皮质醇增多症(hypercortisolism)又名库欣综合征(Cushing1Syndrome)，l是由于多种原因使肾上腺皮质分泌过多的糖皮质类固醇激素(主要为皮质醇)所致。临床表现为满月脸、i多血质外貌、i向心性肥胖、i皮肤紫纹、i痤疮、i高血压和骨质疏松等。其病因可为下丘脑-垂体性(CRH和/或ACTH分泌过多)、i肾上腺增生(或肿瘤)和异位分泌CRH或ACTH的肿瘤。常需具有特征性临床表现和肾上腺糖皮质激素水平过高的实验室证据才可确诊。本症成人多于儿童，l女性多于男性。异位ACTH综合征主要发生于40岁以上的男性而库欣病则好发于25岁至40岁女性。肾上腺癌多发于儿童或青春期和晚年，l而肾上腺腺瘤常发生于中年。本症的确切发病率尚不清楚，l但各病因的相对发病率依次为：i垂体疾病所致者约占70％，l肾上腺瘤和癌约占15％，l而异位ACTH综合征约占15％。
【病因和发病机制】
按本症病因主要可分为内源性和外源性Cushing综合征。前者又可分为ACTH依赖性和非依赖性(见下表)。
(一)内源性Cushing综合征
1.ACTH依赖性Cushing综合征11垂体ACTH瘤分泌过多ACTH，l以血浆ACTH水平增高为特征(称为垂体依赖性Cushing综合征或Cushing病)；若由于下丘脑分泌过多的CRH而刺激垂体分泌过多的ACTH所致称为下丘脑性Cushing综合征；若ACTH来自异位ACTH分泌性肿瘤则为异位ACTH分泌综合征。其共同的致病机制为：i过多的ACTH刺激肾上腺皮质细胞增生和分泌过多的类固醇激素(主要为皮质醇)，l也可伴有皮质微腺瘤(直径小于1cm)和/或大腺瘤(直径大于1cm)，l引致血浆糖皮质激素和肾上腺雄激素均升高。
(1)垂体依赖性Cushing综合征(Cushing病)：i本症几乎总是由单个的ACTH分泌性腺瘤所致。腺瘤通常位于蝶鞍内，l直径一般小于1cm，l称为垂体微腺瘤，l而直径大于1cm称垂体瘤，l常向鞍外扩展或浸润。其原发病因至今不明。血浆中，lACTH前体物阿黑皮素原(POMC)和ACTH原水平，l通常并不增高，l提示：i本症的发生似乎并不是由于ACTH前体物的异常所致。但垂体ACTH瘤或增生的原发病因是否与下丘脑分泌CRH或其他刺激因子有关尚无定论。但临床确存在ACTH分泌细胞的弥漫性或结节性增生，l多发性腺瘤和手术切除原腺瘤后，l常易复发等情况，l似乎又提示存在下丘脑甚至更高水平的神经内分泌调节紊乱所致的可能性。ACTH瘤仍保留其正常的生理性反应，l如其ACTH分泌仍受外源性糖皮质激素的反馈抑制，l受外源性CRH的刺激。
(2)异位CRH分泌综合征：i单分泌CRH引起本征者极为罕见。尽管许多恶性肿瘤内含有CRH，l但往往不向细胞外分泌。大多数不会引起Cushing的临床表现，l但下丘脑转移性前列腺癌和鞍内神经节细胞瘤可异位分泌CRH而引起本症。也可同时分泌CRH和ACTH。
(3)异位ACTH分泌综合征：i胸腔内肿瘤、i肺癌或支气管与胸腺类癌约占本症的60％，l其次为胰腺肿瘤(胰岛细胞癌和类癌)和嗜铬细胞瘤，l占5％～10％，l甲状腺髓样癌占0～5％。异位ACTH分泌发生于2％的肺癌患者，l其中50％为小细胞肺癌。大多数病例的ACTH分泌不受大剂量地塞米松的抑制。许多ACTH分泌性肿瘤均来自于胚胎神经嵴的APUD细胞，l但一些来自内胚层细胞的肿瘤也可分泌ACTH。近来，l对具有分泌POMC和ACTH原功能的小细胞肺癌细胞株的体外研究表明：i该细胞仅分泌ACTH前体物，l提示基因表达后ACTH的处理过程存在缺陷。
2.非ACTH依赖性Cushing综合征11本症的原发病因在肾上腺，l包括单侧性病变(腺瘤和腺癌)，l双侧性病变(原发性色素结节性肾上腺瘤、iMcCune-Albright综合征和巨大结节性肾上腺病等)。
(1)肾上腺皮质腺瘤和癌：i肾上腺腺瘤由束状带细胞组成，l仅分泌过量的糖皮质激素。这不同于ACTH依赖性病因所致的Cushing综合征，l所有ACTH反应性细胞均增生，l活性增高。本症中过量的糖皮质激素反馈抑制垂体ACTH的分泌，l故血浆ACTH水平下降，l使得腺瘤外其他正常肾上腺皮质组织萎缩和功能下降。临床表现中，l缺乏雄激素过多所致的体征，l如脸部痤疮、i多毛症等，l血浆硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平下降。肾上腺腺瘤是具完整包膜的良性肿瘤，l直径多为2～4cm，l重量通常小于40g，l圆形或椭圆形。肾上腺皮质癌的体积较大，l常重于100g，l生长快，l呈浸润性，l易早期转移；Cushing综合征表现可不典型，l常有腹痛、i高血压、i消瘦；女性患者可有明显男性化，l血去氢异雄酮及雄烯二酮水平升高，l常伴低血钾性碱中毒。在病理切片上，l可能缺乏恶性肿瘤的组织学特征，l但核的多形性，l存在坏死和血管或淋巴管浸润等均提示为癌。无论是腺瘤还是癌，l其周围邻近组织均是萎缩的。在肾上腺癌细胞中，l已发现染色体11p，l12q和17p中有等位基因的丢失，l但在腺瘤和增生中，l却没有发现这类基因缺陷。原发性肾上腺皮质增生的分子病因至今不明。
(2)原发性色素结节性肾上腺病(Primary1pigmented1nodular1Adrenal1desease，lPPNAD)：i也称微结节性肾上腺病(micronodular1adrenal1disease)是一种罕见的Cushing综合征类型，l好发于儿童或青年，l其病因不明。组织学上，l腺体重量常小于12g，l皮质呈灰或黑色的微小结节(平均直径2～3mm)。大约50％的PPNAD病例呈散发性。部分为家族性，l呈常染色体显性遗传，l常伴有皮肤、i乳腺、i心脏的粘液样变，l皮肤粘膜的着色斑或兰痣，l还可伴睾丸肿瘤、i垂体生长激素瘤等，l又称为Carney综合征。患者血浆ACTH水平降低。发病机制至今未明，l可能与遗传和免疫缺陷有关。近年，l基因组连锁分析发现，l2号染色体上有一位点(2p16)可能与其发病有关，l相关基因可能为一原癌基因。另外，l在部分这类患者的血清中存在一种具兴奋刺激类固醇合成，l促进肾上腺皮质细胞增生的免疫球蛋白，l其确切机制还有待进一步研究。
(3)大结节性巨大肾上腺病(Massive1macronodular1adrenal1disease)：i是一种罕见的非ACTH依赖性Cushing综合征类型，l具有巨大的肾上腺，l易与Cushing病相混淆，l呈多个大结节融合，l常为双侧性，l结节为自主性分泌，l地塞米松常不能抑制。约占Cushing综合征的3.5％。本病确切病因不明。本症血ACTH水平不高，l垂体CT或MRI也无异常。个别病例中，l发现激素信号传递中兴奋性G蛋白(Gs)的α亚基存在突变，l而使其活性升高，l可能与本病发生有关。另外，l部分病例中发现其清晨(8AM)的血浆皮质醇(F)水平并不增高，l但在进食后明显增高，l可能是由于抑胃肽过多促进了皮质醇的分泌；个别病例在肌注血管加压素(AVP)后血浆皮质醇即增加一倍，l现已知肾上腺皮质细胞膜上确有血管加压素V1a的表达，l故推测可能与过高的AVP水平有关。也有学者认为，l部分本症可能由垂体性库欣综合征(库欣病)转变所致。
3.假性Cushing综合征(Pseudo-cushing1Syndrom)11不像其他类型的Cushing综合征，l假性Cushing综合征的病理机制至今尚未明确。推测由于较长时间的应激状态，l使下丘脑CRH分泌神经元活性持续升高，l刺激垂体前叶ACTH分泌过多，l导致双侧。肾上腺增生和皮质醇分泌过多，l表现为间歇性和轻、i中度皮质醇增多症。
(二)外源性Cushing综合征
由于各种原因，l长期应用外源性ACTH或糖皮质激素等引起Cushing综合征的临床表现，l也称为类Cushing综合征。
【临床表现】
长期、i过多的肾上腺皮质激素引起机体的蛋白质、i脂肪、i糖、i电解质代谢紊乱和心血管、i血液、i神经精神系统的功能改变，l导致各种临床症状和体征，l按其相对发生率依次为：i向心性肥胖(79％～97％)，l脸部多血质(78%～97％)，l满月脸(88％～92％)，l高血压(74％～90％)，l多毛症(64％～84％)，l皮肤变薄(84％)，l虚弱无力(56％～90％)，l骨量减少或骨折(48％～89％)，l糖耐量异常(39％～94％)，l瘀斑(60％～77％)，l心电图异常或动脉硬化(34％～74％)，l月经紊乱(35％～86%)，l性欲减退(30%～100％)，l嗜睡、i抑郁(40％～67％)，l头痛(47％～58％)，l背痛(39％～83％)，l紫纹(50％～60％)，l水肿(48％～60％)，l痤疮(21％～82％)，l颈背脂肪垫(34％～67％)，l女性秃顶(13％～51％)，l血脂紊乱(39％)，l反复性感染(14%～25％)，l伤口愈合不良或严重感染(42％)，l腹痛(21％)和肾结石(15％)等。由于长期的皮质醇增多，l使脂肪的动员和分解均增加，l且脂肪重新分布，l使面部、i躯干和腹部脂肪堆积，l形成满月脸和向心性肥胖；蛋白质代谢处于负平衡，l肌肉消耗过多，l致使四肢相对细瘦，l无力，l近侧肌软弱无力而远侧肌尚可为其特征，l骨量丢失增加致骨质疏松，l常在不经意时发生足部、i肋骨和脊椎骨骨折，l有时可能是男性本症患者的唯一体征和主诉；皮肤变薄，l皮下组织减少，l皮下毛细血管显露，l出现“雪茄烟”样外貌，l皮下脂肪增加使皮肤弹性纤维断裂而出现紫纹，l较妊娠纹和单纯性肥胖症者，l色深而稍宽，l宽度大于1cm为其特征，l常见于腹部两侧、i髋、i臀部、i大腿根部、i乳房和上臂部位等，l轻微损伤可致皮下出血出现瘀斑。大量皮质醇促进肝糖异生，l拮抗胰岛素，l减少葡萄糖的利用，l使糖耐量降低甚至引起类固醇性糖尿病。大量皮质醇有潴钠、i排钾作用，l致低血钾碱中毒、i血容量增大、i血浆肾素活性(PRA)增高，l使血压升高。若患者年龄小于40岁，l常规降压疗效不佳者，l应疑及本症，l若同时存在高血压、i血脂异常和糖尿病者，l易致冠心病。过多皮质醇刺激造血系统使红细胞和白数增多，l加之皮肤变薄，l面容呈现多血质，l尤在颊部更为明显。长期过高的皮质醇抑制免疫功能，l使患者对感染的抵抗力减弱，l故皮肤真菌感染多见，l如皮肤粘膜念珠菌感染、i癣和糠疹等，l并不易控制且易扩散，l致菌血症和败血症。由于产生过多的肾上腺雄激素和高水平的皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，l而导致两性的性功能障碍：i女性常出现月经减少、i不规则或停经，l额顶和鬓脚部位毫毛增多是本症与其他病因所致的多毛症相区别之处，l也可见脸部和躯干的终毛过多，l痤疮常伴小脓疱(因雄激素过多)或小丘疹(仅糖皮质激素过多)和男性化(乳房萎缩、i秃顶、i生须、i喉结增大、i阴蒂肥大)等。明显的男性化不多见，l如出现，l要警惕肾上腺癌的可能。男性患者可有性欲减退、i阳痿、i阴茎缩小、i睾丸变软、i变小等。相反，l若性欲增强，l提示可能存在肾上腺皮质癌，l分泌过多的雄激素所致。异位ACTH综合征可因肿瘤产生大量的ACTH及其前体物(N-POMC)与其相关肽(β-LPH等)，l因其分子内含有促黑素细胞活性的序列，l故可使患者出现皮肤色素沉着，l具有鉴别诊断意义。长期皮质醇水平过高常致情感和认知功能改变，l其表现呈多样性，l包括易疲乏，l易激动或失眠，l焦虑，l记忆力减退，l思想难于集中等，l大多数患者可有食欲改变并与皮质醇水平相关。
【实验室检查】
Cushing综合征的基本致病机制是由于肾上腺皮质激素尤其糖皮质激素分泌过多所致，l因此测定血浆皮质激素及其代谢物的浓度是确诊本症的基本依据，l尤其在临床表现不够典型的轻中度或早期患者，l常需结合各种动态试验，l综合分析下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能状态，l才能作出正确的功能和病因及定位诊断，l指导治疗。
(一)血和尿中肾上腺皮质激素及其代谢产物的测定
1.血浆总皮质醇(cortisol)的放射免疫法(RIA)测定11在大多数本症患者中，l清晨(8AM)皮质醇可在正常范围或轻度升高，l在夜间睡后1h几乎总是升高的，l常与早晨水平相仿，l失去正常的昼夜节律。但许多因素可影响其测定值，l如各种应激、i某些药物(糖皮质激素类、i雄激素类及口服避孕药等)和严重肝、i肾功能不良等。其正常参考范围为清晨醒后1的最高值可达275～550nmol/L(10～20μg/dl)，l下午(4时)可达85～275nmol/L(3～10μg/dl)，l夜间睡眠后1h达最低值，l即＜14nmol/L(50μg/L)。
2.24h尿游离皮质醇(Uunary1Free1Cortisol，lUFC)RIA法测定11血循环中皮质醇约90％是以与皮质醇结合球蛋白(CBG)相结合的形式存在的，l仅5％～10％以游离皮质醇形式自尿中排出。测定尿中24h游离皮质醇总量，l可反映肾上腺皮质激素总的日分泌量，l当皮质醇增多症时，l其值升高。血浆中CBG结合皮质醇的最大结合容量约为690nmol/L(250μg/L)，l当血浆皮质醇浓度大于此值时，l尿中游离皮质醇浓度迅速增加。因此它不仅是肾上腺皮质功能的可靠判断指标，l也是地塞米松抑制试验的良好观察指标。其参考正常范围为55～250nmol/L(29～90μg/L)。
3.24h尿17-羟皮质类固醇(17-hydroxycortisteriods，l17-OHCS)测定1117-羟皮质类固醇经肝脏降解灭活后，l大部分以四氢化合物葡萄糖醛酸酯的形式，l从尿中排出，l统称为17-OHCS，l每日从尿中排出的总量约为皮质醇分泌的30％～40％。尿17-OHCS在所有类型的Cushing综合征中均增高。成人正常参考范围为22～82umol/L(30～80mg/L)。注意：i在严重肥胖者可高达102μmol/L(100mg/L，l经肌酐纠正后约为5.5～18μmol/L.g肌酐(2～6.5mg/g肌酐)
4.24h尿17酮类固醇(17-ketosteriods，l17-KS)测定1117-酮类固醇为雄性激素代谢产物的总和，l包括雄酮、i脱氢表雄酮、i雄烯二醇及雄烯二酮等。在女性Cushing综合征中，l它与17-OHCS均增高；尿17-KS在反映肾上腺皮质功能方面不如尿17-OHCS和尿游离皮质醇精确。它主要具有以下两个方面的独特意义：i①当肾上腺癌伴或不伴Cushing综合征时，l其值比17-OHCS增高显著，l而肾上腺皮质腺瘤却倾向于降低或正常；②在正常人和ACTH依赖性Cushing综合征患者中，l尿17-KS排泄量是17-OHCS的1.5～2倍。正常参考范围：i女性为17～52μmol/L(5～15mg/L)，l男性为34～69μmol/L(10～20mg/L)。
(二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能的动态试验
1.CRH兴奋试验11主要应用于本征的病因诊断。一般肾上腺性或垂体性Cushing综合征对外源性CRH反应正常，l而异位ACTH分泌性肿瘤或自主性肾上腺皮质肿瘤却对CRH无反应，l所以在静脉注射合成的绵羊CRH11μg/kg体重，l10～15min后，l大多数本症患者血浆ACTH水平比基础值升高2～4倍，l但血浆皮质醇浓度反应较不一致。然而大多数由肾上腺皮质肿瘤或异位ACTH分泌综合征所致本症者，l对CRH并不呈反应性升高。本法因方法较复杂和价格昂贵，l故建议首选地塞米松抑制试验和ACTH的RIA或免疫放射法(immunoradiometric1assay，lIRMA)测定。
2.地塞米松(Dexamethasone，lDex)抑制试验11Dex系人工合成的强糖皮质激素，l其活性是皮质醇的40倍。正常时，l它可明显抑制垂体ACTH的释放。按所用的Dex剂量不同分为：i
(1)小剂量Dex抑制试验(午夜一次给药)：i本法主要应用于与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能正常的其他疾病如单纯性肥胖症的鉴别诊断。先测定上午8时血浆ACTH或皮质醇浓度或24h尿游离皮质醇或17-ONCS作为对照，l然后，l午夜一次口服Dex11～2mg，l次晨再次测定上述指标，l若较对照值下降50％以上或上午8时血浆皮质醇小于140nmol/L(50μg/L)，l血浆ACTH＜4.4pmol/L(20pg/ml)可排除本症。若血浆皮质醇(上午8时)处于140～275nmol/L(50～100μg/L)，l可进一步给予标准连续两天给药法(每6h给予Dex10.5mg)，l若血浆皮质醇＞275nmol/L(100μg/L)应高度怀疑本症。本法是筛选、i诊断本症的快速而可靠的试验。若以测定ACTH为观察指标，l可按ACTH在用Dex前的水平判断病因，l即ACTH呈正常高值或明显升高可能为异位ACTH分泌综合征；若降低或测不出提示可能为肾上腺皮质腺瘤或增生。
(2)大剂量Dex抑制试验：i在小剂量Dex抑制试验的基础上(呈不受抑制状)，l为进一步鉴定其病因和定位，l可将Dex量加至2mg，l每日4次，l连续两天，l若仍不受抑制，l提示肾上腺有自主性腺瘤、i癌或异位ACTH分泌综合征。
(3)美替拉酮(甲吡酮)试验：i本试验主要用于鉴别本症为垂体性还是肾上腺性。美替拉酮为DDT的衍生物，l能阻断11-β-羟化酶的作用，l通过与细胞色素P450的结合，l阻止11-脱氧皮质醇转化为皮质醇。由于11-脱氧皮质醇缺乏皮质醇所具有的负反馈作用，l故ACTH分泌增加，l使11-脱氧皮质醇水平进一步增高，l导致血浆总皮质醇下降或17-OHCS增高。方法是先将血浆1ACTH、i总皮质醇和17-OHCS测定作对照，l然后午夜口服甲吡酮2.0～3.0g(30mg/kg体重)后，l次日重复测定上述指标，l正常人口服甲吡酮后，l17-OHCS较对照值增高100％，l而血浆皮质醇浓度降至对照值的1/3以下，l本症中由垂体ACTH瘤引起者，l服美替拉酮后皮质醇合成减少，l可使ACTH分泌更为增加，l并进一步兴奋双侧肾上腺皮质，l故血浆ACTH、i11-脱氧皮质醇或尿17-OHCS可显著增加。而肾上腺皮质腺瘤或癌，l因其自主性分泌的大量皮质醇抑制了垂体ACTH的分泌，l同时因其周围正常的肾上腺皮质已严重萎缩，l故异位ACTH分泌综合征或肾上腺非ACTH依赖性肿瘤等均对美替拉酮无反应性升高。
【诊断与鉴别诊断】
Cushing综合征的诊断可分为二个层次，l首先是确定肾上腺皮质功能是否亢进即是否存在血浆皮质醇水平过高(功能诊断)，l当确诊为皮质醇增多症后，l则需进一步明确引起皮质醇增多的病因(病因诊断)，l以制定合理的治疗方案。
(一)功能诊断
患者若有典型的向心性肥胖、i体表有深紫红、i宽、i粗、i条纹、i多血质面容、i高血压等症状和体征(约占80％)则提示可能为本症，l但确诊仍需实验室检查结果证实。但对症状体征不够典型者，l则主要依靠实验室检查，l有时需反复进行，l才能确诊。轻症或不典型病例主要需与其他相似临床表现的疾病如单纯性肥胖症、i原发性高血压、i2型糖尿病、i多囊卵巢综合征，l黑棘皮病和类Cushing综合征相鉴别。确定内源性Cushing综合征的实验室指标：i
1.血皮质醇测定11由于皮质醇分泌呈昼夜节律和脉冲式，l故单次测定受情绪、i环境等影响，l当其测定值接近或在正常范围内，l对本症的诊断意义不大，l故应测早8时、i下午4时或午夜12时的血皮质醇，l昼夜节律是否消失比测定的绝对值意义更大。
2.24h尿UFC测定11UFC反映整天的皮质醇分泌的总量，l可排除情绪、i应激等对瞬间血皮质醇水平的影响，l也不受CBG浓度的影响，l有较大的诊断和疗效考核价值，l结合小剂量Dex抑制试验，l其诊断符合率可达98％。
3.尿17-OHCS测定11意义同UFC，l但其方法繁琐，l在极肥胖者可显著升高，l应同时测肌酐含量加以校正。
4.小剂量Dex抑制试验11是确诊本症的必需试验，l应注意方法的准确，l取样的规范，l分析结果需排除各种可能的影响因素，l必要时应重复进行。
(二)病因和定位诊断
原发病变部位和性质的确定是治疗方案的制定、i预后的判断所必不可少的，l但有时是非常困难的，l常需采取综合性手段和技术。常采取的检查有：i
1.血ACTH测定11应首先测定ACTH值来区分ACTH依赖性和非依赖性，l但必须采用最小可测定值＜20pg/ml的高灵敏度试剂盒。若测定值＜10pg/ml则为非ACTH依赖性(肾上腺性)，l应进一步作肾上腺的B超、iCT或MRI。若测定值＞20pg/ml则为ACTH依赖性，l进一步需作大剂量Dex抑制试验或CRH兴奋试验或美替拉酮兴奋试验和垂体及有关脏器的B超、iCT或MRI。ACTH依赖性Cushing综合征中，lCushing病为大多数，l其发生率约为异位ACTH分泌综合征的4倍而异位ACTH综合征患者的血浆ACTH值往往显著升高(常＞100pg/ml)且不受大剂量Dex的抑制。
2.大剂Dex抑制试验11为目前常用的方法，l垂体性者服Dex的次日UFC(或17-OHCS)值被抑制至对照值的50％以下，l符合率约为80％，l若不受抑制，l则提示肾上腺有自主性腺瘤、i癌或异位ACTH分泌综合征。
3.美替拉酮试验11口服美替拉酮后尿17-OHCS无明显升高，l提示为肾上腺性Cushing综合征；若对美替拉酮刺激有明显性升高，l提示垂体可能存在分泌ACTH的腺瘤、i异位ACTH分泌综合征或肾上腺非ACTH依赖性肿瘤。
4.CRH兴奋试验11本试验对鉴别垂体性ACTH依赖性Cushing综合征和异位ACTH分泌综合征有重要价值。多数垂体性Cushing病病人的血ACTH水平显著升高。
5.影像学检查11肾上腺、i垂体及有关脏器的B超、iCT或MRI检查是Cushing综合征病因鉴别及肿瘤定位的必不可少的关键技术。肾上腺B超可发现大多数肾上腺肿瘤，l应作为首选，l肾上腺腺瘤直径多在2cm以上，l圆形或椭圆形，l腺癌一般体积较大，l形态不规则，l可呈分叶状，l密度不均。肾上腺结节多数较小，l形状不规则。若肿瘤较小时，l应进一步作CT或MRI。因垂体分泌ACTH腺瘤的80％～90％为微腺瘤，l故一般需采用蝶鞍加强的CT和MRI，l3mm连续断层扫描，l一般能检出直径在4～5mm直径以上的肿瘤，l检出率可在60％以上。MRI灵敏度优于CT，l但对Cushing病的特异性为95％左右。若能结合双侧皮下静脉插管取血作ACTH测定或CRH兴奋试验则可有助于肿瘤的精细定位，l对显微外科手术有指导意义。若临床表现、i实验室检查均提示有异位ACTH分泌性肿瘤可能，l则应进行先胸部后全体层的CT。因60％的异位ACTH分泌性肿瘤位于胸腔，l其次为胰腺、i肝、i肾上腺和性腺等。
【治疗】
治疗目标是尽可能恢复正常的血浆皮质醇水平。应根据不同的病因作相应的治疗。
(一)垂体性Cushing病
经蝶窦显微手术切除垂体瘤或微腺瘤，l并尽可能保留正常垂体组织，l其治愈率可达80％以上，l术后复发率约10％。多数于术后出现一过性的垂体-肾上腺功能减退。必要时可补充糖皮质激素直至垂体-肾上腺皮质功能恢复正常。常见的手术并发症有一过性尿崩症，l脑脊液鼻漏，l出血等，l发生率低、i死亡者极少。术后复发者可结合使用垂体放疗、i药物或肾上腺次全切除术，l可使80％以上的患者获得满意的疗效。垂体放疗是术前术后的重要辅助治疗。60钴(60Co)或直线加速器均有一定的效果，l疗效一般在半年后出现，l约有50％～80％患者的病情可获得控制。若垂体瘤术后效果不佳或患者因某种原因不能作垂体手术而病情又比较严重者，l可作肾上腺次全切除术即一侧全切，l另一侧切除大部分。这虽可迅速解除高皮质醇血症，l但易出现肾上腺皮质功能减退，l患者终身需肾上腺皮质激素替代治疗而且由于皮质醇的负反馈抑制作用的减弱，l引起垂体瘤增大，lACTH水平进一步升高，l约有8％～40％的术后患者出现严重皮肤、i粘膜色素沉着的1Nelson综合征。
(二)肾上腺腺瘤
手术摘除腺瘤应尽可能保留腺瘤外其他正常肾上腺组织，l肾上腺皮质腺瘤常为单侧，l故术后罕见复发者，l但术后可能出现一过性的肾上腺皮质功能减退，l需及时补充皮质激素，l也可合用长效ACTH160～80U，l以促使萎缩的肾上腺组织的功能恢复，l随访UFC水平，l调整剂量，l直至肾上腺皮质功能恢复正常。
(三)肾上腺皮质腺癌
应争取早期诊断，l早期手术切除，l未转移者经切除肿瘤后预后尚好。但若已有远处转移者，l手术切除原发肿瘤后应加用放疗和/或化疗。血浆皮质醇水平仍高者需配合阻滞肾上腺皮质激素合成的药物(如米托坦，lOP'-DDD)等治疗。
(四)异位ACTH综合征
应尽早发现原发性癌肿，l尽早按病情作手术，l放疗或化疗。若癌肿能根治，l本症也能获控制，l若癌肿未能根除，l皮质醇增多症则必须用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物控制。
轻症病人，l或不愿手术者可用药物治疗，l药物治疗亦可作为手术、i放疗后的辅助或第二线治疗方案。目前有两类作用机制的药物：i一类为调控ACTH分泌性垂体瘤的药物，l主要用于Cushing病；第二类为降低血浆皮质醇水平或作用的药物或通过肾上腺溶解作用，l抑制或阻抑类固醇激素的生物合成或在激素受体水平拮抗皮质醇的作用。
1.调控ACTH释放的药物11可影响CRH或ACTH合成或释放的药物包括赛庚啶(cyproheptadine)、i溴隐亭(bromocriptin)、i生长抑素(somatostatin)和丙戊酸(valproic1Acid，lVPA)等，l已用于本症的治疗，l但至今尚缺乏大样本、i多中心的临床试验报告。
(1)溴隐亭：i为多巴胺激动剂，l可使一小部分本症患者的皮质醇水平正常化。常用剂量：i5～30mg/d。常见的副作用为恶心、i直立性低血压和价贵等限制了其临床应用。
(2)赛庚啶：i1为血清素(五羟色胺，l5-HT)拮抗剂，l可抑制正常人的ACTH的分泌，l对本症患者持续应用24mg/d，l至少三周，l约50％患者有效。因其作用疗效慢而停药后复发率高，l因此不适于需迅速控制高皮质醇血症或需长期治疗的病例。
(3)Ritanserin11为更具选择性的2型5-HT受体拮抗剂，l可使部分患者的UFC恢复至正常水平。
(4)丙戊酸11可通过其阻断下丘脑GABA的再摄取，l抑制CRH释放而降低ACTH水平，l临床应用表明：i短期静脉输注虽可抑制ACTH释放，l但长期治疗却不能使血皮质醇或ACTH持续正常化。
(5)奥曲肽(octreotide)11为强效生长抑素同类物，l可用来降低异位或原位ACTH的合成，l但其确切疗效尚待观察。
2.抑制肾上腺类固醇激素合成的药物11包括米托坦(mitotane，l双氯苯三氯乙烷，lO，lP＇-DDD)、i曲洛司坦(trilostane，lModrastane)、i酮康唑(ketoconazole)、i氨鲁米特(aminoglutethimide)和美替拉酮(metyrapone，lSu14885)等，l均可通过抑制类固醇激素生物合成中某一或某些酶促步骤而降低皮质醇的产生。在进行完全性阻断激素合成后，l必须同时补充一定量的糖皮质激素，l避免皮质功能减退症的发生，l而恰如其分地部分抑制激素合成即可使血皮质醇水平正常化又不必补充外源性氢化可的松。因此经常性依据血皮质醇水平，l调整剂量是必要的。
(1)米托坦(Mitotane或o，lp′-DDD)11它的作用是在侧链裂解，l11，l18-位羟化和3β-羟类固醇脱氢酶上，l阻抑激素的合成。因它可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、i出血和细胞坏死，l即具有溶解肾上腺组织的作用，l也可作为肾上腺癌的化疗药物。单用Mitotane，l12g/d可缓解约80％的Cushing综合征患者，l但仅有1/3左右的患者在停药后持续缓解，l常作为Cushing病的放疗时辅助治疗，l或用于异位ACTH综合征的治疗(单用或与美替拉酮或安鲁米特合用)。开始剂量为0.5～1.0g/d，l然后每1～4周增加0.5～1.0g，l其代谢半寿期为18～159d。因它的胃肠道和神经方面的毒性作用，l使用受限。在放疗时用2g/d，l常见的反应是恶心；在肾上腺癌时，l用4.0g/d以上时，l恶心、i腹泻更为常见。一般可通过逐渐增加剂量并在餐中或睡前服药减轻这些副作用。在使用较大剂量时，l神经反应也常见，l包括步态不稳、i眩晕、i意识模糊、i语言障碍、i失眠、i疲乏(也许是由于皮质醇水平的下降)、i女性化、i皮肤潮红、i高脂血症、i低尿酸血症和血清肝酶水平升高等。对于近2～5年内欲生育的女性患者是相对禁忌的，l因它可能引起自发性流产。因其可沉积于脂肪中，l因此停药后，l有持续几年仍可有致畸胎作用。在需要给予氢化可的松替代者，l因它会增加其清除率，l故需增加约1/3的替代量。同时，l它又可增加肝的CBG的合成，l使总血浆皮质醇升高，l故应用UFC作为判断o.p'-DDD疗效的指标。
(2)曲洛司坦：i是一种作用相对较弱的类固醇激素合成抑制剂，l即使给予最大剂量(980mg/d)也只有少数病例可获得缓解。其副作用包括腹部不适、i腹泻、i感觉异常等。可用UFC作为疗效和剂量的判断指标。
(3)美替拉酮和氨鲁米特：i可用来治疗异位ACTH分泌综合征或肾上腺腺瘤或垂体性Cushing病作放疗时的辅助治疗。美替拉酮，l开始剂量为0.25g，l每日4次，l每隔数天增加一次剂量直至最大剂量为4.5g/d，l但在2g/d剂量以上并不显著增加疗效。因它抑制了11-β羟化酶，l故可增加雄激素和盐皮激素前体物的产生。长期应用可致高血压、i痤疮和多毛。氨基异眠能的开始剂量为500mg/d(分4次)，l然后每3～4天增加250～500mg，l直至总剂量为2g/d。常见副作用有失眠、i眩晕、i抑郁和视物模糊。因它还阻断甲状腺激素合成，l故可引起甲减。
(4)酮康唑：i为细胞色素P450酶(包括侧链裂解，l17-20裂解，l11-β和17-α羟化酶)的抑制剂。给予400～1600mg/d，l可有效地降低血浆皮质醇水平。副作用主要有胃肠道反应和女性化。
【预后】
本病的预后主要取决于病因的性质和是否获得及时、i合理的治疗。肾上腺腺瘤术后罕有复发，l预后良好，l垂体腺瘤术后复发率约为10％。强调对肾上腺癌和异位ACTH分泌性恶性肿瘤的早期诊断、i早期根除，l但术后复发率高，l预后不良。本病很少有自行缓解的，l故应积极采取综合治疗措施，l对轻中度患者应酌情采用手术、i放疗和药物治疗，l持续控制高皮质醇血症可使患者获得持续的缓解。
推荐阅读文献
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