活性；④ECs分泌ADP酶降解血小板释放的ADP，l从而抑制继发性血小板激活和聚集。血管内皮细胞的促凝/抗凝特性见下表。
(二)血小板在止血机制中的作用
正常状态下，l血小板在血管内以单个形式循环并不与其他细胞类型和其他血小板相互作用。当血管内皮细胞层损伤，l暴露出内膜下基质成分如胶原、ivWF、i纤粘蛋白(FN)、i凝血酶敏感蛋白(TSP)、i层素、i微纤维等，l血小板即发生粘附和展开。作为粘附反应，l血小板膜受体的结构和功能完整是必需的。其中重要的血小板膜受体是整合素家族，l主要包括血小板膜糖蛋白(GP)1Ⅰa-Ⅱa，lⅠc-Ⅱc，lⅡb-Ⅲa，l外连素受体等。血小板受体与内膜下配基的结合有助于稳定血小板与基质之间在流动血流中的联系。粘附反应发生后，l局部微环境释出的一些活化物如凝血酶、iADP可促使血小板分泌。血小板源性ADP、i5-HT、i血小板活化因子(PAF)、i花生烯酸代谢物的释放可诱导和强化血小板聚集反应，l从而形成有效的血小板血栓“封闭”损伤的血管壁，l防止过量的血液流失。血小板也可释放粘附蛋白分子如纤维蛋白原、i纤粘蛋白、ivWF、i凝血酶敏感蛋白、i外连素等，l进一步提供血小板粘附必需的“配基”，l强化“血小板与内膜下基质”“血小板-血小板”之间的相互作用。上述血小板系列反应包括粘附、i展开、i释放、i聚集等，l对于血小板的止血功能十分重要，l其中血小板粘附和释放处于中心环节。由于遗传性血小板膜GPⅡb-Ⅲa缺陷(见于血小板无力症)或血小板膜GPⅠb缺陷导致的巨血小板综合征，l以及获得性原因引起的血小板粘附或聚集异常，l均具有出血倾向。
(三)凝血机制在止血中的地位
血液凝固是一种宿主防御反应。组织损伤引起的毛细血管床，l小动脉和微静脉的撕裂导致血液进入血管外软组织。为防止过量出血，l机体凝血系统被启动。血液凝固可被看作为以化学稳定的纤维蛋白凝块快速补偿不稳定的血小板血栓。体外条件下，l凝血酶和纤维蛋白凝块的形成系通过内源性和外源性二种途径。内源性凝血途径包括一系列的蛋白辅因子和酶。该途径通过位于带负电荷表面的激肽原活化Ⅻa而启动。高分子量激肽原有助于因子Ⅻ活化。内源性凝血途径的终产物是纤维蛋白凝块。在凝血机制的实验室评价中，l活化部分凝血活酶时间(APTT)可反映该途径障碍与否。外源性凝血途径通过细胞表面组织因子(TF)和因子Ⅶa之间形成的复合物所启动。形成的TF-Ⅶa因子复合物可激活因子Ⅹ，l通过进一步系列反应，l终产物为纤维蛋白凝块。从诊断角度，l反映外源性凝血机制缺陷的试验为凝血酶原时间(prothrombin1time，lPT)，l其血浆凝固的启动系加入了外源性的TF。体外条件下血液凝固“瀑布”反应过程见图6-14-1：i
图6-14-1的凝血“瀑布”机制对于理解体外条件下的血液凝固过程提供了合理的反应“模型”，l尤其对于凝血机制障碍性疾病的诊断以及抗凝剂治疗的体外监测十分重要。然而值得强调的是：i体内条件下生理性血液凝固过程显然不同于“瀑布”机制。生理性体内血液凝固过程必须考虑到以下几个特点：i①作为接触相激活的因子Ⅻ、i前激肽释放酶、i高分子量激肽原等缺乏可引起APTT明显延长，l但无出血的临床表现，l说明这类蛋白并非体内维持止血所必需，l不应包括在体内的血液凝固模式内。②组织因子(TF)可激活、i启动体内的血液凝固。③TF-Ⅶa复合物不仅激活因子Ⅹ，l而且也激活因子Ⅸ，l提示因子Ⅹ、i因子Ⅸ在组织因子启动的血液凝固过程中具有关键作用。④因子Ⅺ缺乏并不一定都有出血表现。基于以上特点，l目前倾向于认为生理性血液凝固途径的关键是组织因子启动的血液凝固过程。
图6-14-111体外条件下血液凝固“瀑布”机制
(四)纤溶系统
体内的纤溶系统对于血凝块的溶解和维持强力血管系统发挥了重要作用。该系统由无活性的纤溶酶原，l纤溶酶原激活物(包括组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA))，l以及纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1，lPAI-2)组成。纤溶的抑制可在2个作用位点上发生：i①在纤溶酶原激活物水平(PAI-1，lPAI-2)；②在纤溶酶水平：i通过a2-抗纤溶酶(a2-AP)作用抑制纤溶酶活性。纤溶系统的控制与调节见图6-14-2：i
图6-14-211纤溶系统的活化与抑制
(＋)表示激活11(一)表示抑制
机体纤溶活性主要通过纤溶系统中的蛋白质相互作用，l以及控制纤溶酶原激活物及抑制物的释放和合成而得以调节。纤溶系统的过度激活可引起出血。
【出血性疾病分类】
根据止血机制障碍的发生环节，l出血性疾病可分为三大类即血管异常、i血小板异常和血浆凝血因子异常。
(一)血管异常
1.先天性11遗传性出血性毛细血管扩张症。
2.获得性11过敏性紫癜、i单纯性紫癜、i机械性紫癜、i肾上腺皮质功能亢进、i老年性紫癜、i感染相关性紫癜(如败血症)、i药物性(长期应用糖皮质激素、i青霉素、i磺胺药等)、i血栓性血小板减少性紫癜、i副蛋白血症、i维生素C缺乏症等。
(二)血小板异常
分为血小板量的异常和质的异常。
1.血小板数量减少11①先天性：i范可尼综合征、iAlport综合征、iWiskott-Aldrich综合征、iMay/Hegglin异常、iⅡb型血管性血友病(vWD)等。②获得性：i见于再生障碍性贫血、i恶性肿瘤骨髓浸润、i骨髓增生异常综合征、i药物性(包括细胞毒类药、i肝素、i噻唑类、i乙醇、i雌激素、i磺胺类、i甲基多巴等)、i免疫相关性血小板减少症、i巨幼细胞贫血、iDIC、i血栓性血小板减少性紫癜等。
2.血小板数量增多11包括原发性和继发性。原发性见于原发性血小板增多症。继发性见于急性大量出血、i缺铁、i外科手术、i脾切除术后、i恶性肿瘤、i慢性炎症性疾病(如炎症性肠病)、i药物(肾上腺素、i长春新碱)等。
3.血小板功能异常11①先天性：i粘附功能障碍-巨血小板综合征(Bernard-Soulier1syndrome)；聚集功能障碍-血小板无力症(thrombocytasthenia)；血小板分泌功能障碍-贮存池病。其他如Wiskott-Aldrich综合征等。②获得性：i尿毒症、i心肺旁路、i肝脏疾病、i抗血小板药物应用、iDIC等。
(三)凝血因子异常
1.先天性11如血友病A、i血友病B；凝血因子Ⅰ、iⅡ、iⅤ、iⅦ、iⅪ、iⅫ缺乏；血管性血友病等。
2.获得性11维生素K缺乏、i肝病、i淀粉样变性、i肾病综合征、i抗磷脂抗体综合征、iDIC等。
【诊断】
出血性疾病的诊断应包括完整的病史、i详细的体格检查和实验室检查。病史收集应注重出血史、i家族史、i第一次发生出血的年龄、i出血的部位、i范围、i出血持续时间、i药物史、i外伤史等。
(一)出血史
应该详细询问有无以下出血表现，l包括：i鼻出血、i牙龈出血、i皮肤出血(瘀点、i瘀斑、i紫癜)；拔牙后出血持续时间；皮肤小切口出血或大的创伤性出血及持续时间；咯血、i血尿、i便血、i黑便、i穿刺或注射部位出血；眼出血；月经量及持续时间；出生时出血情况；是否有关节出血；是否有外科手术史及当时止血情况；伤口愈合情况；是否有阿司匹林或其他抗血小板药物应用史。
(二)家族史
应该追溯家族中1～2代所有成员是否有出血病史，l包括家族中死亡人员的致死疾病的详细资料。如血友病A和血友病B，l通常呈性联隐性遗传特征，l应重点查询母系亲属中有无男性出血性疾病患者。另需注意大约1/3的血友病病人缺乏阳性家族史。血管性血友病以常染色体显性遗传为特征。
(三)体格检查
对出血性疾病进行体格检查，l应包括皮肤出血的类型(瘀点、i瘀斑或紫癜)，l有无关节出血或血肿，l局部出血的部位，l是否存在关节畸形，l皮肤或粘膜是否有毛细血管扩张等。病人是否同时存在黄疸、i贫血、i淋巴结肿大或胸骨压痛等体征，l出现这类体征通常提示出血系某种全身性疾病的伴随症状。
根据出血病史、i家族史、i出血特点及部位，l临床上可将出血性疾病分为两类，l即由于血管因素和血小板因素异常所致的出血，l归之为血管性和血小板性出血性疾病(紫癜性疾病)；和凝血因子缺乏引起的出血性疾病。二者的临床特点见下表。
(四)实验室检查
1.初筛试验及特殊试验选择11基于出血性疾病的临床分类，l止血系统可简单地分为血浆凝血因子和血小板两个部分。诊断的第一个任务是初步确定出血性疾病是由于凝血酶形成纤维蛋白机制损伤，l还是由于血小板数量或功能异常，l这可通过初筛试验包括凝血酶原时间(PT)，l活化的部分凝血活酶时间(APTT)，l血小板计数及出血时间(BT)的测定达到初步目标。初筛试验仅仅帮助确定出血性疾病属于血小板数量或功能异常，l抑或是内源性或外源性凝血机制障碍，l但无法确定止血机制异常的具体环节，l即无法确定系何种具体疾病。欲求进一步诊断，l可通过下述诊断步骤达到确诊目的，l见图6-14-3。
图6-14-311出血性疾病实验室检查流程
2.血小板功能检查11当初筛试验结果显示血小板计数正常，l凝血因子分析结果正常，l而出血时间延长，l常常提示存在血小板功能异常。确定血小板功能的实验室检查包括：i①血小板聚集功能测定：i可分别用ADP、i胶原、i肾上腺素、i花生烯酸、i瑞斯托霉素作诱聚剂。血小板无力症患者的血小板对ADP、i胶原、i肾上腺素诱导的聚集反应缺如。血小板释放反应障碍可导致血小板聚集的第二相聚集波缺如，l见于遗传性血小板贮存池释放障碍和尿毒症，l摄人阿司匹林等。在血管性血友病及巨血小板综合征，l血小板对瑞斯托霉素诱导的聚集反应异常或缺乏。②特殊的血小板膜糖蛋白分析：i血小板无力症存在血小板膜GPⅡb/Ⅲa缺乏或异常，l可用流式细胞术或免疫印迹技术确定此类缺陷；巨血小板综合征存在血小板膜GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ量或质的异常，l可用生物化学或分子生物学方法确定该类异常。图6-14-4给予血小板功能异常和vWD实验室诊断的简单流程。
图6-14-411血小板功能异常的诊断思路
3.凝血因子缺乏的特殊试验11初筛试验APTT延长，lPT正常时，l应重点排除有无FⅧ、i1FⅨ、iFⅪ缺乏。确定该类因子缺乏可采用凝血活酶生成及纠正试验(Bigg1TGT)。即分别用正常人血清(缺乏FⅧ)、i硫酸钡吸附正常血浆(缺乏FⅨ)加入到病人的凝血活酶生成试验体系，l根据能否纠正延长的凝血活酶时间可定性地将血友病A、iB和因子Ⅺ缺乏区别开来。
4.凝血因子抑制物分析11凝血因子抑制物不仅干扰内源、i外源性凝血途径，l也可干扰内、i外源共同途径，l引起对PT、iAPTT的结果分析困难。体内常见的抑制物有FⅧ抑制物及抗磷脂抗体(APA)二类。FⅧ抑制物分析包括定性(体外条件下，lFⅧ活性被病人血浆或血清进行性地灭活)和定量(测定FⅧ抑制物滴度或单位)分析。抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物(LA)和抗心肌磷脂(aCL)抗体，l这类抗体容易与阴离子磷脂起反应，l故可引起APTT延长或PT延长，l或二者均延长。APA见于1/3的系统性红斑狼疮患者，l也可见于其他自身免疫性疾病、i结缔组织疾病、i肝病、i恶性肿瘤等。APA的确诊试验包括基于APTT或鲁塞尔蝰蛇毒时间(RVVT)分析的混合试验(病人血浆＋正常血浆)或纠正试验(加入外源性磷脂)，l也可用酶联免疫吸附分析(ELISA)或放射免疫分析方法确定抗磷脂抗体。
【防治】
(一)病因防治
遗传性出血性疾病目前尚无根治办法。对于单基因遗传性出血性疾病，l预防措施在于进行必要的婚前咨询，l禁止近亲结婚，l对可能的女性疾病携带者孕妇进行产前诊断。获得性出血性疾病主要针对病因进行预防干预。对有出血倾向病人，l应避免应用香豆素、i肝素等抗凝药物；禁用血小板功能抑制药如阿司匹林、i吲哚美辛、i双嘧达莫、i保泰松、i噻氯匹定等。对凝血因子缺乏引起的出血，l应避免肌注途径给药。有出血倾向的病人应尽量避免外伤，l剧烈运动和外科手术。必须进行手术者，l应与血液专科医生配合，l补充所缺乏的凝血因子或血小板，l使止血机制达到足以耐受手术的程度与范围，l而不导致过度出血，l直到伤口愈合为止。对遗传性出血性疾病患者，l应使病人、i病人家属、i所在社区医疗服务机构了解该病的基本防治知识，l加强对患者的心理教育也是防治的重要环节。
(二)止血措施
出血性疾病的止血措施应根据病人出血的基础病因而定。一般而言，l主要包括凝血因子或血小板补充疗法，l止血药物的应用，l以及局部机械加压或包扎处理。重要脏器的出血或血肿危及生命时，l需进行外科手术治疗。
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