多器官功能障碍综合征(multiple1organ1dysfunction1syndrome，lMODS)是机体遭受一种或多种严重应激因素24h后，l同时或序贯发生2个或2个以上重要器官系统急性功能障碍的临床综合征。它是全身炎症反应综合征(systemic1inflammatory1response1syndrome，lSIRS)常见并发症，l也可是SIRS发展的终末阶段。MODS病人发病前器官功能状态良好，l与一些慢性疾病终末期的多个器官系统功能障碍不同。1973年Tilney报道18例腹主动脉瘤破裂病人修复术成功后序贯发生多器官衰竭，l首先提出序贯性系统衰竭(sequential1system1failure)。1975年Bauce提出多器官衰竭(multiple1organ1failure，lMOF)概念。MOF是MODS发展的最终阶段，l病死率高。1991年美国胸科医师学会(American1College1of1Chest1Physicians)和危重病医学学会(Society1of1Critical1Care1Medicine)联席会议提议将MOF改为MODS。MODS能反映出疾病动态变化特征，l可提高医生预防和治疗危重病的积极性。由于MODS发病机制至今尚未完全阐明，l已成为国内外危重病医学研究的重要课题。
【病因】
(一)直接致病因素
1.感染因素11MODS病人，l严重感染占80％～85％，l常见感染为脓毒症(sepsis)、i肺感染、i化脓性胆管炎、i弥漫性腹膜炎或泌尿道感染等。致病菌常为大肠杆菌和铜绿假单孢杆菌。
2.非感染因素11严重创伤、i休克、i大手术、i大面积烧伤、i消化道大出血、i出血坏死性胰腺炎和呼吸、i心搏骤停复苏成功后等病人。
(二)高危因素
可因治疗措施不当所致，l如长时间吸入高浓度氧、i大量输血或输液引起心肺负荷过重或抗休克治疗时应用大量缩血管药等。此外，l原发疾病严重性、i年龄＞65岁(严重创伤病人＞55岁)、i严重创伤评分＞25、i血乳酸浓度＞2.5mmol/L和碱缺失(base1deficit)＞8mmol/L、i严重营养不良和长期酗酒等也可为MODS病人高危因素。
【病理】
目前尚未建立MODS病人病理形态学诊断标准。在疾病不同临床阶段，l重要器官病理形态变化也不同。
1.心脏11疾病早期可发现心肌纤维浊肿，l间质充血、i水肿，l有散在出血灶，l心肌纤维脂肪变性和局灶性坏死，l也可见心内膜下出血。
2.肺脏11肺脏常是MODS的首发器官。ARDS时主要病理变化特点为肺泡萎陷、i透明膜形成、i毛细血管血栓形成和肺水肿。动物实验发现，l肺脏体积增大，l表面有暗红色淤斑或斑片状出血，l肺水含量增多；肺间质和肺泡水肿，l局限性肺不张；Ⅰ型肺泡上皮细胞肿胀，l呈空泡变性，l肺泡内透明膜形成；Ⅱ型肺泡上皮细胞明显增生，l细胞内板层体数目减少；血管内皮细胞肿胀、i变性，l肺毛细血管内大量中性粒细胞聚集、i黏附，l微血栓形成。
3.肝脏11急性肝损伤可最早发生，l也可于肺或肾脏损伤后发生。早期表现肝细胞浊肿，l轻度脂肪变性和空泡变性，lKupffer细胞增生；晚期肝细胞呈点片状坏死，l坏死灶中大量中性粒细胞和其他炎症细胞浸润，l坏死灶周围也可有肝细胞再生，lKupffer细胞变性或坏死。
4.肾脏11疾病早期肾小球毛细血管扩张、i充血，l体积增大，l随后肾小球毛细血管管腔闭塞、i缺血；肾小管上皮细胞线粒体肿胀、i嵴断裂或消失，l呈空泡变性；近曲肾小管多见上皮细胞浊肿、i变性、i坏死和脱落；肾间质血管充血，l有局灶性白细胞浸润。
5.胃肠道11不同应激情况引起的急性胃肠道黏膜组织学改变不尽相同，l通常表现为黏膜及黏膜下层充血、i水肿，l黏膜糜烂、i灶性出血和脱落，l可出现急性糜烂性胃炎或应激性溃疡(stress1ulcer)。应激性溃疡常见于胃上部2/3，l可伴炎性变，l但无纤维化。严重大面积烧伤、i休克、i脓毒症病人数小时内即可发生应激性溃疡，l多始发于胃底部，l由淤点或淤斑发展为直径2～20mm小溃疡。初始病变常限于黏膜层，l后发展到黏膜下层，l甚至发生穿孔。严重颅脑创伤时应激性溃疡常见于食管、i胃或十二指肠，l可合并大出血或穿孔。长期胃肠外营养者可见胃黏膜萎缩，l肠黏膜上皮表面微绒毛变短、i减少，l线粒体稀疏和肿胀。
6.免疫系统11动物实验发现，l免疫器官(脾、i胸腺、i淋巴结)内巨噬细胞增生，l中性粒细胞浸润，l淋巴细胞变性、i坏死和凋亡(apoptosis)。
【发病机制】
目前对MODS的确切发病机制尚不完全清楚。在MODS发病中，l下述机制可单独或联合起作用。
1.机体炎症反应和抗炎症反应失衡11应激因素作用于机体，l激活炎症细胞(如单核/巨噬细胞)释放一定量致炎因子(proinflammatory1factors)，l如TNFα、iIL-1、iIL-2、iIL-6、iIL-8、iLTB4和PAF等，l有利于杀灭细菌。炎症细胞过度激活后释放大量致炎因子也可损伤机体组织细胞，l产生SIRS。适量抗致炎因子(anti-proinflammatory1factor)，l如IL-4、iIL-10、iIL-13、i可溶性TNFα受体和转化生长因子β(transforming1growth1factorβ，lTGFβ)等，l可控制炎症发生或发展，l有利于机体恢复。抗致炎因子释放过多，l抑制单核/巨噬细胞活动。致炎因子产生不足，l使机体免疫状态受抑制，l抵抗力下降，l不能杀灭入侵机体的致病菌，l即可发生代偿性抗炎症反应综合征(compensatory1anti-inflammatory1response1syndrome，lCARS)。
SIRS和CARS二者平衡时，l能维持机体内环境稳定。SIRS增强可引起休克、i细胞凋亡(cell1apoptosis)和多器官功能障碍。CARS过度增强可使机体免疫功能障碍或衰竭。SIRS和CARS相互作用增强，l会对机体产生更严重损伤，l称为混合性拮抗反应综合征(mixed1antagonists1response1syndrome，lMARS)。SIRS、iCARS和MARS最终都可引起MODS或MOF。
2.器官组织缺血-再灌注损伤11机体遭受严重创伤、i休克和感染时，l产生强烈应激刺激，l使重要器官和组织血流灌注减少，l细胞发生缺血性损伤。一些机体组织器官恢复血液再灌注后，l细胞结构破坏和代谢障碍进一步加重，l此种现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion1injury)。通常认为，l持续缺血后再灌注对器官损伤和MODS发生较缺血本身更重要，l其主要致病机制是氧自由基(free1radical)生成增多、i细胞内钙超载和中性粒细胞活化。缺血-再灌注时氧自由基生成主要有以下途径：i①黄嘌呤氧化酶激活：i缺血-再灌注后，l黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶。缺血时细胞内三磷酸腺苷代谢物次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下，l生成大量黄嘌呤和氧自由基；②线粒体功能障碍：i发生再灌注时，l细胞线粒体氧化磷酸化功能发生障碍，l电子传递链损伤，l产生大量氧自由基。氧自由基可与细胞多种成分发生反应，l导致细胞结构破坏和功能障碍。细胞膜通透性增高和线粒体功能障碍可促进细胞内钙超载，l破坏细胞骨架，l干扰线粒体氧化磷酸化，l使ATP生成减少。③中性粒细胞激活：i氧自由基激活补体，l活化中性粒细胞和单核细胞，l释放更多氧自由基。活化的中性粒细胞产生多种毒性物质(如氧化剂和颗粒酶)引起毛细血管内皮损伤，l启动凝血过程，l广泛微血栓形成，l加重组织、i器官缺血和缺氧。广泛大量细胞损伤或死亡导致MODS或MOF。
3.肠源性细菌和内毒素易位11肠道内有108种需氧菌和1011种厌氧菌，l是体内最大细菌和内毒素贮库(reservoirs)。正常情况下，l完整的肠黏膜具有屏障功能，l能阻止肠腔内致病菌进入血流。血容量减少15％时，l肠血流量减少40％。肠缺血时黏膜上皮细胞脱落、i坏死和通透性增高，l肠腔内细菌大量繁殖。严重感染病人抗生素治疗后，l细菌溶解释放大量内毒素。肠蠕动功能障碍、i肠黏膜损伤和免疫屏障功能障碍是肠道细菌和/或内毒素易位(bacterial/endotoxin1translocation)的主要因素。
4.细胞凋亡11细胞凋亡是指体内外刺激因素触发细胞预存的死亡程序执行“自杀”的过程，l是机体为维持内环境稳定、i确保正常生长和发育而发生的生理或病理细胞死亡(cell1death)方式。在凋亡过程中无细胞内容物外漏，l不伴局部炎症反应。MODS发病过程中，l除缺血-再灌注、i过度炎症反应和内毒素直接引起细胞损伤外，l同时启动凋亡过程。与细胞坏死相比，l凋亡是一种更快、i更“干净”的死亡方式。严重创伤后机体免疫组织和器官发生细胞凋亡。脓毒性休克可引起胸腺、i脾脏、i骨髓和血管内皮细胞凋亡，l内皮细胞凋亡是发生DIC的基础。缺血-再灌注损伤可导致心脏和肾脏细胞凋亡。重要器官大量细胞凋亡也可发生多器官功能障碍。
5.蛋白质-热量营养缺乏11严重创伤、i感染和休克等应激状态时，l儿茶酚胺、i糖皮质激素、i胰高糖素、i生长激素和甲状腺素等应激激素(stress1hormone)分泌增多，l机体分解代谢增强。TNF、iIL-1、iIL-6、iIL-8和PAF等诱导急性相蛋白(acute1phase1protein)生成，l引起高代谢状态，l自身蛋白质大量分解，l机体处于负氮平衡。热量供给不足加重蛋白质营养不良，l肠黏膜屏障功能障碍，l引起细菌和内毒素易位，l促进MODS发生。肠内营养支持(enteral1nutritional1support)有助于保持肠黏膜屏障功能。
【诊断】
目前对于MODS诊断尚无统一标准，l应综合以下表现诊断：i
(一)存在致病及高危因素
如严重创伤、i感染或休克等。
(二)全身炎症反应综合征表现
SIRS由感染或非感染因素引起。诊断SIRS病人需具有以下两种或以上表现：i①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/分；③呼吸＞20次/分或PaCO2＜32mmHg；④白细胞计数＞12×109/L或＜4×109/L，l或幼稚杆状核细胞＞10％。
(三)MOILS临床表现
1.MODS临床分型
(1)原发性MODS(primary1MODS)：i主要是由致病因素(如严重创伤或大失血等)直接损伤机体引起器官功能障碍，l多在病程早期(数天内)发生。SIRS不是原发性MODS的主要机制。原发性MODS在MODS中所占比例较少。
(2)继发性MODS(secondary1MODS)：i在初次致病因素作用下机体损伤恢复后，l遭受第二次致病因素损伤引起MODS。SIRS是继发性MODS主要发病机制。继发性MODS发生较晚。
2.多器官功能障碍表现：iMODS不同临床阶段表现不同，l常序贯发生。
(1)心功能障碍：i除心源性休克外，l其他类型休克早期心功能一般正常。心功能障碍时，l心脏指数(cardiac1index，lCI)下降。根据CI将心功能障碍分为三级：iⅠ级CI＜3.0L/(min·m2)；Ⅱ级CI＜2.0L/(min·m2)；Ⅲ级CI＜1.5L/(min·m2)，l需用正性肌力药或血管活性药物维持。
(2)肺功能障碍：i肺功能障碍表现为进行性呼吸困难、i肺水肿、i低氧血和发绀。通常将肺功能障碍分成三级：iⅠ级：i呼吸窘迫，lPaO2＞60mmHg，lPaCO2＜33mmHg；Ⅱ级：i发绀，lPaO2＜60mmHg；Ⅲ级：i需要FiO2为0.5，l辅以机械通气5天，lPaO2＜50mmHg和PaCO2升高。
(3)肝功能障碍：i致病因素作用机体5天左右出现黄疸，l血ALT、iAST、iALK、iLDH水平超过正常上限2倍。根据血胆红素水平将肝功能障碍分为三级：iⅠ级：i胆红素＞34.2μmol/L(2.0mg/dl)；Ⅱ级：i胆红素＞68.4μmol/L(4.0mg/dl)；Ⅲ级：i胆红素＞136.8μmol/L(8.0mg/dl)。
(4)肾功能障碍：iSIRS或脓毒症引起的急性肾功能障碍经治疗病情稳定后再次出现恶化，l表现少尿/无尿、i氮质血、i尿钠升高、i水电解质和酸碱平衡失常。临床根据血肌酐水平将肾功能障碍分为三级：iⅠ级：i血肌酐＞160μmol/L(1.8mg/dl)；Ⅱ级：i血肌酐＞220μmol/L(2.5mg/dl)；Ⅲ级：i血肌酐＞442μmol/L(5.0mg/dl)，l需进行血液透析维持。
(5)胃肠道功能障碍：i表现为腹痛、i消化不良、i呕血和黑粪等。24h胃肠道出血＞600毫升时为胃肠道衰竭。
(6)止凝血功能障碍：i自发性皮肤黏膜出血，l血小板进行性减少，l凝血酶时间(thrombin1time，lTT)、i凝血酶原时间(prothrombin1time，lPT)、i激活的部分凝血活酶时间(activated1partial1thromboplastin1time，lAPTT)延长，l纤维蛋白原(fibrinogen)＜2g/L和纤维蛋白降解产物(fibrin1degradation1products，lFDP)明显增加。
(7)脑功能障碍：i烦躁不安、i反应迟钝、i定向力障碍或昏迷。
对于任何危重症病人，l临床医生都应警觉MODS发生，l才能尽早诊断，l避免误诊和漏诊。
如不能及时发现器官功能障碍和迅速治疗，l使病情发展，l即可发生多器官衰竭。
【治疗】
MODS病人主要以支持治疗为主，l器官特异性治疗未能有效提高病人存活率。
(一)器官支持
1.循环支持11液体复苏维持有效循环容量和心排血量。液体复苏有效指标是血压恢复和尿量增加。经积极液体复苏血压不恢复者，l应用正性肌力药或血管活性药(如多巴胺)。对多巴胺无效者，l应用去甲肾上腺素提高收缩压。大失血病人，l血细胞比容维持在25％～35％。
2.呼吸支持
(1)供氧：i供氧是基本支持治疗措施。长时间高浓度(FiO2＞0.5)吸氧，l也会引起氧中毒。氧中毒取决于吸入气氧分压，l而非吸入氧浓度。
(2)一氧化氮吸入：i部分ARDS病人吸入一氧化氮能明显改善氧合作用。
(3)机械通气：iPEEP采用3～12cmH2O。潮气量不宜过大，l否则会引起或加重肺损伤，l影响心脏功能。
3.肝脏支持11禁用损伤肝脏药物；给予肝脏营养(如葡萄糖、i多种维生素、i白蛋白和支链氨基酸等)支持；肝损伤导致凝血功能障碍时，l给予维生素K，l或补充新鲜冰冻血浆；有条件医院可应用体外生物人工肝支持系统(extracorporeal1bioartificial1liver1support1system)。
4.肾脏支持11维持急性肾衰竭病人水、i电解质和酸碱平衡。液体补充不当可加重急性肾衰竭。通常尿排出量维持在30～50ml/h。血液净化技术用于急性肾衰和ARDS体水过多病人，l它能降低ARDS病人血细胞因子水平，l改善呼吸参数和组织氧合作用。血浆置换(plasma1exchange)能清除血液内毒素、iTNF、iIL和内皮素等炎性介质，l清除免疫复合物和胆汁酸等，l阻断疾病恶性循环。
5.胃肠道保护11病人胃肠功能恢复前应用全胃肠外营养(total1parental1nutrition)，l胃肠功能恢复后改为肠内营养(enteral1nutrition)。尽早肠内营养支持有助于减少胆汁淤积，l维持胃肠黏膜屏障功能完整性、i预防应激性溃疡出血和减少细菌及内毒素易位。减少葡萄糖摄入；脂肪乳提供的热量应占总热量的30％～40％，l防止必需脂肪酸缺乏；谷氨酰胺有益于小肠黏膜屏障功能，l过量供给氨基酸能增加肾脏负担。多培沙明(dopexamine)、i多巴胺能改善胃肠道血流，l防止缺血。应用硫糖铝(sucralfate)或奥美拉唑(omeprazole)可预防应激性溃疡合并出血和穿孔。
6.纠正凝血功能障碍11主要治疗DIC。高凝状态时应用肝素治疗；有明显纤溶亢进表现时给予抗纤溶药(如氨己酸、i氨甲苯酸或氨甲环酸等)，l据情输注血小板；有明显血栓栓塞表现时给予溶栓药(如尿激酶、i链激酶或重组组织型纤溶酶原激活剂)治疗。
7.脑功能保护
(1)纠正脑功能障碍原因：i如缺血、i缺氧，l水、i电解质和酸碱平衡失常和颅内压增高等；
(2)镇静和抗惊厥：i危重症病人镇静药常用丙泊酚(propofol)或咪达唑仑(midazolam)；谵妄病人首选氟哌啶醇(haloperidol)；惊厥病人常用地西泮(diazepam)。
(3)亚低温治疗：i心搏呼吸停止病人，l心肺复苏成功后及时应用亚低温(32～36℃)治疗，l对防止缺血性脑损伤有益。
(4)促进神经细胞功能恢复：i结合病情，l选用ATP、i辅酶A和细胞色素C等药物。
(二)代谢支持
即根据病人高代谢特点补充热量和营养素。代谢支持(metabolic1support)通常在病人血流动力学稳定后进行。由于病人体内分解代谢明显高于合成代谢、i葡萄糖耐量降低和蛋白质合成障碍，l应调节营养素供给比例，l热量供给约为普通病人的1.5倍，l降低非蛋白质氮量热量比。通常非蛋白质热量146.3～167.2kJ/(kg·d)，l每日葡萄糖最低为100～150g；氨基酸2～3g/(kg·d)，l氨基酸是蛋白质的基本结构，l通常供给平衡氨基酸溶液；中长链脂肪乳剂可减轻肺栓塞和肝损伤，l应占非蛋白热量的30％～50％。同时纠正电解质平衡失常，l补充必要维生素和微量元素。
(三)病因治疗
积极防治引起MODS的原发疾病，l尽可能纠正诱发因素。如控制感染、i脓肿引流、i抗休克和纠正负氮平衡等。
1.清除感染灶11清除感染灶和坏死组织，l控制SIRS和脓毒症发生。
2.抗生素11对于MODS病人据情给予预防或治疗性抗生素。病原菌未明确前，l经验应用广谱抗生素，l获取病原菌后根据药敏试验结果选用抗生素。
(四)预防性治疗
对于MODS高危人群，l早期给予抗炎、i增强免疫和支持治疗，l并进行严密监测，l有望减少和阻止MODS发生。
随着对MODS发病机制深入了解，l研制出一些阻止炎症介质产生、i释放，l拮抗或抑制其作用的药物。根据病人血致炎和抗炎因子水平选择药物。大肠埃希菌免疫血清和人抗内毒素抗体(HA-1A)可降低G-菌感染者病死率。血中致炎因子水平升高时，l可试用抗致炎因子药抗TNF-α抗体和IL-1受体拮抗剂等。
【预后】
MODS是危重病人死亡的主要原因，l占ICU病人病死率的80％。ICU中MODS病人约1/3发生MOF。通常序贯发生MODS病人较同时发生者预后好。1个器官系统衰竭持续24h以上，l病死率为40％；2个器官系统衰竭24h以上，l病死率为60％；3个器官系统衰竭72h以上，l病死率为100％。
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