韦格纳肉芽肿(Wegener’s1granulomatosis，lWG)是以毛细血管、i微小动静脉受累为主的全身性坏死性肉芽肿性血管炎。其病理以血管壁的炎症为特征，l典型的韦格纳肉芽肿三联征包括：i上呼吸道、i下呼吸道(肺)及肾脏病变。此外无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。
【病因】
韦格纳肉芽肿的病因至今未明，l可能的病因有以下几种。
1.遗传11WG可能和B50、iB55、iHLA-DR1以及HLA-DQw7有关，l具体关系仍有待进一步研究。
2.感染11有研究认为WG可能和病毒感染以及细菌感染有关，l如EB病毒、i巨细胞病毒(CMV)以及金黄色葡萄球菌，l但多数病例的支气管肺泡灌洗液、i开胸肺活检标本并未发现细菌、i真菌、i支原体以及呼吸道病毒。
3.抗中性粒细胞细胞浆抗体11抗中性粒细胞细胞浆抗体(antineutrophil1cytoplasmic1antibody，lANCA)，l尤其是抗蛋白酶3(Proteinase-3，lPR3)抗体可能参与了韦格纳肉芽肿的发生，l提示WG的发生与体液免疫有关。ANCA按其荧光类型可分为c-ANCA和p-ANCA。p-ANCA为核周型，l其主要靶抗原为髓过氧化物酶(myeloperoxidase，lMPO)。C-ANCA为胞浆型，l靶抗原为PR3，l对活动性韦格纳肉芽肿的诊断有较高敏感性及特异性，l其滴度与疾病的活动性相关。中性粒细胞与肿瘤坏死因子-α(tumor1necrosis1factor-α，lTNF-α)接触后，l蛋白酶3与髓过氧化物表达于细胞表面，l与ANCA作用后中性粒细胞脱粒破裂。中性粒细胞吸附于内皮细胞时，l导致内皮细胞受损诱发血管炎。
4.抗内皮细胞抗体(AECA)在WG的发病机制中也起一定的作用。
5.免疫介导11除体液免疫外，lT细胞也参与WG的发病，l分析发现WG患者的T细胞处于活化状态，l呈多克隆特性，l表达CD28的T细胞数量增加。此外，l一些细胞因子在韦格纳肉芽肿中也有异常。以上都说明细胞免疫也可能参与了韦格纳肉芽肿的发病。
【病理】
典型的韦格纳肉芽肿病理改变包括坏死、i肉芽肿形成以及血管炎。镜下可见小动脉、i小静脉血管炎，l动脉壁或动脉周围，l或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润，l在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿。WG肺部病变的特点是坏死性肉芽肿性肺部炎症，l偶尔可以是肺泡毛细血管炎。肾脏病变的特点是局灶性坏死，l不伴免疫球蛋白以及补体沉积的新月体形成。
【临床表现】
男性略多于女性，l可见于从儿童到老年人的任何年龄段，l但通常以中年人多发，l85％的患者大于十五岁，l四、i五十岁是本病的发病高峰，l患者的平均年龄是41岁。韦格纳肉芽肿临床表现多样，l可累及多系统，l可缓慢起病，l也可急性发病。
1.一般症状11韦格纳肉芽肿可以起病缓慢，l也可表现为快速进展性发病。起初的症状包括发热、i疲劳、i抑郁、i纳差、i体重下降、i关节痛、i盗汗、i尿色改变和虚弱。
2.上呼吸道症状11大部分患者首先出现上呼吸道的症状。主诉包括流鼻涕、i鼻窦炎、i鼻黏膜溃疡和结痂、i因耳朵感染影响听力，l咳嗽、i鼻出血、i咯血和胸膜炎。严重者鼻中隔穿孔，l鼻骨破坏，l出现鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，l导致听力丧失。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑以及呼吸喘鸣。
3.下呼吸道症状11肺部受累是WG基本特征之一，l约50％的患者在起病时即有肺部表现，l总计80％以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。咳嗽、i咯血以及胸膜炎是最常见的症状，l其他还有胸闷、i气短以及肺内阴影。
4.肾脏损害1120％的患者在起病时具有肾的病变，l在整个病程中则有约80％的患者肾脏受累。肾脏病变一旦出现常进展迅速，l患者可出现蛋白尿、i红、i白细胞及管型尿，l病情严重时伴有高血压和肾病综合征，l终可导致终末期肾功能衰竭。部分患者在起病时可无肾脏病变，l但可逐渐发展至肾小球肾炎。
5.眼受累11眼受累的比例最高可至50％以上，l其中约15％的患者为首发症状之一。可表现为眼球突出、i视神经及眼肌损伤、i结膜炎、i角膜溃疡、i表层巩膜炎、i虹膜炎、i视网膜血管炎、i视力障碍、i失明等。
6.皮肤粘膜11多数患者有皮肤粘膜损伤，l表现为下肢可触及的紫癜、i多形红斑、i斑疹、i瘀点(斑)、i丘疹、i皮下结节、i坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。
7.神经系统11有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见，l多发性单神经炎是主要的病变类型。部分患者还可出现第Ⅱ、iⅥ、iⅦ对颅神经受累。约10％的患者因脑血管炎出现中枢神经系统受累。
8.关节病变11关节病变在WG中较为常见，l发病时约30％的患者有关节病变，l总计可有约70％的患者关节受累。多数患者表现为关节疼痛以及肌痛，l另有30％的患者可出现关节炎。
9.其他11韦格纳肉芽肿也可累及心脏而出现心包炎、i心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、i腹泻以及出血；尸检时可发现脾脏受损，l包括坏死、i血管炎以及肉芽肿形成。
【实验室和辅助检查】
1.常规实验室检查11对韦格纳肉芽肿的诊断并不特异，l只是提示患者有炎性疾病。ESR和CRP水平增高，l中性粒细胞计数以及血小板计数增多、i正细胞正色素贫血、iRF阳性、i血清免疫球蛋白增高。韦格纳肉芽肿尿沉渣可出现镜下血尿(RBC＞5/高倍视野)或出现红细胞管型。
2.ANCA1190％以上病情活动的韦格纳肉芽肿患者血清中出现胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(c-ANCA)，l其针对的抗原是蛋白酶3(PR3)，l病情静止时约40％的患者阳性，l因此c-ANCA对韦格纳肉芽肿有诊断意义且与WG的活动性有关。
3.X线检查11胸部X线对韦格纳肉芽肿的诊断是非常重要。胸片显示双肺多发性病变，l以双下肺多见，l病灶呈结节样、i粟粒样、i局灶性浸润，l可有空洞形成，l常呈戏剧性改变，l迁移性，l也可自行消失，l这是本病的特点。出现弥漫的毛玻璃样改变，l肺透亮度下降，l提示肺泡出血可能。上呼吸道X线可显示副鼻窦粘膜增厚，l甚至鼻或副鼻窦骨质破坏。
4.病理活检11上呼吸道、i支气管内膜及肾脏活检是诊断韦格纳肉芽肿的重要依据，l病理显示肺及皮肤小血管的类纤维蛋白变性，l血管壁有中性粒细胞浸润，l局灶性坏死性血管炎，l上、i下呼吸道有坏死性肉芽肿形成，l肾病理为局灶性、i节段性、i新月体性坏死性肾小球肾炎，l免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。诊断有一定困难时，l可行胸腔镜或开胸活检以提供诊断依据。
【诊断及鉴别诊断】
(一)诊断
韦格纳肉芽肿早期诊断至关重要。为了能早期诊断，l对有以下情况者应反复进行活组织检查：i不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，l经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；眼、i口腔粘膜有溃疡、i坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、i结节、i坏死和溃疡等。无症状患者可通过血清学检查ANCA以及鼻窦和肺脏的CT扫描得到诊断。
可采用美国风湿病学院1990年制定的韦格纳肉芽肿诊断标准(见下表)。
(二)鉴别诊断
WG主要与以下几种疾病鉴别：i
1.显微镜下多血管炎111993年以前将显微镜下多血管炎(MPA)作为韦格纳肉芽肿的一个亚型，l目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。
2.Churg-Strauss综合征11有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、i静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。WG与CSS均可累及上呼吸道，l但前者常有上呼吸道溃疡，l胸片示肺内有破坏性病变如结节、i空洞形成，l而在CSS则不多见。WG的肾脏病变较重，l对CTX的治疗反应好于糖皮质激素，l病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，l周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，l也无哮喘发作。
3.淋巴瘤样肉芽肿病11是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，l浸润细胞为小淋巴细胞、i浆细胞、i组织细胞及非典型淋巴细胞，l病变主要累及肺、i皮肤、i神经系统及肾间质，l但不侵犯上呼吸道。
4.肺出血-肾炎综合征11肺出血-肾炎综合征(Goodpasture1syndrome)是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，l肾及肺活检可发现抗肾小球基底膜抗体，l由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，l以发热、i咳嗽、i咯血及肾炎为突出表现，l但一般无其他血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，l肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。
【治疗】
韦格纳肉芽肿的治疗原则为早期诊断，l早期治疗，l其治疗又可分为3期，l即诱导缓解、i维持缓解以及控制复发。未经治疗的韦格纳肉芽肿患者的预后很差，l90％以上的患者在两年内死亡，l死因通常是呼吸衰竭或/和肾功能衰竭。然而，l大多数的患者通过使用细胞毒药物可获得长期缓解，l尤其是环磷酰胺联合糖皮质激素。
(一)糖皮质激素
活动期用泼尼松1.0～1.5mg/(kg·d)。对严重病例如中枢神经系统血管炎、i呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、i进行性肾功能衰竭，l可采用冲击疗法，l甲泼尼龙1.0g/d×3d，l一般糖皮质激素用4～6周，l病情缓解后减量并以小剂量维持。
(二)免疫抑制剂
1.环磷酰胺11通常给予每天口服环磷酰胺1.5～2mg/kg,1也可用CTX1200mg，l隔日一次。对病情平稳的患者可用1mg/kg维持。对严重病例给予CTX11.0g冲击治疗，l每3～4周一次，l同时给予每天口服环磷酰胺100mg。CTX是治疗本病的基本药物，l可使用一年或数年，l撤药后患者能长期缓解。
2.硫唑嘌呤11硫唑嘌呤为嘌呤类似药，l有时可替代CTX。一般用量为1～4mg/(kg·d)，l总量不超过200mg/d。如CTX不能控制，l可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
3.甲氨蝶呤11MTX一般用量为10～15mg，l一周一次，l口服、i肌注或静注疗效相同，l如CTX不能控制可合并使用之。
4.环孢素11常用剂量为3～5mg/(kg·d)。
5.静脉用丙种球蛋白11丙种球蛋白通过Fc介导的免疫调节作用，l通过Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，l抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、i细菌作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，l剂量为300～400mg/(kg·d)，l连用5～7天。
(三)其他治疗
1.复方新诺明片11对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者，l可选用复方新诺明片(trimethoprim/sulfamethoxazole，lSMZ1Co)进行抗感染治疗(2～6片/日)，l认为有良好疗效，l能预防复发，l延长生存时间。
2.生物制剂11近认为TNF-α受体阻滞剂(Infliximab，l商品名Remicade和Etanercept，l商品名Enbrel)与泼尼松和环磷酰胺联合治疗能增加疗效，l减少后者的副作用；对泼尼松和环磷酰胺治疗无效的患者也可试用TNF-α受体阻滞剂。
3.血浆置换11对活动期或危重病例，l如透析患者、i严重的肺出血患者以及患有抗肾小球基底膜抗体疾病的患者可用血浆置换治疗作为临时治疗。一般与激素及其他免疫抑制剂合用。
4.透析11急性期患者如出现肾衰则需要透析，l55％～90％的患者会透析成功，l恢复足够的功能，l40％～70％的患者能脱离透析三年或以上。
5.外科治疗11对于出现声门下狭窄、i支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。
【预后】
韦格纳肉芽肿通过用药尤其是糖皮质激素加环磷酰胺(CTX)联合治疗和严密的随诊，l能诱导和维持长期的缓解。早期诊断能预期获得有效的治疗。影响预后的主要因素是难以控制的感染和不可逆的肾脏损害，l预后不良因素还有年龄大于57岁，l血Cr升高。