脓毒性休克(septic1shock)是由各种不同病原体及其毒素，l包括抗原抗体复合物，l在人体引起的以全身炎症反应综合征(SIRS)、i低血压及组织器官低灌注为特征的临床症候群。部分患者既使获得足够的液体补充，l但收缩压仍低于90mmHg或在原水平基础上下降30％以上，l伴有持续性组织器官灌注异常或功能障碍；亦有些患者在药物干预下低血压虽不明显，l但组织器官灌注异常或功能障碍依然存在，l故仍被认定为脓毒性休克。
【流行病学】
自20世纪30年代以来，l脓毒性休克的发生率一直呈上升趋势。近年来虽然对脓毒性休克有了更为深入的认识，l治疗手段也更为先进，l但由于引发脓毒性休克的原因也在增多，l如有创性诊疗技术的广泛应用、i用于治疗癌症与抗移植排斥反应的细胞毒药物与免疫抑制剂的应用增多、i易患脓毒症的癌症与糖尿病病人寿命延长以及由于细菌对抗菌药物产生抗药性而造成的感染不易控制等，l致使脓毒性休克的发病有增无减。脓毒性休克是ICU中最常见的死亡原因之一，l准确的发病率尚未见报道。据文献估计美国每年有400万人患脓毒症，l20万例出现脓毒性休克，l其中10万例死亡。
【病因】
细菌、i病毒、i立克次体、i原虫、i真菌等均可引起脓毒症(sepsis)和脓毒性休克。革兰阴性细菌比革兰阳性细菌更易造成脓毒性休克。临床上并发脓毒性休克的常见疾病有肺炎、i尿路感染、i腹膜炎、i胆管炎、i细菌性痢疾、i脑脊髓膜炎等。
【发生机制】
严重感染时，l病原菌在感染灶大量繁殖并侵入血流形成菌血症，l同时释放毒素(外毒素、i内毒素)，l后者作用于机体的内皮细胞、i中性粒细胞、i单核-巨噬细胞、i激肽、i内啡肽及补体、i凝血等系统，l诱发多种炎症介质释放，l使机体发生炎症反应。在众多炎症介质中，lTNF-α、iIL-1、iIL-6是较为明确的促炎介质，l而IL-4、iIL-10、iIL-13及转化生长因子β1是同时产生的一些抗炎介质。促炎反应过强及(或)与抗炎因子的平衡失调及免疫紊乱可导致SIRS发生并逐级放大乃至失控，l最终发生严重脓毒症及脓毒性休克。由于脓毒性休克患者血液中存在的炎性介质超过50种且彼此之间及与组织细胞之间的相互作用极其复杂，l目前尚不能准确地说脓毒性休克的发生与哪一种或几种炎症介质有关。故仍强调从整体、i器官、i细胞、i分子水平进行综合研究，l才有可能较完整的认识炎症介质在脓毒性休克发生发展中的作用。
脓毒性休克时，l血管平滑肌细胞上的肾上腺素能受体下调或亲和力降低，l细胞对缩血管物质的反应性亦下降，l导致血管扩张；同时血小板活性因子(PAF)、iTNF-α、iIL-6等可作用于内皮细胞及其他组织，l使PGI2、iNO等扩血管物质合成增加，l参与血管扩张及血液分布异常。此外，l血管内皮细胞完整性破坏及微血栓形成可导致血浆外渗和间质水肿，l有效血容量进一步减少，l加重组织、i器官低灌注。
上述异常反应如能得到及时有效的纠治，l尚有可能恢复，l否则随着循环障碍的持续发展，l毒素对器官的损伤加重，l导致血压进一步下降甚至出现DIC、iMODS等严重并发症，l使休克走向不可逆。
临床上常根据血流动力学特点将脓毒性休克分为低排高阻(冷休克)和高排低阻(暖休克)型。
1.低排高阻型11见于革兰阴性菌引起的休克，l血流动力学特点为心排出量降低，l外周血管阻力增高，l血压下降。其发生与内毒素兴奋交感神经系统，l促进血小板、i白细胞释放生物活性物质，l损伤血管内皮，l激活凝血因子，l增加激肽释放等因素有关。
2.高排低阻型11见于少数脓毒性休克初期或由革兰阳性菌所致的脓毒性休克，l血流动力学特点为心排出量正常或增高，l外周血管阻力降低，l血压下降。其发生与儿茶酚胺作用于β受体使微循环中动-静脉分流增加、i炎症区扩血管物质释放以及毒素影响组织细胞线粒体有氧代谢功能有关。本型休克持续时间较短，l若不及时纠正，l将发展为冷休克。
【临床表现】
脓毒性休克的临床表现可分为脓毒症的表现和休克的表现。
(一)脓毒症的临床表现
1.全身性炎症反应11主要包括：i①体温＞38℃，l或＜36℃(见于老年、i体弱或免疫功能低下者)；②心动过速(心率＞90次/分)；③呼吸频率＞20次/分。
2.与原发感染有关的症状和体征11如肺炎患者常有咳嗽、i咯痰、i呼吸困难，l肺部有实变体征和湿性啰音；尿路感染者可有腰痛及膀胱刺激征；腹腔感染者有腹膜刺激征等。有些患者，l特别是老年、i体弱或免疫功能低下者可无局部症状和体征。
(二)休克的临床表现
根据休克的发展过程，l临床上常将其分为三期。
1.休克早期11神志清楚或有轻度烦躁不安及精神紧张，l尿量减少。血压正常或稍偏低，l但脉压小于30mmHg(4.0kPa)，l皮肤颜面苍白，l口唇轻度发绀，l脉细速，l呼吸频率加快。部分革兰阳性细菌感染所致的休克，l早期可为暖休克，l患者四肢温暖，l皮肤干燥，l肢端发红，l心率增快，l心音有力。但因动-静脉短路，l微循环灌注不良，l组织仍处于缺氧状态。
2.休克中期11主要表现为低血压和酸中毒。患者烦躁不安或嗜睡，l意识不清，l甚至呈昏迷状态。体温不高或呈过高热，l尿量减少或无尿。面色发绀，l四肢厥冷，l皮肤湿冷有明显花斑，l心音低钝，l心率增快，l脉细弱或不能触及。静脉穿刺时可见血液极易凝固。
3.休克晚期11血压持续性降低甚至测不出，l呈DIC和MODS的表现。DIC时可见广泛性皮肤粘膜或内脏出血，l以消化道出血较常见。MODS时以循环、i呼吸功能障碍或衰竭较常见，l其临床表现分别见有关章节。
【实验室检查】
1.血常规11白细胞计数显著升高，l多在20～30×109/L，l中性粒细胞增多，l并有中毒颗粒和核左移现象；血细胞比容增加；血小板减少。
2.尿常规11可有少量白蛋白、i红细胞和管型。
3.血培养及药物敏感性试验11血培养阳性是诊断脓毒症的重要条件；药物敏感性试验有助于选择敏感抗生素。
4.动脉血气分析11能及时发现休克早期的低氧血症和酸碱平衡紊乱。早期主要为呼吸性碱中毒，l随着休克发展，l晚期多转为代谢性酸中毒。
5.肝、i肾功能11休克早期肝、i肾功能可无明显异常；晚期多出现谷丙转氨酶升高、i高胆红素血症和血尿素氮升高等，l提示有肝、i肾功能受损。
6.其他11DIC时可有凝血酶原时间延长、i纤维蛋白原减低，l血浆鱼精蛋白副凝固试验(3P试验)阳性等。血流动力学改变参见本篇第二章。
【诊断】
脓毒性休克的诊断必须是脓毒症和休克同时存在。由于脓毒性休克晚期病死率很高，l所以早期诊断极为重要。有明确感染灶的患者出现寒战、i发热、i白细胞总数及中性粒细胞增多等征象，l应警惕休克的发生。若患者出现面色苍白、i四肢发凉、i皮肤轻度花斑、i烦躁不安、i尿量减少、i脉压偏小等，l即使收缩压尚在正常范围内，l脓毒性休克的诊断已可基本成立。当上述临床表现进一步加重，l并出现收缩压小于80mmHg，l脉压小于20mmHg时，l即可确定诊断。
对一些具有休克表现但感染征象不明显或一时未找到明确感染灶者，l尤其是老年人、i儿童或免疫功能低下者，l要密切观察临床症状和体征的变化，l根据经验先行救治，l同时结合必要的辅助检查手段，l尽快确诊。
鉴别诊断参见表9-4-1。
【治疗】
脓毒性休克须在监护下迅速救治。早期应侧重于补充血容量，l纠正酸中毒，l使用阿托品、i山莨菪碱或其他扩血管药，l并在有效使用抗生素的同时给予糖皮质激素及抗炎性介质和内毒素治疗；晚期则以维护重要器官功能、i维持水、i电解质平衡和防止DIC的发生为主。治疗的总体目标在于控制感染及其引发的炎症连锁反应，l改善微循环，l恢复组织的正常灌注。
(一)补充血容量，l纠正酸中毒
有效血容量不足是脓毒性休克的突出矛盾，l应注意及时足量地予以补充。常选用生理盐水、i5％葡萄糖盐水等晶体液或低分子右旋糖酐，l706代血浆等胶体液，l分别由两条静脉通路同时输注。对心、i肾功能良好的中、i青年病人，l开始2h内可输入1000ml，l24h内可输入3000～3500ml。对老年人或原有心、i肾功能障碍的病人应酌减补液量和补液速度，l若中心静脉压＞12cmH2O时，l需结合临床表现判断有无心功能障碍和肺水肿，l以决定是否需要减慢输液速度或予以强心药。
纠正酸中毒，l详见“心源性休克”一节。
(二)改善微循环
在扩充血容量，l纠正酸中毒的基础上，l正确选用血管活性药，l方有可能改善组织灌注。对早期高排低阻型休克可单用缩血管药；晚期或低排高阻型休克可选用扩血管药或与缩血管药合用。
缩血管药中以多巴胺最为常用，l能使脓毒性休克的存活率增加，l并能在异丙肾上腺素或去甲肾上腺素治疗无效时仍可奏效。其有效性指标为血压回升、i脉压变大及尿量增加。
扩血管药中以莨菪碱类或α受体阻滞剂较为常用。莨菪碱类对微循环有独特的影响：i①能对抗许多细胞因子和体液因子对微循环的影响，l从而解除微血管痉挛，l增加组织血供；②改善血液流变学状况，l减少微血栓形成，l疏通微循环；③防止内毒素造成的微循环渗漏现象，l减少体液丢失；④通过稳定细胞膜、i提高细胞的耐毒素能力、i减轻钙负荷过重、i抑制脂质过氧化及调节免疫等不同环节起到细胞保护作用。目前，l在脓毒性休克中，l山莨菪碱(654-2)应用较多，l常用剂量10～20mg/次，l休克晚期可增至30mg/次，l用葡萄糖液20ml稀释后缓慢静脉注射。该药作用时间短(半衰期40min)，l必要时隔15～30min重复给药。其有效性指标为眼底小动脉和甲皱毛细血管管袢的痉挛得到明显缓解。
酚妥拉明对血管平滑肌上的α受体，l尤其对静脉和小静脉的α受体阻滞作用明显，l故可降低毛细血管静脉端的压力；同时可使毛细血管前括约肌松弛，l增加毛细血管的血流灌注，l改善微循环。用药过程中应注意血压下降，l静滴应从小剂量开始，l剂量范围一般为0.1～1.0mg/(kg·min)。
(三)抗内毒素治疗
内毒素(endotoxin)是脓毒性休克及MODS发生的重要原因。有临床研究发现，l使用对抗内毒素的多克隆抗血清或针对脂多糖(LPS)的单克隆抗体治疗可能有益于提高某些亚型脓毒性休克的存活率。另外，l实验和临床研究还证实，l脓毒性休克时应用足量抗生素并不能提高病人的生存，l而抗内毒素治疗与抗生素联用，l则可增加生存率，l其原因可能与细菌释放内毒素致使血浆内毒素水平升高有关。E5和HA-1A是两种试用于临床的抗内毒素单克隆抗体制剂，l可将革兰阴性菌脓毒症的病死率由40％降为30％。新近发现的由中性粒细胞嗜苯胺蓝颗粒产生的一种杀菌/通透性增强蛋白(BPIP)可特异性结合及中和内毒素，l削弱其活力，l且与革兰阴性菌的外膜具有特异性结合力，l促进细菌溶解。
(四)抗炎性介质治疗
针对炎性介质在脓毒性休克中的作用，l近年来提出了抗炎性介质治疗的新方法：i①抑制或减少炎性介质的合成与释放。已发现己酮可可碱(pentoxifyline)和氨力农(amrinone)可通过增加细胞内cAMP的浓度，l使TNF基因表达下调，l降低TNFmRNA合成，l减少TNF的产生。如服用己酮可可碱2.0g/d，l5天后可见外周血单核细胞TNF-α、iIL-1β、iIL-6和IL-8的释放均受到抑制，l但己酮可可碱确切的临床疗效尚需进一步验证。②阻断或削弱炎性介质的作用。目前已有试用于临床的抗炎性介质药物如TNF-α单克隆抗体(TNF-Mab)、iIL-1受体拮抗剂(IL-1ra)和PAF受体拮抗剂(PAFa)等，l但尚未表现出在脓毒症级联放大作用中降低毒素作用的乐观前景。
(五)调节凝血功能
凝血系统活化是脓毒性休克发展进程中的一个重要环节。目前进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的调节凝血药物分别是抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、i组织因子通路抑制物(TFPI)和内源性C蛋白(APC)。AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白抑制剂，l可抑制多种凝血因子的活化及促炎因子的合成，l现已在欧洲国家试用于严重脓毒症的治疗。TFPI是一种天然分子，l可与组织因子(TF)、i凝血因子Ⅹa和Ⅶa结合，l影响内源性及外源性凝血途径，l是一种有治疗前景的药物。APC是一种天然抗凝物质，l具有抗血栓形成、i抗炎和促纤维蛋白溶解的作用。有资料显示，lAPC缺乏见于85％以上脓毒症患者且为脓毒性休克预后不良的一项指标。APC替代治疗可有效减轻脓毒性休克患者器官损伤，l降低死亡率。最近的研究还发现，l人重组活化C蛋白(rhAPC)可减少循环中D-二聚体(D-dimer)和IL-6水平，l降低脓毒性休克死亡率。由此可见，l调节凝血功能可能为脓毒性休克及其并发症防治提供新途径。
(六)抗生素的应用
旨在抗休克的同时控制感染。早期可根据临床经验，l足量使用或联合应用，l不能因为等待血培养和药物敏感试验的报告而延误时机。对严重感染者应坚持用药3～5天以上，l避免频繁换药影响疗效。长期使用抗生素要注意二重感染的发生和肾功能的受累，l如有肾功能障碍的发生，l应及时减量或调整。
近年来，l厌氧菌脓毒性休克日趋受到重视，l90％致病性厌氧菌为脆弱类杆菌(属革兰阴性菌)，l且常与需氧菌混合感染，l故可配合使用针对厌氧菌的药物，l如甲硝唑等。此外，l还应注意对原发感染灶的处理，l如对局部脓肿的穿刺或切开引流，l对化脓性胆囊炎、i胆管炎、i消化道穿孔等的早期手术，l对感染性流产者清除胎儿及胎盘组织等。
(七)糖皮质激素的应用
糖皮质激素可改善微循环，l减轻中毒症状，l稳定溶酶体膜及防止脑水肿。近年来还发现糖皮质激素可抑制休克相关介质TNF基因转录、iTNFmRNA的翻译，l阻止TNF合成。但当mRNA转译已经开始进行，l糖皮质激素则不起作用，l因而对于已经进展的脓毒症应用糖皮质激素并不能明显改善预后。目前临床上主张在充分应用抗生素的基础上使用该类药物，l一般采用短程疗法，l如氢化可的松10～20mg/(kg·d)，l或地塞米松0.5～1mg/(kg·d)，l分次静脉点滴或推注，l一般用2～3天。
(八)DIC的治疗
有DIC征象时可采用肝素治疗。用法：i0.5～1mg/kg溶于10％葡萄糖40～100ml内，l每4～6h静脉推注或滴注1次，l并测凝血时间(试管法)，l若凝血时间超过正常值一倍以上，l则延长肝素用药间歇或减量，l疗程为3～7天；若凝血时间超过30min，l即应停用。肝素与双嘧达莫合用可取得协同作用，l双嘧达莫成人用量50～150mg/次，l每6h一次，l缓慢静脉注射。当有继发性纤溶导致严重出血时，l在使用肝素后可静脉输入6-氨基己酸，l每次4～6g，l6～8h一次，l或用对羧基苄胺每次100～200mg治疗。
(九)其他
1.内阿片肽拮抗剂11代表药为纳络酮(naloxone)，l具有提高动脉压、i强心、i改善血流动力学状况、i增加组织灌注等抗休克作用，l并可改善脓毒性休克白细胞和血小板计数，l增加存活率。在休克早期应用效果较好。
2.亚冬眠疗法11适用于伴有高热、i寒战、i脉率快、i呼吸急促等症状的早期脓毒性休克患者或有脑水肿等并发症者。常用处方：i氯丙嗪2ml(50mg)、i异丙嗪2ml(50mg)、i哌替啶2ml(100mg)，l全量(6ml)稀释后静脉滴注或每次以1/3～1/2量，l每4～6h静滴一次。