甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，l简称甲亢)系指由多种病因导致甲状腺激素(thyroid1hormone，lTH)分泌过多，l引起以神经、i循环、i消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一种临床综合征。亚临床甲亢(subclinical1hyperthyroidism)系指血T3、iT4正常，l超敏TSH(uTSH)降低而缺乏甲亢症状与体征的一种临床状态。引起甲亢的病因(见下表)很多，l临床上以Graves病最常见，l约占所有甲亢患者的85％，l其次为结节性甲状腺肿伴甲亢和亚急性甲状腺炎伴甲亢。其他少见的病因有碘甲亢，l垂体性甲亢(TSH瘤)等。偶尔，l滤泡状甲状腺癌亦可引起甲亢。本章主要介绍Graves病。
Graves病(GD)亦称Basedow病或弥漫性毒性甲状腺肿(diffuse1toxic1goiter)。GD属于TH分泌增多的自身免疫性甲状腺病，l多见于成年女性，l男女之比为1：i4～6，l以20～40岁多见。典型病例除有甲状腺肿大和高代谢症状外，l尚伴甲状腺相关性眼病(thyroid-associated1ophthalmopathy，lTAO)。但约有5％的TAO病人不伴甲亢，l称为甲状腺功能“正常”性Graves眼病(euthyroid1Graves1ophthalmopathy，lEGO)。
【发病机制与危险因素】
(一)发病机制
GD的病因和发病机制未明，l但公认与甲状腺的自身免疫反应有关，l其突出特征是血清中存在与甲状腺组织反应(抑制或刺激作用)的自身抗体。
TSH受体为G蛋白偶联受体家族中的一种，l位于甲状腺滤泡细胞膜上。以TSH受体为自身抗原，l机体产生抗TSH受体抗体(TSH1receptor1antibodies，lTREb)。1TRAb的分子结构与功能不均一，l其中一种可与TSH受体的细胞外结合结构域(binding1domain)结合，l其作用酷似TSH，lTSH受体被激活，l甲状腺功能被兴奋，l引起甲亢和甲状腺肿，l因而这种1TRAb又称为甲状腺刺激性抗体(thyroid1stimulating1antibody，lTSAb)。一般认为，l自身抗体的产生主要与TSH受体的细胞外结构域在遗传因素、i感染因素、i毒素、i药物等的作用下发生结构变异，l产生免疫原效应。另外，l存在某种缺陷的抑制性T淋巴细胞(Ts)可导致辅助T淋巴细胞(Th)的不适当致敏，l在细胞因子IL-1和IL-2等的参与下，lB淋巴细胞产生抗自身甲状腺组分(如TSH受体等)的抗体(图7-8-1)。
图7-8-111Graves病的发病机制
TRAb是一组多克隆抗体，l作用在TSH受体的不同结合位点。除上述的TSAb外，l另一种TRAb与TSH受体结合后，l仅促进甲状腺肿大，l而不促进TH的合成和释放，l称为甲状腺生长刺激免疫球蛋白(TGI)；而第三种TRAb为封闭型自身抗体，l与TSH受体结合后，l可阻断和抑制甲状腺功能，l称为甲状腺功能抑制性抗体(thyroid1function1inhibitory1antibodies，lTFIAb)或甲状腺生长封闭性抗体(thyroid1growth1blocking1antibodies，lTGBAb)。少数GD患者虽有明显的高代谢症状，l但甲状腺肿大甚微或无肿大，l可能由于体内的兴奋性抗体(TSAb)占优势所致。相反，l另一些病人的甲状腺肿很明显而甲亢较轻，l此可能与TGI的分泌更多而TSAb的作用较弱有关。此外，lGD病人血清中还存在较高滴度的抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、i抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及抗钠/碘同向转运体(Na/I1cotransporter)抗体，l说明甲状腺自身抗体不均一，l故有些GD病人可自发性进展为甲减。因此可以认为，lGD是以遗传易感性为背景，l在感染、i毒素、i药物等启动因素(initiating1agents)的作用下，l诱发TSH受体的细胞外结构域变异和体内的免疫系统功能紊乱，l抗原特异或非特异性Ts细胞功能缺陷，l免疫耐受、i识别和调节功能减退；机体不能控制针对自身组织的免疫反应，lTs细胞减弱了对Th细胞的抑制，l特异B淋巴细胞在特异Th细胞辅助下产生异质性TRAb。
本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应，l甲状腺和眼球后组织均有明显的淋巴细胞浸润，l说明还有细胞免疫反应参与。甲状腺的淋巴细胞通过细胞间粘附分子(intercellular1adhesion1molecule-1，lICAM-1)/白细胞功能性相关抗原(leukocyte1functional1associated1antigen-1，lLFAA)介导淋巴细胞与甲状腺细胞相互粘附，l引起GD患者的甲状腺细胞增殖，l最终导致甲状腺肿。
TAO的发生可能与致病基因、i自身免疫、i环境、i吸烟等因素有关。首先，l甲状腺和眼球后组织存在共同抗原，l如TSH受体和侧翼螺旋转录因子片段FOXP1(G2s蛋白)等，l其产生的交叉免疫反应可导致TAO。其次，l成纤维细胞的TSH受体、iHLA-DR、iICAM-1及HLA-Ⅱ分子的表达增加；局部的脂肪细胞在分化、i增生过程中也伴有TSH受体等抗原的过度表达。TAO患者血清中提纯的免疫球蛋白可刺激TAO患者成纤维细胞表达ICAM-1。因此推测，lTAO可能与这些免疫分子的相互作用及不协调表达有关。第三，lIGF-1和成纤维细胞生长因子(FGF)有刺激成纤维细胞增生作用，l眼外肌、i脂肪细胞、i炎症浸润细胞均表达IGF-1，l故也考虑与GD的发病有关。第四，l细胞因子所致的成纤维细胞活性增强使粘多糖、i胶原、i糖蛋白分泌增多，l与突眼和眼肌间质水肿有密切关系；眼球后组织的Th1细胞还分泌IL-1、iIL-6、iIFN-γ和TNF-α，l使脂肪细胞进一步增殖、i分化。
(二)危险因素
1.遗传因素11部分GD有家族史，l同卵双生相继发生GD者达30％～60％；异卵双生仅为3%～9％；GD亲属中患另一自身免疫性甲状腺病(如慢性淋巴细胞性甲状腺炎)的比率和TRAb的检出率均高于一般人群。
2.感染因素11感染因素与GD的关系未明，l曾提出过三种可能：i①分子模拟(molecular1mimicry)，l感染因子和TSH受体的抗原决定簇分子结构相似，l引起抗体对自身TSH受体的交叉反应，l例如耶森肠杆菌(Yersinia1enterocolitica)中的TSH受体样物质能增加GD发病的危险性；②感染因子直接作用于甲状腺和免疫淋巴细胞，l诱发甲状腺自身免疫反应；③感染因子产生超抗原(superantigen)分子，l诱发甲状腺自身免疫反应。
3.精神因素11部分GD患者在临床症状出现前有明显的精神刺激或精神创伤史。精神因素使中枢神经系统去甲肾上腺素水平降低，lCRH和ACTH及皮质醇分泌增多，l从而使免疫监视功能降低，l进而引起GD。
【病理和病理生理】
(一)病理
1.甲状腺11呈对称性弥漫性增大。甲状腺内血管增生，l滤泡细胞增生肥大，l细胞呈立方状或柱状，l滤泡细胞由于过度增生而形成乳头状折叠凸入滤泡腔内。高尔基体肥大，l内质网发育良好，l核糖体丰富，l线粒体数目增多。滤泡腔内胶质减少甚或消失。甲状腺内可有淋巴细胞浸润，l或形成淋巴滤泡，l或出现淋巴组织生发中心。经治疗后的甲状腺形态结构可发生相应变化：i短期使用大剂量碘剂后，l甲状腺可迅速缩小，l腺泡中胶质含量增多，l滤泡细胞变为扁平状，l乳头状结构消失，l血管减少；长时间使用硫脲类抗甲状腺药物后，l甲状腺组织呈退行性变，l滤泡增大，l富含胶质。
2.眼11在浸润性突眼患者中，l球后组织有脂肪细胞、i淋巴细胞及浆细胞浸润，l粘多糖与透明质酸增多；肌纤维增粗、i透明性变及断裂，l纹理模糊；肌细胞内粘多糖及透明质酸亦增多。后期则导致纤维组织增生和纤维化。
3.胫前粘液性水肿11光镜下见粘蛋白样透明质酸沉积，l伴肥大细胞、i吞噬细胞和成纤维细胞浸润；电镜下见大量微纤维伴糖蛋白及酸性葡糖聚糖(acid1glycocaminoglycan)沉积。
4.其他11久病者或重症患者可见肝脂肪细胞浸润、i局灶性或弥漫性坏死、i门脉周围纤维化乃至肝硬化。破骨细胞活性增强、i骨吸收多于骨形成，l可引起骨质疏松。
(二)病理生理
TH主要通过刺激细胞膜的Na+/K+ATP酶(Na-K泵)，l促进氧化磷酸化。此酶为一种异二聚体蛋白，l存在于心、i肝、i肾、i骨骼和脂肪细胞膜中，lT3刺激该酶的两个亚基基因转录，l并参与转录后修饰的调节。甲亢时，l为维持细胞内外的正常Na+/K+梯度，l此酶需要大量能量以促进Na+的主动转移，lATP水解增多，l线粒体氧化磷酸化反应增强，l其结果是氧耗和产热均增加，l后者是由于T3刺激线粒体解偶联蛋白(UCP)所致，lUCP增加棕色脂肪的分解，l通过氧化磷酸化解偶联作用，l使能量以热能散发，l故患者不耐热且体重下降。另一方面，lTH还具有儿茶酚胺样作用，l可促进蛋白质分解，l升高基础代谢率，l加速营养物质的消耗。除直接作用外，lTH又与儿茶酚胺协同作用，l加强后者在神经、i心血管和胃肠道等脏器的兴奋和刺激作用，l产生cAMP，l上调心脏β-肾上腺素能受体基因表达，l产生一系列心血管表现，l如外围血管阻力降低，l心肌收缩力加强，l心率加快等。
【临床表现】
起病多较缓慢，l少数可在精神创伤和感染后急性起病，l或因妊娠而诱发本病。
1.高代谢症状11常有疲乏无力、i不耐热、i多汗，l皮肤温暖潮湿、i体重锐减、i低热(危象时可有高热)等；TH促进肠道糖的吸收，l加速糖的氧化、i利用和肝糖分解，l可致糖耐量异常或使糖尿病加重；蛋白质代谢加速致负氮平衡、i体重下降；骨骼代谢和骨胶原更新加速、i尿钙磷、i羟脯氨酸等排出量增高。
2.甲状腺肿11呈弥漫性对称性肿大，l质软，l吞咽时上下移动。少数患者的甲状腺肿大不对称或肿大不明显。由于甲状腺的血流量增多，l故在上、i下叶外侧可听到血管杂音(为连续性或以收缩期为主的吹风样杂音)，l可触及震颤(以腺体上部较明显)。杂音明显时可在整个甲状腺区听到，l杂音和震颤为本病的较特异性体征，l有重要诊断意义。
3.眼部表现11大致分两种类型。一类为非浸润性眼病，l主要系交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌所致；另一类为浸润性眼病，l表现为眶内和球后组织容积增加、i淋巴细胞浸润、i水肿和突眼(彩图7-8-2)。
(1)非浸润性突眼：i非浸润性突眼的眼征主要有：i①上眼睑挛缩；②眼裂增宽(Dalrymple征)；③上眼睑移动滞缓(von1Graefe征)：i眼睛向下看时上眼睑不能及时随眼球向下移动，l可在角膜上缘看到白色巩膜；④瞬目减少和凝视(Stellwag征)；⑤惊恐眼神(staring1of1frightened1expression)；⑥向上看时，l前额皮肤不能皱起(Joffroy征)；⑦两眼内聚减退或不能(Mobius征)。眼部的体征还有很多，l可根据需要尽量作多项试验，l因为有些试验可为阴性，l而另一些试验则为阳性。
(2)浸润性突眼：i患者有明显的自觉症状，l如畏光、i流泪、i复视、i视力减退、i眼部肿痛、i刺痛、i异物感等。检查可发现视野缩小，l斜视，l眼球活动受限，l甚至固定。眼球明显突出，l突眼度一般在22mm以上，l两侧可不对称。由于眼球明显突出，l眼睛不能闭合，l结膜，l角膜外露而引起充血、i水肿，l角膜溃疡等。重者可出现全眼球炎、i甚至失明。少数患者的突眼可不明显，l但有明显畏光、i流泪、i复视、i结膜充血水肿及眼球活动障碍。
4.精神神经系统11患者易激动，l精神过敏，l伸舌或双手向前平举时有细震颤，l伴多言多动、i失眠紧张、i思想不集中、i焦虑烦躁、i多猜疑等。有时出现幻觉，l甚而亚躁狂症；但也有寡言、i抑郁者，l以老年人多见。腱反射活跃，l反射恢复时间缩短。
5.心血管系统11心动过速多为持续性（心率90～120次/分），l睡眠和休息时有所降低，l但仍高于正常。心搏增强，l心尖部第一心音亢进，l常有收缩期杂音，l偶在心尖部可听到舒张期杂音。收缩压升高，l舒张压下降和脉压增大为甲亢的特征性表现之一。有时可出现毛细血管搏动、i水冲脉等周围血管征。房性早搏较常见，l其次为阵发性或持续性心房颤动，l也可为室性或交界性早搏，l偶见房室传导阻滞。有些老年患者仅表现为阵发性或持续性心房纤颤。心脏扩大多见于久病者及老年患者。当心脏负荷加重，l合并感染或因持续性房颤诱发充血性心力衰竭。
甲亢性心脏病表现为明显心律失常，l心脏扩大和心力衰竭。多见于老年甲亢和病史较久未能良好控制者。在过量TH的长期作用下，l心肌肥厚导致高心输出量性心脏病。其特点为甲亢完全控制后心脏功能可恢复正常。
6.消化系统11多数表现为食欲亢进，l少数出现厌食，l甚至恶病质。由于过多TH的作用，l肠蠕动增加，l大便溏稀，l次数增加，l甚至呈顽固性腹泻。少数可出现肝功能异常，l转氨酶升高甚或黄疸。
7.血液系统11周围血白细胞总数偏低、i淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，l有时可出现皮肤紫癜。营养不良和铁利用障碍可引起贫血。
8.运动系统11主要表现为肌肉软弱无力，l可伴骨密度(BMD)降低。
9.生殖系统11女性患者常有月经稀少，l周期延长，l甚至闭经。男性可出现阳痿，l偶见乳腺发育。
10.皮肤、i毛发及肢端表现11皮肤光滑细腻，l缺少皱纹，l触之温暖湿润，l颜面潮红，l部分患者面部和颈部可呈红斑样改变，l触之退色，l尤以男性多见。部分患者色素减退，l出现白癜风、i毛发脱落或斑秃。
约5％患者有典型的对称性皮肤损害，l常与浸润性突眼同时或先后发生，l有时不伴甲亢症状。多见于小腿胫前下1/3处，l称为胫前粘液性水肿，l是本病的特异性表现之一(彩图7-8-3)。粘液性水肿性皮肤损害也可见于足背和膝部、i面部、i上肢，l甚至头部。初起时呈暗紫红色皮损。皮肤粗厚，l以后呈片状或结节状叠起，l最后呈树皮状，l可伴继发感染和色素沉着。少数尚可见到指端软组织肿胀，l呈杵状，l掌指骨骨膜下新骨形成(肥皂泡样)，l以及指或趾甲的邻近游离缘和甲床分离，l称为指端粗厚症(acropachy)，l亦为GD的特征性表现之一。
11.甲亢危象11系本病严重表现，l可危及生命。主要诱因为精神刺激、i感染、i甲状腺手术前准备不充分等。早期表现为原有症状的加剧，l伴中等发热、i体重锐减、i恶心、i呕吐，l以后发热可达40℃或更高，l心率常在160次/分以上，l伴大汗、i腹痛、i腹泻，l甚而谵妄、i昏迷。死亡原因多为高热虚脱、i心力衰竭、i肺水肿及严重水、i电解质代谢紊乱。
12.甲亢性肌病11急性肌病起病急，l数周内可出现吞咽困难，l发音不准，l也可合并甲亢危象，l并可导致呼吸肌瘫痪。慢性肌病起病慢，l早期主要累及近端肌群和肩或髋部肌群，l其次是远端肌群；患者诉进行性肌无力，l甚而肌萎缩。登楼、i蹲位起立甚至梳头困难，l对新斯的明无效，l尿肌酸排泄增高。伴周期性麻痹者多见于亚洲地区的病人，l年轻男性多发。发作时常伴血钾过低，l葡萄糖和胰岛素静脉滴注可诱发本症，l症状和家族性周期性麻痹相似。伴重症肌无力时主要累及眼部肌群，l表现为眼睑下垂，l眼球运动障碍和复视，l朝轻暮重，l对新斯的明有良好效应。GD和重症肌无力均为自身免疫疾病，l血中均可检出自身抗体，l但GD并不直接引起重症肌无力，l二者可先后或同时见于同一患者。
13.新生儿GD11有两种情况：i第一种较常见，l母亲于妊娠时患GD，l母体内的TSAb通过胎盘使胎儿发病，l出生后1～3个月内出现GD表现，l但可自行缓解。第二种较少见，l为TSH受体突变所致。突变型TSH受体可激活cAMP系统，l引起GD。新生儿GD表现为多动，l易兴奋、i多汗、i呕吐、i腹泻和发热等。哺乳量增多而体重不增，l重者可出现呼吸衰竭、i心律不齐和心力衰竭。
14.儿童期甲亢11临床表现与成人相似。
15.淡漠型甲亢11其特点为：i①发病隐匿；②临床表现不典型，l常以某一系统的表现为突出(尤其是心血管和胃肠道症状)，l心动过速少见。由于年迈伴有其他心脏病，l不少患者合并心绞痛、i心律失常、i心力衰竭，l甚至心肌梗死；或食欲减退伴顽固性腹泻；③眼病和高代谢症状少见，l甲状腺常不肿大，l但甲状腺结节多见；④全身症状较重，l呈恶病质，l抑郁淡漠，l有时神志模糊，l甚至昏迷；⑤血清TT4可正常，lFT3、iFT4常增高，lTSH下降或测不出。
16.妊娠期甲亢11妊娠通过以下几个方面影响甲状腺功能：i①肾脏对碘的清除率增加，l碘的需要量增加；②胎儿需要的TH与碘增加；③血清TBG升高，l引起TT3、iTT4水平升高；④高浓度的HCG具有刺激甲状腺活性，l使T3、iT4分泌增多；⑤甲状腺自身免疫稳定功能在产后失代偿可导致产后甲状腺炎。
妊娠期甲亢有两种临床类型。
(1)妊娠合并甲亢：i正常妊娠时由于腺垂体生理性肥大和胎盘激素分泌，l可有高代谢症状表现，l如心率可增至100次/分，l甲状腺稍增大，l基础代谢率在妊娠3个月后较前可增加20％～30％；由于雌激素水平增高，l血TBG升高，l使血清TT3和TT4增高，l凡此均易与甲亢混淆。如患者体重不随妊娠月份而相应增加，l或四肢近端肌肉消瘦，l或休息时心率在100次/分以上应疑及甲亢。如血FT3、iFT4升高，lTSH＜0.5mU/L可诊断为甲亢。如同时伴有眼征、i弥漫性甲状腺肿、i甲状腺区震颤或血管杂音，l血TSAb阳性，l可诊断为GD。GD和妊娠相互影响，lGD可导致早产、i流产、i妊娠毒血症及死胎；而妊娠可加重甲亢病人心血管负担。
(2)HCG相关性甲亢：iHCG与TSH的α-亚基相同，l两者的受体分子结构类似，l故HCG和TSH与TSH受体结合存在交叉反应。当HCG分泌显著增多(如绒毛膜癌、i葡萄胎或侵蚀性葡萄胎、i妊娠剧吐、i多胎妊娠等)时，l可因大量HCG刺激TSH受体而出现甲亢(妊娠剧吐性甲亢，lhyperthyroidism1of1hyperemesis1gravedarum，lHHG)。患者的甲亢症状多较轻，l血FT3、iFT4升高，lTSH降低，lTSAb和其他甲状腺自身抗体阴性。HCG相关性甲亢往往随血HCG浓度的变化而消长，l属一过性，l中止妊娠或分娩后消失。
17.T3型甲亢11可见于弥漫性、i结节或混合性甲状腺肿患者的早期、i治疗中或治疗后复发期，l临床表现较轻。其特征为血清TT3与FT3增高，l而TT4、iFT4正常甚而偏低。甲状腺摄131I率正常或偏高，l但不受外源性T3抑制。此型甲亢可能与缺碘有关，l或在病程发展中T3升高较多、i较快，l而治疗过程中T4下降较多、i较快所致。
18.亚临床型甲亢11其特点是血T3、iT4正常，lTSH降低。本症可能是发生于GD早期、i1GD经手术或放射碘治疗后、i各种甲状腺炎恢复期的暂时性临床现象；但也可持续存在，l并成为甲亢(包括GD)的一种特殊临床类型，l少数可进展为临床型甲亢。排除下丘脑-垂体疾病、i非甲状腺性躯体疾病等所致的TSH降低后可诊断为本症。
【实验室和辅助检查】
1.血清FT4与FT311FT3、iFT4不受血TBG变化的影响，l直接反应甲状腺功能状态。其敏感性和特异性高于TT3、iTT4。
成人正常参考值：iRIA法：iFT313～9pmol/L(0.19～0.58ng/dl)，lFT419～25pmol/L(0.7～1.9ng/dl)；ICMA法：iFT32.1～5.4pmol/L(0.14～0.35ng/dl)，lFT49.0～23.9pmo1/L(0.7～1.8ng/dl)。
2.血清TT311血清中T3与蛋白结合达99.5％以上，l故TT3易受TBG的影响。TT3浓度的变化常与TT4的改变平行，l但在甲亢初期与复发早期，lTT3上升往往很快，l约4倍于正常；TT4上升较缓，l仅为正常的2.5倍。故TT3为早期GD、i治疗中疗效观察及停药后复发的敏感指标，l亦是诊断T3型甲亢的特异指标。但应注意老年人淡漠型甲亢或久病者TT3也可能不高。
成人正常参考值：iRIA法：i1.8～2.9nmol/L(115～190ng/dl)；ICMA法：i0.7～2.1nmol/L(44.5～136.1ng/dl)。
3.血清TT411是判定甲状腺功能最基本的筛选指标。血清中99.95％以上的T4与蛋白结合，l其中80％～90％与TBG结合，l故受TBG等结合蛋白量和结合力变化的影响；TBG又受妊娠、i雌激素、i病毒性肝炎等因素影响而升高；受雄激素、i低蛋白血症(严重肝病、i肾病综合征)、i泼尼松等影响而下降。
成人正常参考值：iRIA法：i65～156nmol/L(5～12μg/dl)；ICMA法：i58.1～154.8nmol/L(4.5～11.9μg/dl)。
4.血清rT3111rT3无生物活性，l是T4在外周组织的降解产物，l其变化与T3、iT4维持一定比例，l尤其与T4变化一致，l可作为了解甲状腺功能的辅助指标。GD初期或复发早期可仅有rT3升高。在重症营养不良或某些全身性疾病时，lrT3明显升高，l而TT3明显降低，l为诊断低T3综合征的重要指标。
成人正常参考值(RIA)：i0.2～0.8nmol/L(13～53ng/dl)。
5.TSH测定11甲状腺功能改变时，lTSH的波动较T3、iT4更迅速而显著，l血TSH是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标，l尤其对亚临床型甲亢和亚临床型甲减的诊断有重要意义。用IRMA法测定sTSH，l正常参考值为0.4～3.0或0.6～4.0mU/L，l用ICMA法测定TSH的灵敏度可达0.01mU/L，l其敏感性进一步提高，l方法简便，l快速可靠，l分析检测限和功能检测限分别为0.001mU/L和0.016mU/L。ICMA和TRIFA较IRMA的灵敏度提高了很多倍，l故又称为uTSH。
6.TSH受体抗体测定11方法较多，l易出现假阴性和假阳性结果。未经治疗的GD病人，l血TSAb阳性检出率可达80％～100％，l有早期诊断意义，l对判断病情活动、i是否复发亦有价值，l还可作为治疗后停药的重要指标。
7.TRH兴奋试验11甲亢时血T3、iT4增高，l反馈抑制TSH，l故TSH不受TRH兴奋。EGO中30％～50％的TRH兴奋试验无反应或反应性下降。如静脉注射TRH1200μg后，lTSH有升高反应可排除GD；如TSH不增高(无反应)则支持GD的诊断。应注意TSH无反应还可见于甲状腺功能“正常”的GD眼病、i垂体疾病伴TSH分泌不足等。本试验副作用少，l对冠心病或甲亢性心脏病患者较T3抑制试验更为安全。
8.超声诊断11GD时，l甲状腺呈弥漫性对称性均匀性增大(可增大2～3倍)，l边缘多规则，l内部回声多呈密集、i增强光点，l分布不均匀，l部分有低回声小结节状改变。腺体肿大明显时，l常有周围组织受压和血管移位表现。多普勒彩色血流显像(color1doppler1flow1imaging，lCDFI)示患者甲状腺腺体内血流呈弥漫性分布，l血流量明显增多，l同时可见显著低阻力的动脉频谱和湍流频谱及甲状腺上、i下动脉管径明显增宽。眼球后B超有助于TAO的诊断。
9.核素扫描11可见颈动、i静脉提前到6～8秒显像(正常8～12秒颈动脉显像，l12～14秒颈静脉显像)，l甲状腺于8秒时显像，l其放射性逐渐增加，l明显高于颈动、i静脉显像。
10.CT或MRI11在眼部病变不明显时，l可观察到眼外肌受累的情况，l评价眼外肌及眼球位置，l排除肿瘤可能，l有助于TAO的早期诊断。
【诊断与鉴别诊断】
(一)功能诊断1
典型病例经详细询问病史，l依靠临床表现即可诊断。不典型病例(尤其是小儿、i老年或伴有其他疾病的轻型甲亢或亚临床型甲亢病例)易被误诊或漏诊。在临床上，l遇有不明原因的体重下降、i低热、i腹泻、i手抖、i心动过速、i心房纤颤、i肌无力、i月经紊乱、i闭经等均应考虑甲亢可能；对疗效不满意的糖尿病、i结核病、i心衰、i冠心病、i肝病等，l也要排除合并甲亢的可能性。不典型甲亢的确诊有赖于甲状腺功能检查和其他必要的特殊检查。血FT3、iFT4(或TT3、iTT4)增高及sTSH降低(＜0.1mU/L)者符合甲亢；仅FT3或TT3增高而FT4、iTT4正常可考虑为T3型甲亢；仅有FT4或TT4增高而FT3、iTT3正常者为T4型甲亢；血TSH降低，lFT3、iFT4正常，l符合亚临床型甲亢。
(二)病因诊断
先排除其他原因所致的甲亢。结合病人有眼征、i弥漫性甲状腺肿、i血TSAb阳性等，l可诊断为GD。有结节者须与自主性高功能甲状腺结节、i多结节性甲状腺肿伴甲亢、i毒性腺瘤、i甲状腺癌等相鉴别。多结节毒性甲状腺肿和毒性腺瘤患者一般无突跟，l甲亢症状较轻，l甲状腺扫描为“热”结节，l结节外甲状腺组织的摄碘功能受抑制。亚急性甲状腺炎伴甲亢者，l甲状腺摄131I率减低。慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢者，l血中TPOAb和TgAb阳性。HHG患者的血HCG显著升高。碘甲亢者有过量碘摄入史，l甲状腺摄131I率降低，l可有T4、irT3升高而T3不高的表现。
(三)鉴别诊断
1.与其他甲亢的鉴别11主要应与结节性甲状腺肿伴甲亢、i毒性甲状腺腺瘤、i碘甲亢、i甲状腺癌伴甲亢及TH不敏感综合征等鉴别，l亦应注意与亚急性甲状腺炎、i慢性甲状腺炎、i一过性甲亢的鉴别。亚临床型甲亢其特点是血T3、iT4正常，lTSH降低，l但要与非甲状腺性躯体疾病等所致的TSH降低鉴别。
2.与非甲亢疾病的鉴别
(1)单纯性甲状腺肿：i甲状腺肿大，l无甲亢症状与体征。甲状腺摄131I率可增高，l但高峰不前移，lT3抑制试验可被抑制。血T4、iT3、iTSH和TRH兴奋试验正常。
(2)更年期综合征：i更年期妇女有情绪不稳，l烦躁失眠、i阵发潮热、i出汗等症状，l但发作过后可有怕冷。甲状腺不大，l甲状腺功能正常。
(3)单侧突眼：i需注意与眶内肿瘤、i炎性假瘤等鉴别，l眼球后超声检查或CT可明确诊断。
(4)抑郁症：i老年人甲亢多为隐匿起病，l表现为体虚乏力、i精神忧郁、i表情淡漠，l原因不明的消瘦、i食欲不振，l恶心、i呕吐等表现，l与抑郁症相类似。甲状腺功能测定可资鉴别。
(5)糖尿病：i糖尿病的“三多一少”症状与甲亢的多食、i易饥相似，l少数甲亢病人可出现糖耐量低减、i尿糖或餐后血糖轻度增高。糖尿病人亦可出现高代谢症状，l但病人无心慌、i怕热、i烦躁等症状，l甲状腺功能正常。
(6)心血管系统疾病：i老年甲亢的症状不典型，l常以心脏症状为主，l如充血性心力衰竭或顽固性心房纤颤，l易被误诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病或高血压病。年轻患者出现心律失常尚需注意与风湿性心脏瓣膜病相鉴别。甲亢引起的心衰、i房颤对地高辛治疗不敏感，l降压治疗效果欠佳者须注意排除甲亢。
(7)消化系统疾病：i甲亢可致肠蠕动加快，l消化吸收不良，l大便次数增多；有些病人消化道症状明显，l可有恶心、i呕吐，l甚至出现恶病质；凡此均易误诊为慢性结肠炎或结肠癌。鉴别有困难时，l应在排除消化道器质性病变的同时进行甲状腺功能检测。
(8)其他：i以消瘦、i低热为主要表现者，l应注意与结核、i癌症相鉴别。有些甲亢患者表现为严重的肌萎缩，l应注意与原发性肌病鉴别。
(9)TAO的鉴别：i75％以上的TAO都有甲亢所致的全身表现，lT3抑制试验异常和TRH兴奋试验无反应或呈低反应支持TAO的诊断；球后B超、iCT或MRI有助于与眶外肌炎症或浸润眶部的其他疾病相鉴别。
【治疗】
(一)一般治疗
适当休息。注意补充足够热量和营养，l包括糖、i蛋白质和B族维生素等，l但应限制碘的摄入量。精神紧张、i不安或失眠较重者，l可给予地西泮类镇静剂。
(二)药物治疗
包括药物治疗、i放射性碘治疗及手术治疗三种，l各有其优缺点。应根据病人的年龄、i性别、i病情轻重、i病程长短、i甲状腺病理、i有无其他并发症或合并症，l以及病人的意愿、i医疗条件和医师的经验等多种因素慎重选用适当的治疗方案。抗甲状腺药物疗法应用最广，l但仅能获得40％～60％治愈率；余二者均为创伤性措施，l治愈率较高，l但缺点较多。
1.抗甲状腺药物
(1)适应证和优缺点：i抗甲状腺药物适应于所有甲亢患者的初始治疗。其优点是：i①疗效较肯定；②不导致永久性甲减；③方便、i经济、i使用较安全。其缺点是：i①疗程长，l一般需1～2年，l有时长达数年；②停药后复发率较高，l并存在原发性或继发性失效可能；③可伴发肝损害或粒细胞减少症。常用的抗甲状腺药物分为硫脲类和咪唑类两类。硫脲类有甲硫氧嘧啶(MTU)及丙硫氧嘧啶(PTU)，l咪唑类有甲巯咪唑(methimazole，lMMI，l他巴唑)和卡比马唑(carbinmazole，lCMZ，l甲亢平)，l其作用机制基本相同，l都可抑制甲状腺过氧化物酶活性，l抑制碘化物形成活性碘，l影响酪氨酸残基碘化，l抑制单碘酪氨酸碘化为双碘酪氨酸及碘化酪氨酸偶联形成各种碘甲腺原氨酸。近年发现此组药物可轻度抑制免疫球蛋白生成，l使甲状腺中淋巴细胞减少，l血TSAb下降。其中PTU还在外周组织抑制5＇-脱碘酶而阻抑T4转换成T3，l故首选用于严重病例或甲亢危象。
(2)治疗方案和不良反应：i长程治疗分初治期、i减量期及维持期，l按病情轻重决定剂量。①初治期：iMTU或PTU1300～450mg/d，l或MM，l或CMZ130～40mg/d，l分2～3次口服。至症状缓解或血TH恢复正常时即可减量。②减量期：i约每2～4周减量一次，lMTU或PTU每次减50～100mg，lMMI或CMZ每次减5～10mg，l待症状完全消除，l体征明显好转后再减至最小维持量。③维持期：iMTU或PTU150～100mg/d，lMMI或CMZ15～10mg/d，l如此维持1.5～2年。必要时还可在停药前将维持量减半。疗程中除非有较严重反应，l一般不宜中断，l并定期随访疗效。治疗中如症状缓解而甲状腺肿或突眼反而恶化时，l抗甲状腺药物可酌情减量，l并可加用1L-T4125～100μg/d或干甲状腺20～60mg/d。长程(＞1年半)治疗对轻、i中度患者的治愈率约为60％；短程(＜6个月)治疗的治愈率约为40％。在停药后3月至1年内易复发。
抗甲状腺药物的不良反应主要有粒细胞减少(MTU多见，lMMI次之，lPTU最少)，l严重时可致粒细胞缺乏症。前者多发生在用药后2～3个月内，l也可见于任何时期。如外周血白细胞低于3×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L，l应考虑停药，l并应严密观察。试用升白细胞药物如维生素B4、i鲨肝醇、i利血生、i脱氧核糖核酸、i碳酸锂等，l必要时给予泼尼松30mg/d口服。伴发热、i咽痛、i皮疹等疑为粒细胞缺乏症时，l须停药抢救，l并给予粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。此外，l药疹较常见，l可用抗组胺药物控制，l不必停药，l但应严密观察，l如皮疹加重，l应立即停药，l以免发生剥脱性皮炎。如发生中毒性肝炎应立即停药抢救。
(3)停药与复发问题：i复发系指甲亢完全缓解，l停药半年后又有反复者，l主要发生于停药后的第1年，l3年后则明显减少。为减少复发，l要求除临床表现及T3、iT4和TSH正常外，lT3抑制试验或TRH兴奋试验亦正常才停药则更为稳妥；血TSAb浓度明显下降或阴转提示复发的可能性较小。对药物有严重过敏或其他不良反应或经长期药物治疗仍疗效不佳者，l应考虑改用其他方法治疗。
2.其他药物
(1)复方碘溶液：i仅用于术前准备和甲亢危象。其作用为减少甲状腺充血，l阻抑TH释放，l也抑制TH合成和外周T4向T3转换，l但属暂时性，l于给药后2～3周内症状渐减轻，l继而又可使甲亢症状加重，l并延长抗甲状腺药物控制甲亢症状所需的时间。
(2)β-受体阻滞剂：i有多种药物可供选择。除阻滞β-受体外，l还可抑制T4转换为T3，l用于改善甲亢初治期(如普萘洛尔10～40mg，l每日3～4次)的症状，l近期疗效显著。此药可与碘剂合用于术前准备，l也可用131I治疗前后及甲亢危象时。支气管哮喘或喘息型支气管炎病人禁用，l此时可用选择性β受体阻滞剂，l如阿替洛尔(atenolol)、i美托洛尔(metoprolol)等。
(三)放射性131I治疗
利用甲状腺高度摄取和浓集碘的能力及131I释放出β射线对甲状腺的生物效应(β射线在组织内的射程约2mm，l电离辐射仅限于甲状腺局部而不累及甲状旁腺和其他毗邻组织)，l破坏滤泡上皮而减少TH分泌。另外，l也抑制甲状腺内淋巴细胞的抗体生成，l加强了治疗效果。因而，l放射性碘治疗具有迅速、i简便、i安全、i疗效明显等优点。
1.适应证11①中度甲亢，l年龄在25岁以上者；②对抗甲状腺药物有过敏等反应而不能继用，l或长期治疗无效，l或治疗后复发者；③合并心、i肝、i肾疾病等不宜手术，l或术后复发，l或不愿手术者；④某些高功能结节的甲亢患者；⑤非自身免疫性家族性毒性甲状腺肿者。
2.禁忌证11①妊娠、i哺乳期妇女(131I可进入胎盘和乳汁)；②年龄在25岁以下者；③有严重心、i肝、i肾功能衰竭或活动性肺结核者；④外周血白细胞在3×109/L以下或中性粒细胞低于1.5×109/L者；⑤重症浸润性突眼症；⑥甲亢危象；⑦甲状腺不能摄碘者。
3.剂量及疗效11根据估计的甲状腺重量及最高摄1311I率推算剂量。利用超声测量甲状腺的体积比较安全和精确。一般主张每克甲状腺组织一次给予131I12.6～3.7MBq(70～100μCi)放射量。病情较重者先用抗甲状腺药物治疗3个月左右，l待症状减轻后，l停药3～5d，l然后服131I。治疗后2～4周症状减轻，l甲状腺缩小，l体重增加，l3～4月后约60％以上病人可治愈。如半年后仍未缓解可进行第二次治疗，l且于治疗前先用抗甲状腺药物控制甲亢症状。
4.并发症11主要有：i①甲状腺功能减退分暂时性和永久性甲减二种。早期由于腺体破坏，l后期则可能由于自身免疫反应参与，l甲状腺组织被破坏所致。一旦发生均须用TH替代治疗；②放射性甲状腺炎见于治疗后7～10天，l个别可诱发危象。故必须在131I治疗前用抗甲状腺药物治疗。放射碘治疗可引起甲状腺自身抗原的大量释放，l应用糖皮质激素有助于抑制免疫反应；③可能导致突眼恶化，l但对此看法不一。一些学者认为131I治疗甲亢可以加重TAO，l如果131I治疗之前先服用3个月左右糖皮质激素可防止TAO加重。
(四)手术治疗
甲状腺次全切除术的治愈率可达70％以上，l但可引起多种并发症，l有的病例于术后多年仍可复发或出现甲状腺功能减退症。
1.适应证11①中、i重度甲亢，l长期服药无效，l停药后复发，l或不愿长期服药者；②甲状腺巨大，l有压迫症状者；③胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；④结节性甲状腺肿伴甲亢者。
2.禁忌证11①较重或发展较快的浸润性突眼者；②合并较重心、i肝、i肾、i肺疾病，l全身状况差不能耐受手术者；③妊娠早期(第3个月前)及晚期(第6个月后)；④轻症可用药物治疗者。
3.术前准备11术前必须用抗甲状腺药物充分治疗至症状控制，l心率＜80次/分，lT3、iT4在正常范围内。于术前2周开始加服复方碘溶液，l每次3～5滴，l每日1～3次，l以减少术中出血。
4.并发症11可发生创口出血、i呼吸道梗阻、i感染、i甲亢危象、i喉上与喉返神经损伤、i甲状旁腺暂时性或永久性功能减退、i甲状腺功能减退及突眼恶化等。
(五)治疗方法的选择及评价
一般来说，lGD都可以通过上述三种治疗方法之一对其进行有效治疗，l它们三者的适应证之间也没有绝对的界线。在实际工作中究竟选择何种方法为好，l要考虑多种因素。首先要考虑医师对治疗方法掌握的熟练程度与经验；其次是病人的年龄、i病程长短、i病情轻重及甲状腺肿大的程度等。年龄较小、i病情轻、i甲状腺轻、i中度肿大者应选择药物治疗。病情较重、i病程长、i甲状腺重度肿大者应采用131I或手术治疗。甲状腺巨大和结节性甲状腺肿伴甲亢应首先考虑手术治疗。妊娠和哺乳期妇女禁用131I治疗。儿童患者先考虑药物治疗，l尽可能避免使用放射性碘治疗。
(六)甲亢危象的防治
去除诱因，l防治基础疾患是预防危象发生的关键。尤其要注意积极防治感染和作好充分的术前准备。一旦发生危象则需积极抢救。
1.抑制TH合成11此项措施应在确诊后立即并最先进行。首选PTU，l首次剂量600mg口服或经胃管注入。如无PTU时可用等量MTU或MM(或CMZ)60mg。继用PTU(或MTU)200mg或MM(或CMZ)20mg，l每日3次，l口服，l待症状减轻后改用一般治疗剂量。
2.抑制TH释放11服PTU后1～2h再加用复方碘溶液，l首剂30～60滴，l以后每6～8h15～10滴。或用碘化钠0.5～1.0g加入5％葡萄糖盐水中静滴12～24h，l以后视病情逐渐减量，l一般使用3～7d停药。如患者对碘剂过敏，l可改用碳酸锂0.5～1.5g/d，l分3次口服，l连服数日。
3.抑制组织中T4转换为T3和(或)抑制T3与细胞受体结合11PTU、i碘剂、iβ-受体阻滞剂和糖皮质激素均可抑制组织中T4转换为T3。如甲亢危象是由于甲状腺炎或应用过量TH制剂所致，l用碘剂迅速抑制T4转换为T3比抑制TH合成更重要。而且，l大剂量碘剂还可抑制T3与细胞受体结合。如无哮喘或心功能不全，l应加用普萘洛尔30～50mg，l每6～8h口服一次，l或1mg经稀释后缓慢静脉注射，l视需要可间歇给3～5次；氢化可的松100mg加入5％～10％葡萄糖盐水中静滴，l每6～8h一次，l氢化可的松除抑制T4转换为T3、i阻滞TH释放、i降低周围组织对1TH的反应外，l还可增强机体的应激能力。
4.降低血TH浓度11在上述常规治疗效果不满意时，l可选用血液透析、i腹膜透析或血浆置换等措施迅速降低血TH浓度；
5.支持治疗11应监护心、i肾、i脑功能，l迅速纠正水、i电解质和酸碱平衡紊乱，l补充足够的葡萄糖、i热量和多种维生素等。
6.对症治疗11包括供氧、i防治感染，l高热者给予物理降温。必要时，l可用中枢性解热药，l如对乙酰氨基酚(扑热息痛)等，l但应注意避免应用乙酰水杨酸类解热剂(因可使FT3、iFT4升高)。利血平1mg，l每6～8h肌注一次。必要时可试用异丙嗪、i派替啶各50mg静脉滴注。积极治疗各种合并症和并发症；
7.防止复发11待危象控制后，l应根据具体病情，l选择适当的甲亢治疗方案，l并防止危象再次发生之可能。
(七)TAO治疗
TAO治疗的目的是纠正甲状腺功能及下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常，l改善和保护视力、i减轻疼痛等不适，l改善容颜。
1.局部治疗与眼睛护理11戴有色眼镜防止强光及灰尘刺激，l睡眠时用抗生素眼膏、i纱布或眼罩，l防治结膜炎、i角膜炎的发生，l复视者可戴单侧眼罩。高枕卧位、i限制食盐及使用利尿剂可减轻水肿。用0.5％甲基纤维素或0.5％氢化可的松滴眼，l可减轻眼部局部刺激症状。如有结膜水泡样膨出，l可暂时缝合上下睑，l以保护角膜。
2.免疫抑制剂11泼尼松10～20mg，l每日3次，l早期疗效较好，l症状好转后减量，l一般于1个月后再减至维持量，l每日10～20mg，l也可隔日给最小维持量而逐渐停药。严重病例用甲泼尼龙0.5～1.0g加入生理盐水中静滴，l隔日一次，l连用2～3次后，l继以大剂量泼尼松口服4周左右，l待病情缓解后逐渐减至维持量。对糖皮质激素不敏感或不能用糖皮质激素治疗的TAO患者，l可试用其他免疫抑制剂，l如环磷酰胺、i苯丁酸氮芥、i硫唑嘌呤、i甲氨蝶呤、i环孢霉素A等。注意白细胞减少等副反应。一般认为这些药仅可改善眼部充血症状，l对眼外肌功能恢复，l突眼的效果不明显。
3.眶部放疗和眼眶减压11适应于重症突眼的治疗。
(八)妊娠期甲亢的治疗
甲亢合并妊娠时治疗的目的是使母亲达到轻微甲亢或甲状腺功能正常上限，l并预防胎儿甲亢或甲减的发生。
妊娠可能加重甲亢，l故宜于治愈GD后再妊娠。如患者欲维持妊娠，l应及早使甲状腺功能恢复正常。治疗措施：i
1.抗甲状腺药物的剂量不宜过大，l首选丙硫氧嘧啶(PTU)，l用最小有效剂量(如每日100～300mg，l分2～3次口服)控制甲亢症状后，l尽快减至维持量，l维持甲状腺功能(宜用血1FT3、iFT4作观测指标)在稍高于正常水平，l避免治疗过度招致的母体和胎儿甲状腺功能减退或胎儿甲状腺肿；长期以来人们认为由于PTU通过胎盘慢于和少于MTU，l不仅阻断甲状腺内TH合成，l并且阻断周围组织由T4向T3转变，l故妊娠期GD时首选PTU。
2.由于抗甲状腺药物可从乳汁分泌，l产后如需继续服药，l一般不宜哺乳。如必须哺乳，l应选用PTU，l且用量不宜过大。
3.普萘洛尔可使子宫持续收缩而引起胎儿发育不良、i心动过缓、i早产及新生儿呼吸抑制等，l故应慎用或禁用；
4.妊娠期一般不宜作甲状腺次全切除术，l如择期手术治疗，l宜于妊娠中期(即妊娠第4～6个月)施行；
5.如患者对药物治疗抵抗，l可在手术治疗甲亢前试用卢戈碘液。
6.131I不能用于治疗妊娠期甲亢。
(九)胫前粘液性水肿的防治
轻型病例不需治疗；重者可用倍他米松软膏等局部外用，l每晚一次，l疗程一年左右，l疗效较好，l但停药后可复发。
【预后】
本病的预后与患者的年龄、i遗传素质、iGD病情、i治疗方式和疗效等有关。多数患者的病程冗长，l反复发作，l部分病人经药物治疗后甲亢症状易控制，l但甲状腺肿和眼病无缓解；少数勿需治疗而自发缓解，l进展为甲减或演变为慢性淋巴细胞性甲状腺炎。
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