醛固酮(aldosterone)是肾上腺皮质球状带分泌的最重要的盐皮激素，l在维持机体钠平衡中起着十分重要的作用。醛固酮分泌过多导致钠潴留和钾丢失，l称为醛固酮增多症(hyperaldosteronism，laldosteronism)，l分为原发性和继发性两类。若因肾上腺以外的原因使有效血容量降低，l肾血流量减少等引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进者，l则称为继发性醛固酮增多症(简称继醛)；而由于肾上腺皮质腺瘤或增生，l分泌过多的醛固酮，l导致水钠潴留，l体液容量扩增导致血压升高并抑制肾素-血管紧张素系统者，l称为原发性醛固酮症增多症(简称原醛)。本章主要讨论原发性醛固酮增多症。1955年，lConn1JW报道了第一例由肾上腺腺瘤所引起的原发性醛固酮增多症，l故本症又称为Conn综合征。本病的发病率在未经选择的高血压患者中＜1％。多见于成人，l腺瘤者女性较男性多见，l特发性等其他病因者男性多于女性。各种年龄儿童也可发生原醛，l并可出现生长迟缓，l病因为腺瘤者其年龄通常低于特发性者。
【病因】
多种原因可致原发性醛固酮增多症，l其临床类型与相对发病率见下表。
1.分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤11分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤(aldosterone-producing1adenoma，lAPA)又称Conn综合征，l最多见，l约占原醛症的60％～90％。多为单侧腺瘤，l左侧较右侧多见；大多数为单个，l直径多在2cm以下，l包膜完整，l切面呈金黄色，l在光镜下可见四种细胞：i小和大的具有球状带和束状带细胞特征的杂交细胞以及其他的如同束、i球状带的细胞，l在电镜下，l瘤细胞具有如同球状带细胞特征的线粒体管状嵴，l若经螺内酯治疗后可发现螺内酯小体，l常同时伴球状带增生或伴结节性增生。仅1％左右为双侧或一侧有2个以上腺瘤。70％的腺瘤见于女性，l腺瘤形成的原因至今不明。
2.特发性原醛症(IHA)11本型的肾上腺球状带通常为弥漫性或局灶性增生，l超微结构基本正常，l若伴有结节则多为微小结节，l直径不一，l可大致2cm，l典型的细胞呈现来自束状带的透明样细胞。免疫组化研究表明：i这些细胞均显示对细胞色素P450，l11-β-羟化酶和醛固酮合成酶均呈阳性。在诊断上，lIHA的生化异常比APA轻。IHA的病因至今仍有争论，l相当多的证据表明：i可能是由于球状带细胞对血管紧张素反应过高所致。也有人认为它是低肾素性原发性高血压发展阶段中的一种类型。
3.分泌醛固酮的肾上腺癌11少见，l约占1％，l在组织学上，l很难与腺瘤相区分，l但通常癌较腺瘤大(直径常＞3cm)，l癌体内常显示出血、i坏死以及多形核细胞，lCT和B超常见钙化。癌肿除分泌醛固酮外，l也可同时分泌其他皮质类固醇如醛固酮的前体物、i糖皮质类固醇或性激素等。
4.血管紧张素Ⅱ反应性腺瘤11约占APA的10％左右，l原认为是特发性醛固酮增多症的一种类型，l现已有证据表明，l本型由于这类腺瘤的球状带分泌醛固酮的细胞对血管紧张素Ⅱ反应过度所致。
5.原发性肾上腺皮质增生(PAH)11病因未明，l一般为双侧肾上腺皮质均有增生，l单侧增生更为罕见。增生也可伴有微小或大结节，l其临床表现和生化改变与APA相仿。
6.糖皮质激素可抑制性原醛症(GSH)11又名地塞米松可抑制性原醛症(dexamethasonesuppressible1hyperaldosteronism，lDSH)，l也称家族性高醛固酮血症Ⅰ型(FH-I)：i是目前唯一对其分子致病机制的了解最明确深入的原醛症类型。临床表现为高血压和不同程度的低血钾，l血浆醛固酮过多伴肾素活性被抑制以及18羟皮质素和18氧皮质素过多。它与其他类型原醛症的关键区别在于本症患者的醛固酮分泌受ACTH的调控，l给予糖皮质激素可抑制醛固酮的分泌，l达到治疗的效果。有研究认为：i这是由于肾上腺球状带以外存在异位醛固酮合成酶的表达。编码醛固酮合成酶和11β-羟化酶的基因之间有95％是同源的，l均位于8号染色体。在GSH患者中发现11β羟化酶的基因的5＇-端调节区(受ACTH调控)和编码醛固酮合成酶的序列交叉，l复制为一融合基因。目前至少已发现五种交叉融合形式，l所有交叉融合点均位于外显子-4内或它的左侧。杂交融合基因含有外显子1、i2、i3和外显子4的中部编码合成醛固酮的酶。而这种融合基因可表达醛固酮并受ACTH的调控(可在束状带表达)，l而仅含有外显子5、i6和7的杂交基因却并不表达醛固酮。本型多见于青少年男性，l可为家族性或散发性，l家族性者以常染色体显性遗传。肾上腺常呈结节性增生，l其血浆醛固酮水平与ACTH昼夜节律相一致。
7.家族性原醛症-Ⅱ型(FH-Ⅱ)11与FH-I的根本区别在于它不是糖皮质激素可治疗性的。其肾上腺皮质病理改变可分为腺瘤、i增生或癌。
8.异位醛固酮分泌性腺瘤或腺癌11极罕见，l可发生于肾内的肾上腺残余组织或卵巢内。
【临床表现】
(一)高血压
大多数原醛症患者表现为缓慢发展的良性高血压，l多为中等程度的高血压，l约在22.6/13.3kPa(170/100mmHg)左右，l但随病程延长，l血压逐渐增高，l尤以舒张压明显。少数患者可呈现恶性急进性高血压。持续、i长期的高血压可致心、i脑、i肾损害。对常用的降压药疗效不佳为其特点之一。但也有极少数原醛症患者可血压正常甚至血浆和尿醛固酮也可正常。
(二)神经肌肉功能障碍
(1)肌无力或周期性麻痹：i原醛症由于醛固酮水平过高，l使约80％～90％的患者出现自发性低血钾(2.0～3.5mmol/L)，l使患者出现一系列因缺钾而引起的神经、i肌肉、i心脏及肾功能障碍。一般血钾愈低，l神经肌肉症状愈重。劳累或服用排钾利尿药可促发和加重症状。麻痹多累及下肢，l严重者可致呼吸和吞咽困难。补钾后，l麻痹等症状即缓解，l但常复发，l为控制症状需连续补钾。据报道，l在我国的患者中，l有较高的周期性麻痹的发生率，l如香港报道：i在50例APA中，l有42％患者发生周期性麻痹，l尤男性中多见，l其机制不明。
(2)感觉异常，l肢端麻木或手足搐搦；常由于低血钾性碱中毒伴细胞内钙离子浓度下降所致，l而血浆总钙水平可能在正常范围，l也常见于补钾时未及时补钙所致。
(三)肾功能改变
因醛固酮过高使肾脏排钾过多，l并使肾小管上皮细胞呈空泡状变性，l尿浓缩功能降低。患者可有多尿，l夜尿增多，l尿比重偏低，l伴口渴，l多饮，l易并发尿路感染。
(四)心脏功能改变
由于原醛症可持续存在低血钾症状，l故可出现：i①低血钾性心电图表现：iQ-T间期延长，lT波增宽，l降低或倒置，lU波出现，lTU波相连呈驼峰状；②心律失常：i常见早搏或阵发性室上性心动过速，l严重者可致心室颤动。
(五)其他
儿童患者可有生长发育迟缓，l可能与长期缺钾等代谢紊乱有关。另外，l低血钾可抑制胰岛素分泌和作用减弱，l约半数患者可出现糖耐量减低，l甚至可出现糖尿病。
【实验室和辅助检查】
(一)血、i尿生化检查
1.低血钾11大多数患者血钾降低，l一般在2～3mmol/L，l严重者更低，l少数也可正常。低血钾常呈持续性，l也可为波动性。应注意：i多种因素可影响血钾水平，l如低钠饮食可使本症患者的血钾正常。若24h尿钠排泄＜100mmol时，l应增加钠摄入(6g/d，lNaCl)连续5d后再复测血钾。
2.高尿钾11尿钾增高(＞20mmol/24h)尤在低血钾时，l尿钾仍在25mmol/24h以上。
3.高血钠11血钠一般在正常高值或略高于正常上限。
4.碱血症11血pH值和CO2结合力为正常高值或略高于正常上限。提示有轻度的代谢性碱中毒，l但当病程长，l同时伴有肾功能损害时，l可因肾小管上皮细胞变性，l浓缩和离子交换能力降低，l使pH值呈中性。
(二)血尿醛固酮测定
血尿醛固酮测定值增高是本病的特征性表现和诊断的关键指标，l但多种因素会影响其测定值，l如血钾水平与醛固酮分泌有关，l血钾甚低时，l醛固酮增高常不明显，l常需在补钾后重复测定。另应注意，l血浆醛固酮分泌呈昼夜节律：i清晨醒后最高，l刚睡后最低而而且体姿也有影响：i直立位可显著增高其水平，l其他影响因素如限钠或利尿。因此在标本的采集中，l必须考虑到这些因素，l力求规范化；必要时，l需纠正条件后，l重复多次测定。方法：i在普食(含钠160mmol，l钾60mmol/d)7天后，l上午8时空腹卧位取血，l然后起床立位2h后再取血，l然后，l最好立即分离血浆，l用放免法测定。血浆醛固酮正常参考范围(卧位)：i280.2±25pmol/L(10.1±0.9ng/dl)，l(立位)：i438.3±72pmol/L(15.8±2.6ng/dl)。尿醛固酮：i普食下为14～53nmol/24h(5～19μg/24h)。
(三)血肾素、i血管紧张素Ⅱ测定
原醛症患者，l因血浆醛固酮水平增高而使肾素活性明显受抑制而降低，l而且即使在低钠饮食，l利尿剂及站立等刺激因素下，l也不能明显增高，l而继醛症则相反，l肾素活性是增高的。血浆肾素活性(PRA)是评价肾素-血管紧张素系统(RAS)的最常用的指标。但PRA受钠盐摄入、i直立位、i某些药物尤其血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、i螺内酯等的影响，l应注意鉴别。必要时，l在排除影响因素后，l重复测定。血浆肾素正常参考值，l卧位为0.55±0.09pg/ml·h，l立位为：i3.48±0.52pg/ml·h而血浆血管紧张素，l正常参考值：i卧位为26.0±1.9pg/ml和立位为45.0±6.2pg/ml。原醛症者，l基础值偏低而直立或利尿兴奋后，l无或轻微增高。
【诊断与鉴别诊断】
在高血压患者中，l如出现肌无力，l肌麻痹、i多尿、i多饮等低血钾症状时应疑及本病。当实验室检查证实其有低血钾、i低血肾素活性、i高血尿醛固酮时诊断即可成立。各种类型原醛的鉴别诊断(病因诊断)见图7-13-1。从图中可看出，l在高血压中证实血钾降低是诊断本病的关键。用测血钾筛查原醛症，l其灵敏度为75％～90％。如患者正进行利尿剂的治疗，l应停药3周后重复测定，l但血钾正常也不能完全排除本病。据报道，l原醛症中正常血钾者约占10％～30％。应强调排除可能的影响因素和反复测定。血钾＜3.6mEq/L是进一步检查RAS活性的指征。
图7-13-111原发性醛固酮增多症的诊断程序
原醛症的最主要特征是醛固酮过多伴RAS活性被抑制，l但多种因素包括抗高血压药物和低钾均会影响之，l而造成诊断困难。如血钾＜3mmol/L，l在测定醛固酮前应先补钾。除血浆PRA测定可评估RAS的活性外，l也有利用血醛固酮/PRA比值作为筛查原醛的指标。在APA中，l醛固酮/PRA比值总是＞400，l而原发性高血压者却＜200。应用该指标的唯一问题是在伴慢性肾衰时会出现假阳性，l同时要排除各种可能影响RAS的药物，l在对怀疑原醛症的高血压患者，l应选用不影响RAS活性的降压药。必要时可采用下列动态试验作进一步鉴别：i
1.盐负荷试验11正常饮食中，l增加钠盐或静脉输注盐水或给予外源性盐皮激素或上述几种方法的联合使用，l可通过增加盐负荷，l使血容量扩增而抑制RAS，l使血PRA和醛固酮水平下降，l但在腺瘤性原醛症(APA)中，l醛固酮分泌不受抑制而特发性原醛症(IHA)中却受抑制。因此，l本试验既可用作原醛的诊断也可用于APA和IHA的鉴别。另外，l当给予高钠饮食(＞200mEq/d)，l尿醛固酮排泄量不受抑制也可作为原醛的诊断性试验。在正常的非原醛者，l当持续给予高钠饮食5天，l其尿醛固酮排泄量＜10μg/24h，l同时应测定血浆和尿的钠和钾。原醛者，l尿钠应＞200mEq，l而血钾应＜3.5mEq/L。另一种方法是静脉输注盐水，l然后测血浆醛固酮：i原发性高血压者，l盐负荷后的血浆醛固酮＜8g/dl，l而原醛者却不下降。
2.体位的刺激试验11在正常人中，l直立位可激发RAS和升高血浆醛固酮水平，l而各种类型原醛者对体位改变的反应不一，l可用作鉴别。方法：i先上午8时，l卧位，l采血样，l测基础血浆醛固酮，l皮质醇和PRA，l然后在直立2～4h后，l再取血样，l测上述同样指标，l观察其水平的改变。在APA者，l原以为RAS是处于被抑制状态，l直立后并不能使血醛固酮增高，l事实上，lAPA是1ACTH依赖的，l血醛固酮是下降的而在IHA中，l因球状带的特发性增生，l对血管紧张素Ⅱ的反应敏感性升高，l直立位，l可使血管紧张素Ⅱ轻度增高，l因而，l使血醛固酮也升高。但也有约10％的APA患者，l因对血管紧张素仍有反应而使直立位时的血浆醛固酮也升高，l而单侧球状带增生者通常亦升高。
3.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)试验11由于在正常无盐负荷时，l给予ACEI如卡托普利后，l将降低血醛固酮水平，l而原醛者却不受ACEI的抑制，l血醛固酮水平并不下降，l故可用于原醛的诊断。方法：i口服卡托普利25mg，l然后2h后测醛固酮。原醛者血醛固酮水平仍＞15ng/dl，l而正常者下降。该试验在诊断原醛的特异性为93％。有79％的预示率，l当用醛固酮/PRA的比值作为观察指标，l其特异性为97％，l预示率为90％。
4.地塞米松抑制试验11GSH(DSH)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的反应类似于APA者，l故可用Dex作鉴别诊断。方法：i午夜给予1mg1Dex和早晨6时再给予0.5mg，l8时直立位，l取血，l测醛固酮水平；以50μg/L作为区分DSH和IHA或APA的分割点，l即＜50ng/L为1DSH，l＞50ng/L则为IHA或APA。
5.18-羟皮质酮(18-OHB)、i18羟皮质醇(18-OHF)和18氧皮质醇(18-OF)测定1118-OHB、i18-OHF和18-OF测定在鉴别原醛的类型上是有价值的，l在APA者中18-OHB、i18-OHF和18-OF的水平均高于IHA或正常人。另外要注意：i在继醛症中18-OHF水平也是显著增高的。
【定位诊断】
原醛症的病因或定位诊断程序和治疗见图7-13-2。
1.肾上腺静脉造影和肾上腺静脉插管取血样测醛固酮和皮质醇11因肾上腺静脉插管有一定的技术难度(尤很难进入右肾静脉)，l并可致一些并发症(如静脉栓塞、i梗阻等)，l因此至今尚难作常规应用；但也有人认为，l此法应作为醛固酮分泌性肿瘤定位诊断的“金标准”。若肿瘤直径＞1cm，l易被CT或MRI发现，l除非CT和MRI尚无法确认和识别，l而生化指标又提示APA，l才可考虑采用此法。在单侧APA者，l肿瘤侧静脉所取血样的醛固酮水平显著升高而对侧血却与周围血循环中醛固酮水平相仿。
2.放射性碘化胆固醇肾上腺扫描和显像11应用131I或35Se-6-硒-甲基胆固醇作肾上腺显像可区分APA和IHA。近年采用Dex预处理后，l应用β-131I-甲基碘-19-异胆固醇(NP-59)可进一步提高诊断的准确性。但应注意：i如患者预先服用过螺内酯会影响显像，l应停药6周以上。Dex用量、i一般较大(1mg一日4次)并应给予罗戈碘液或KI封闭甲状腺。
3.肾上腺CT或MRI显像11虽然，l两者在原醛症的早期鉴别诊断中已广泛应用，l采用现代CT和3mm连续断层扫描能准确地诊断7mm直径的肿瘤，l但仍应注意：i对一些小肿瘤的早期病例很易漏诊。采用高效GE-8800的灵敏度仅为48％～58％，l但特异性为91％(即假阳性较少而假阴性相对较多)。CT诊断APA的准确性为82％而MRI为100％。三种定位方法相对诊断准确性为：i胆固醇显像为51％～72％，lCT约73％～82％，l而肾上腺静脉插管取样为95％。
图7-13-211原发性醛固酮增多症的病因或定位诊断程序和治疗
【治疗】
治疗方案的确定取决于原醛症的病因和患者对药物的反应。APA者应首选手术治疗，l而肾上腺特发性增生(IHA)者除原发性肾上腺增生者外，l不应作手术治疗。
(一)手术治疗
APA应作肿瘤侧肾上腺切除术，l在术前，l应常规给予口服螺内酯，l为降低血压，l使血钾正常，l恢复对侧被抑制的球状带的反应性。术前应至少给予6周的螺内酯，l剂量：i400mg/d。70％的患者在术后一年内，l血压＜160/95mmHg(属反应者)，l有25％血压仍＞160/95mmHg(属无反应者)。若肿瘤定位明确，l应采用后腹壁径路手术。术后1个月内，l约60％患者血压恢复正常，l76％在次年内正常，l70％在术后15年血压仍正常。
(二)药物治疗
同时给予低钠饮食(＜80mEq/d)是药物治疗常规的辅助治疗措施。螺内酯对APA有效，l常规剂量为400mg/d。当高血压控制后，l可降至维持量，l50mg/d。一般血钾恢复正常较快，l而血压的正常往往要几周以上。常见副作用为上腹部不适、i阳痿、i男性乳房发育和月经不调。男性乳房发育是由于其含硫酸的代谢产物所致。在APA者，l螺内酯不会增加血或尿的醛固酮，l即使血钾正常和PRA升高。相反，l在IHA中可有2～3倍的血钾和尿醛固酮水平。如用螺内酯有显著的副作用，l可改用阿米洛利(amiloride)，l但APA中，l常需较高的有效剂量(40mg/d)。IHA应首选药物治疗：i开始可用螺内酯或阿米洛利，l虽然这些药物改善电解质紊乱有效，l但在降压方面常不够理想，l常需联合应用其他降压药，l如钙通道阻断剂硝苯地平(nifedipine)或(和)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。ACEI已显示对IHA有效。依那普利(Enalapril)可降IHA者的血压、i血醛固酮和改善血钾水平。这可能与ACEI可阻断IHA的内源性RAS活性有关。阻断醛固酮合成的药物如Trilostane(β-羟类固醇脱氢酶抑制剂)可降IHA和APA者的血压。肾上腺溶解剂如OP＇-DDD也可应用于分泌醛固酮的肾上腺癌的治疗。在GSH的治疗中，l给予足以抑制ACTH分泌的外源性糖皮质激素是必需的，l通常Dex，l2mg/d，l睡前1.5mg，l起床时0.5mg。这应使患者在2周内血钾、i醛固酮、iPRA和血压均恢复正常。此后，l应持续给予可维持疗效的最低维持量。但Dex长期治疗常不能良好地控制血压，l故常需合用螺内酯、i阿米洛利和噻嗪类利尿剂。
【预后】
本病的预后取决于病因的性质和诊断治疗是否及时。若为肾上腺分泌醛固酮腺瘤者早期手术，l切除腺瘤可获痊愈。而其他类型者的预后决定于患者对药物的反应性、i病程的长短和病情程度，l若病程较短，l无严重的心、i脑、i肾功能损害者，l药物治疗可长期控制病情，l预后良好但病程过长；有严重并发症者，l部分原醛症状和体征可获得缓解。若由肾上腺癌等引起者，l若早期未及时根治者，l预后不良。
推荐阅读文献
1.Blumenfeld1J.D.Vangham1EDJr.Diagnosis1and1treatment1of1Primary1aldosteronism.World1J1Urol，l1999，l17：i15-21
2.Fardella1CE，lMosso1L，lGomez-Sanchez1C，let1al.Primary1hyperaldosteronism1in1essential1hypertensives：iprevalence，lbiochemical1profile，land1molecular1biology.J1Clin1Endocrinol1Metab.20001May；85(5)：i1863-1867