血友病(hemophilia)是一组由于缺乏凝血因子Ⅷ(血友病A)或Ⅸ(血友病B)所引起的性联隐性遗传性疾病。该病常见于男性，l血友病A的发病率约6倍于血友病B。欧美国家的发病率约为5～10/10万人口；国内尚缺乏系统的调查，l一般估计是4～6/10万人口，l其中血友病A约3～4/10万人口；血友病B约1.2～1.5/10万人口。在西方遗传性凝血因子障碍所致的出血性疾病中，l血友病A为仅次于血管性血友病的第二种常见的凝血因子功能障碍性疾病。
【遗传学特点】
血友病A为典型的性联隐性遗传，l缺陷的基因(因子Ⅷ基因)位于X染色体上。在缺乏正常FⅧ等位基因的男性患者，l临床上表现出血友病的症状。由于血友病A患者的Y染色体正常，l故其儿子不会罹患血友病；而其所有的女儿，l由于被遗传了病变的X染色体，l将成为FⅧ基因缺陷的携带者。女性携带者本身不表现血友病临床症状，l因具有来自母方的正常FⅧ等位基因；但女性携带者可将有缺陷的FⅧ基因传递给她的儿子(1/2为血友病，l1/2为正常)和其女儿(1/2正常，l1/2为携带者)。由于血友病A伴性遗传的特点，l决定了女性极少可能罹患该病，l但在下述2种情况可出现女性血友病患者：i①在胚胎发育的早期阶段，l由于X染色体灭活，l可出现杂合子型携带者，l导致FⅧ因子浓度降低。②当血友病A患者与一个血友病A女性携带者婚配，l其女儿中的1/2将是血友病患者，l这种概率极低。
因子Ⅷ基因长186kb，l含有26个外显子。因子Ⅷ基因缺陷的类型包括FⅧ基因大片段缺失、i阅读框架移位、i剪接错误、i错义突变、i无义突变及20世纪90年代发现的因子Ⅷ基因倒位(gene1inversion)等。上述缺陷是导致血友病A临床表型的分子基础。基因缺陷的类型往往与血友病的临床表现严重度有某种程度的联系。在重型血友病A，l基因倒位的发生率约占50％左右；而在轻-中型血友病A，l核苷酸的错义突变发生率约86％。由于FⅧ基因倒位在重型血友病发生率高，l而且在家系中遗传较为恒定，l因此检测分析重型血友病A家系中的FⅧ基因倒位，l可用于血友病A的携带者检测及产前诊断。
绝大多数血友病B患者存在因子Ⅸ(FⅨ)基因突变，l导致FⅨ功能异常和活性缺乏，l由于血友病B也是性联隐性遗传，l故该病以男性多见。
血友病遗传的另一特点是遗传表现度在各个家系中均有不同。在一个给定的血友病家系，l其出血程度及疾病的严重度往往恒定，l机制系在同一家系，l分子缺陷的类型和程度相似。
【发病机制】
血友病A的凝血异常主要是由于因子Ⅷ凝血活性部分(FⅧ：iC)异常，l导致内源性凝血途径障碍。正常情况下血浆FⅧ：iC(因子Ⅷ参与血液凝固的部分)与血管性血友病因子(vWF)形成复合物。vWF作为FⅧ：iC的载体，l对Ⅷ：iC起稳定作用。在内源性凝血途径，lFⅧ：iC被因子Ⅹa或凝血酶蛋白水解激活为FⅧa，lFⅧa作为辅因子可使得FⅨa介导的FⅩ活化的速率提高10000倍，l因此，l大大提高了血液凝固的速率和效率。
【临床表现】
血友病A最显著的临床表现是自发性出血或轻微创伤后过度出血，l通常从婴幼儿时期即有出血倾向。出血累及的部位有：i①关节出血是最具特征性的表现，l常常为自发性。出血最常累及的关节依次为膝、i肘、i踝、i肩、i髋、i腕。关节出血局部表现为肿胀、i压痛、i皮温增高、i活动受限。一旦出血停止，l血液在几天或数周内被重吸收，l关节活动恢复正常。反复的关节出血或血液吸收不全可致滑膜炎，l最终导致永久性关节破坏、i骨质疏松、i关节活动受限、i变形、i邻近肌肉萎缩，l出现跛行性残疾。②皮下或肌肉内血肿：i大块瘀斑、i皮下和肌肉内血肿是血友病A常见的临床表现。出血多位于筋膜腔隙和深部肌肉组织。大的血肿可引起局部重要结构的压迫，l如神经压迫；颈部、i喉部血肿引起呼吸道阻塞或窒息。全身性症状可有发热、i疼痛、i高胆红素血症(红细胞降解所致)。③腰部和腹膜后血肿：i该部位血肿除引起相应压迫症状外，l可出现剧烈腰痛、i腹痛甚或腹膜炎的症状与体征。④胃肠道和泌尿生殖道出血：i表现为上消化道出血，l黑便和血尿。⑤其他部位出血：i包括瘀斑、i鼻出血、i创伤或手术后出血不止等。颅内出血也有发生，l一旦出现，l常常呈致命性。
血友病的出血程度常常与FⅧ：iC或FⅨ：iC缺乏程度平行。根据血浆FⅧ：iC水平，l可将血友病A分为轻、i中、i重、i亚临床型等四型，l国内外有关的分型标准见下表。
【实验室和辅助检查】
1.初筛试验可用活化的部分凝血活酶时间，l血友病A、iB通常延长。若Ⅷ：iC活性＞25％，lAPTT可正常。在血友病A延长的APTT可被正常血浆所纠正。血小板计数正常或轻度增多，l出血时间常常正常，l凝血酶原时间(PT)正常。
2.确诊试验包括凝血酶原消耗试验(PCT)、iBiggs凝血活酶生成试验(TGT)等。其中TGT较为常用。TGT异常必须作纠正试验才能达到确诊目的，l即能被含有Ⅷ：iC的硫酸钡吸附的正常血浆所纠正者为因子Ⅷ缺乏；而能被含FⅨ：iC正常血清所纠正者为因子Ⅸ缺乏。
Ⅷ：iC或Ⅸ：iC活性测定具有准确、i定量的特点，l也为血友病A或B的分型提供了依据，l常常采用一期法测定。
【诊断和鉴别诊断】
根据自幼发病、i反复严重的出血，l尤其是关节出血的临床表现；结合性联隐性遗传家族史；男性发病等特点，l血友病A和B的临床诊断常不难做出。但需实验室检查以确诊。对轻型血友病A，l需要与男性重型血管性血友病(vWD)鉴别。在vWD，l出血时间延长；不仅Ⅷ：iC降低，lvWFAg、ivWF瑞斯托霉素辅因子活性也降低。血友病出血累及关节时，l有时易误诊为风湿性关节炎、i关节结核或其他关节病，l鉴别诊断时应注意。
【治疗】
(一)凝血因子补充疗法
补充所缺乏的凝血因子是控制血友病出血最有效的措施。替代疗法的原则是根据FⅧ或FⅨ的半衰期、i稳定性、i以及出血严重程度、i手术大小及范围，l针对性地选择合适的血液制品，l剂量和给药方法。替代疗法包括输入新鲜血浆、i因子Ⅷ浓缩剂、i冷沉淀物、i凝血酶原复合物(含因子Ⅸ、iⅩ、iⅡ、iⅦ)等。所用的剂量以单位计算。1个单位是指在1ml混合的、i枸橼酸化的新鲜冻存人血浆某种给定的凝血因子活性。FⅧ的血浆半衰期为8～12h，lFⅨ的血浆半衰期为18～30h。为了补充适量的因子Ⅷ，l可采用一种简单的剂量计算公式：i即每公斤体重输入1个单位的因子Ⅷ浓缩剂，l可使Ⅷ：iC活性提高2％(0.02U/ml)。例如一个50kg体重的血友病A，l伴有广泛性撕裂性外伤，l需要维持FⅧ体内水平为30％直至完全愈合，l应该首先给予达到60％Ⅷ：iC活性的凝血因子1500U(30×50kg)。以后每12h给予750U持续7～10天，l并可根据Ⅷ：iC活性分析每隔几天对Ⅷ：iC进行剂量调节。对大手术或危及生命的血友病病人的处理，l应给予每公斤体重40～50U的FⅧ制剂，l以产生80％～100％的Ⅷ：iC活性，l实验室观测包括Ⅷ：iC的定量测定，lAPTT分析方法不可取。对于中等程度出血，l如深部肌肉血肿、i胃肠道出血、i腹膜后血肿等，l可输入25U/kg体重，l以保持体内Ⅷ：iC活性在50％左右。轻微或小的出血(早期关节、i肌肉出血、i鼻出血、i牙龈出血等)，l可用FⅧ15U/kg，l使体内Ⅷ：iC活性维持在30％水平。有关对血友病A和B凝血因子补充疗法的剂量也可参见下表。
(二)1-去氨基-8D精氨酸血管加压素
该药系一种合成的血管加压素同系物，l用于治疗轻型血友病A(Ⅷ：iC＞10％)。该药通过促使贮存池Ⅷ：iC释放而暂时性提高血浆Ⅷ：iC水平。常规剂量为0.3μg/kg体重，l置于50ml生理盐水中缓慢静脉注射(不少于30min)。该药可使病人的Ⅷ：iC水平增加3倍左右。反复注射由于贮存池Ⅷ：iC的“耗竭”，l可出现反应耐受。药物的副作用包括短暂性颜面潮红，l灼热，l偶可引起血压波动或轻度水、i钠潴留。
(三)抗纤溶药物
在口腔外科或拔牙手术，l当补充足量FⅧ制剂施行手术后，l可用氨基己酸口服，l每次2g，l每天3～4次，l持续7～10天。也可用氨甲苯酸，l每次0.1～0.3g，l置于5％葡萄糖注射液中静推或静滴，l日最大量不超过0.6g。
(四)其他措施
出血期间应避免活动，l卧床休息。将患肢置于合适位置。关节出血急性期以凝血因子补充疗法为主，l尽可能避免关节穿刺抽吸，l局部采用冰袋或绷带压迫、i固定。医疗措施上，l应避免肌注给药，l避免使用非甾体类抗炎药，l如：iDarvon，l安匹林(empirin)或Percodan等。
【预防】
应使患者及其家属或社区医疗人员了解血友病的基本知识，l避免容易引起损伤的活动及工作。告诉患者及家属对出血的简单处置措施，l对病人精神及心理上障碍的沟通也十分重要。对血友病患者的婚配、i生育应能给予适当的遗传咨询服务。女性携带者的产前诊断十分重要，l如诊断妊娠胎儿为血友病患儿，l应及时终止妊娠。