农业杀虫药种类很多，l主要用于杀灭害虫，l对人畜也有毒性和致死作用。在使用过程中不断被淘汰。20世纪50年代主要使用有机氯杀虫药中氯代烃类(如二二三、i六六六)，l该类药性质稳定，l对人畜毒性小，l因环境污染严重和破坏生态平衡，l已弃用。20世纪50年代有机磷杀虫药(organophosphorous1insecticides，lOPI)生产使用以来，l有些种类仍沿用至今。20世纪70年代后生产出氨基甲酸酯类、i拟除虫菊酯类和杀虫脒等杀虫药。近年来，l因害虫产生抗药性和农药市场变化等原因，l以OPI为主的两种杀虫药混配剂明显增多，l且其毒性是单剂OPI的4.4倍。据统计，l我国每年有60余万吨农药供应市场，l每年约有10万以上农药中毒病人，l其中OPI中毒者占80％以上。
OPI大都为油状或结晶状，l呈淡黄或棕色，l稍有挥发性，l具有蒜味。除敌百虫外，l一般难溶于水，l在多种有机溶剂中不易溶解，l在碱性溶液中分解失效，l常用剂型有乳剂、i油剂和粉剂等。OPI毒性与其结构有关，l毒性和剂量呈对数关系。OPI中毒主要抑制体内乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)，l引起体内乙酰胆碱(acetylcholine)蓄积，l产生毒蕈碱(muscarine，lM)、i烟碱(nicotine，lN)样和中枢神经系统等症状，l严重者可因呼吸衰竭死亡。按大鼠急性经口LD50将1OPI分为以下四类：i①剧毒类：iLD50＜10mg/kg，l如甲拌磷(3911)、i内吸磷(1059)和对硫磷(1605)。②高毒类：iLD5010～100mg/kg，l如甲基对硫磷、i甲胺磷、i氧乐果和敌敌畏。③中度毒类：iLD50100～1000mg/kg，l如乐果、i倍硫磷、i除线磷、i乙硫磷和敌百虫等。④低毒类：iLD501000～5000mg/kg，l如马拉硫磷等。
【病因和发病机制】
(一)病因
OPI通过皮肤、i胃肠道和呼吸道黏膜吸收中毒。生产中毒见于生产、i包装、i保管、i运输或使用过程中操作错误或防护不当引起；生活中毒见于摄入污染蔬菜、i水源或食物、i误服或服毒自杀，l灭蚤灭虱时OPI药液浸湿衣服、i被褥皮肤接触也可发生中毒。急性中毒常见于生活中毒，l慢性中毒多为职业中毒。
(二)发病机制
1.毒物代谢11OPI吸收后迅速分布于全身器官，l肝脏含量最高，l肾、i肺和脾次之，l肌肉和脑组织含量最少，l也可通过胎盘屏障进入胎体。主要经肝细胞微粒体氧化酶系统进行氧化和水解，l也可经脱胺、i脱烷基、i还原和侧链变化等转化。氧化后产物毒性常增强，l水解后毒性降低。如对硫磷氧化成对氧磷后毒性更强，l后者对胆碱酯酶抑制作用较前者强300倍；内吸磷氧化形成亚砜，l其胆碱酯酶抑制力增强5倍。OPI代谢产物24h内经尿排出，l小量经肺代谢，l体内无蓄积。
2.中毒机制11体内胆碱酯酶分真性胆碱酯酶(true1cholinesterase，l又称乙酰胆碱酯酶)和假性胆碱酯酶(pesudocholinesterase，l又称丁酰胆碱酯酶)。前者主要存在于脑灰质、i红细胞、i交感神经节和运动终板中，l对乙酰胆碱特异性高、i水解作用强；后者广泛存在于神经胶质细胞、i血浆、i肝、i肾和肠黏膜下层和一些腺体中，l能水解丁酰胆碱等，l对乙酰胆碱特异性低，l严重肝脏损伤时活力降低。OPI中毒后与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸羟基结合，l形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶(organophosphate-cholinesterase)，l使胆碱酯酶分解乙酰胆碱功能丧失，l体内乙酰胆碱大量蓄积，l引起胆碱能神经传导功能障碍，l出现中毒症状。磷酰化胆碱酯酶转归有三种：i自活化、i老化和重活化。OPI和胆碱酯酶酯结合24～48h后成不可逆状态，l称“胆碱酯酶老化”。胆碱酯酶老化后呈不可逆性，l胆碱酯酶复活剂无效。OPI抑制胆碱酯酶后，l神经末梢胆碱酯酶功能第二天部分恢复；红细胞内胆碱酯酶抑制后不能自行恢复，l新生红细胞胆碱酯酶才有活力。假性胆碱酯酶抑制后恢复较快。OPI也可直接作用于乙酰胆碱受体。
【临床表现】
(一)急性中毒
急性中毒发病时间和临床表现与OPI中毒途径、i种类、i剂量及口服中毒时胃内容物多少有关。口服中毒者10分钟至2h内发病；吸入者30分钟发病；经皮肤吸收者2～6h发病，l很少超过12h。倍硫磷、i除线磷(dichlofenthion)和对硫磷等脂溶性杀虫药中毒症状出现较晚。对硫磷(1605)经肝代谢成毒性更强的对氧磷，l中毒后发病和症状持续时间延长。因乙酰胆碱分布及作用广泛，lOPI中毒表现多样化。轻者以M样症状为主，l中度者表现M和N样症状，l重度者同时出现M、iN样症状和中枢神经系统症状。
1.M样症状11中毒后出现最早，l主要因副交感神经末梢兴奋引起平滑肌痉挛、i外分泌腺分泌增强所致，l表现为：i多汗、i流涎、i口吐白沫；恶心、i呕吐、i腹痛、i腹泻、i二便失禁；流泪、i流涕、i视物模糊、i瞳孔缩小；心率减慢；咳嗽、i气急、i呼吸道分泌物增多，l两肺干、i湿性啰音，l严重者发生肺水肿或呼吸衰竭死亡。
有时Oddi括约肌痉挛促发急性胰腺炎。
2.N样症状11在横纹肌-肌肉接头处乙酰胆碱蓄积出现面、i眼、i舌、i四肢和全身横纹肌纤维束颤动，l先从小肌群开始，l发展为全身肌肉纤颤或强直性痉挛，l后出现肌力降低和瘫痪，l呼吸肌麻痹致呼吸衰竭。心动过速和血压增高或降低。
3.中枢神经系统症状11主要是中枢神经受乙酰胆碱刺激引起头晕、i头痛、i烦躁不安、i谵妄、i共济失调、i惊厥或昏迷。
根据病情临床上将急性中毒分为轻、i中和重度(见下表)。
(二)中间综合征
中间综合征(intermediate1syndrome)首先由印度和斯里兰卡报道。其发生机制可能与下列因素有关：i①遗传因素对毒物代谢方式和毒物对神经系统的影响；②体内OPI排出延迟、i体内再分布或解毒药用量不足，l使胆碱酯酶长时间受抑制和神经肌肉接头突触后功能障碍。5％～10％急性OPI中毒病人恢复后1～4天发病，l表现颈屈肌、i颅神经支配的肌肉、i肢体近侧肌和呼吸肌瘫痪，l通常4～18天缓解，l严重者呼吸衰竭死亡。尽早给予解毒药和支持治疗可预防该综合征发生。
(三)有机磷杀虫药诱发迟发性神经病
有机磷杀虫药诱发迟发性神经病(organophophate-induced1delayed1neuropathy，lOPIDN)是OPI中毒后严重并发症，l发生率5％以下。多在急性中毒症状消失后2～3周发病，l主要累及运动神经纤维，l表现为下肢肌肉迟缓性瘫痪和四肢肌肉萎缩等，l也可出现迟发性双侧再发咽神经瘫痪(delayed1bilatered1recurrent1laryngeal1nerve1paralysis)。此病变为沃勒变性(Wallerian1degeneration)，l也称继发变性和继发性长神经元脱髓鞘，l认为与OPI抑制神经靶酯酶(neuropathy1target1esterase)、i破坏能量代谢过程和损害轴索结构有关。典型者分为三期：i
1.进展期11首先出现双下肢及足部烧灼、i紧束、i疼痛、i麻木感，l继而腓肠肌萎缩无力和足下垂。约1周后双上肢呈手套样感觉障碍，l本体感觉丧失，l继而出现下肢深部腱反射消失，l重者发生驰缓性瘫痪(flaccid1paralysis)。
2.稳定期11感觉障碍3～12个月逐渐恢复，l常遗留有轻瘫。
3.缓解期11中毒后6～18个月运动功能部分或完全恢复，l上肢运动功能恢复先于下肢，l此期可有脊髓和大脑病变，l可出现惊厥状态，l也可遗留运动功能障碍。
【实验室和辅助检查】
1.胆碱酯酶活性测定11是诊断OPI中毒的特异性指标，l能提示中毒严重程度、i观察疗效及判断预后。怀疑OPI中毒者，l应反复测定全血和红细胞胆碱酯酶活性。停用碘解磷定后每日测定胆碱酯酶活性，l连续三日。
2.OPI代谢产物测定11OPI中毒后尿中出现对硝基酚；敌百虫中毒后尿中出现三氯乙醇。进行相关检查有助于诊断。
3.其他检查11重度中毒病人胸部X线可发现肺水肿影像。心电图常见室性心律失常、i尖端扭转型室性心动过速、i心脏阻滞和QT间期延长。疑有迟发性神经病时应检查肌电图、i神经传导功能，l并与其他神经疾病鉴别。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断11患者有OPI接触史、i呼出气有大蒜味和肌束纤颤时提示OPI中毒。有意识障碍，l但无明确病史，l又缺乏M样症状者不易诊断。诊断应具备：i①接触OPI后12h内发病，l脂溶性高的OPI(如倍硫磷和除线磷)中毒发病可超过12h；②具有胆碱能症状；③全血和红细胞胆碱酯酶活力降低50％以上；④阿托品治疗后M样症状缓解。
2.鉴别诊断11毒蕈碱和河豚毒素(tetrodotoxin)中毒类似OPI中毒表现。M样症状明显时应与哮喘、i慢性阻塞性肺病急性期、i心源性肺水肿和急性胃肠炎鉴别。N样症状时应与其他原因的交感神经兴奋性增高疾病鉴别。尚应与中暑、i急性胃肠炎或脑炎鉴别。
【治疗】
OPI中毒治疗原则为紧急复苏、i清除毒物、i应用解毒药和支持对症治疗。
(一)紧急复苏
呼吸抑制者迅速进行气管内插管、i清除气道内分泌物、i保持气道通畅和给氧。呼吸衰竭者，l应用机械通气。OPI中毒引起的肺水肿，l静脉阿托品治疗，l不能应用氨茶碱和吗啡。心搏停止时立即进行体外心脏复苏。
(二)清除毒物
立即脱离现场，l脱去污染的衣服，l用肥皂水(敌百虫中毒时禁用)彻底清洗污染的皮肤和毛发等，l终止毒物吸收。口服中毒1h内者应用清水、i生理盐水、i2％碳酸氢钠(禁用于敌百虫中毒)或1/5000高锰酸钾溶液(禁用于对硫磷中毒)反复洗胃，l直至洗出液清亮时为止。
(三)解毒药
1.胆碱酯酶复活药11此类药物包括碘解磷定(pyraloxime1methoiodide，lPAM)、i氯解磷定(pyraloxime1methylcholride，lPAM-Cl)和双复磷(obidomime)，l常用碘解磷定和氯解磷定(见下表)。
PAM能分解磷酰化胆碱酯酶，l恢复胆碱酯酶活性，l缓解M、iN样症状和中枢神经系统症状。中毒24～48h者，l有机磷-胆碱酯酶复合物老化，l解毒药无效。脂溶性OPI体内代谢持续数日到数周，l出现迟发表现不是应用PAM禁忌证。应根据病情和血胆碱酯酶活性调整用药剂量。
胆碱酯酶复活药对各种OPI疗效并不完全相同，l对N样症状疗效较好。PAM对内吸磷、i马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好，l对敌百虫、i敌敌畏中毒疗效差，l对乐果中毒无效。乐果中毒后形成磷酰化胆碱酯酶几乎不可逆，l同时乐果乳剂含有苯，l尚可发生苯中毒。对敌敌畏及敌百虫中毒患者，l双复磷效果较PAM好。
2.抗胆碱药11阿托品(atropine)能阻断乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统的M受体作用，l缓解M样症状、i兴奋呼吸中枢，l对N样症状、i恢复胆碱酯酶活性及呼吸肌麻痹无效。中毒病人应及时、i足量和反复应用阿托品，l严重心动过速和高热者慎用。静脉阿托品(见上表)待消除M样症状或出现“阿托品化(atropinization)”时减少用量和延长给药间隔时间。阿托品化表现皮肤黏膜干燥、i颜面发红、i瞳孔扩大(对光反射存在)、i心率增快和肺湿性啰音消失。病人出现瞳孔明显扩大、i神志模糊、i烦躁、i谵语、i惊厥、i昏迷和尿潴留等症状，l提示阿托品中毒(atropine1poisoning)，l立即停用阿托品。中毒者由于应用大剂量阿托品，l胃肠道排空时间延长，l洗胃后给予导泻药无效。
轻度中毒可单独应用胆碱酯酶复活药治疗；中、i重度中毒应联合应用阿托品和PAM，l联用时应减少阿托品用量。重度中毒者症状消失后停药，l并至少观察3～7天。
3.地西泮11地西泮(diazepam)是治疗OPI中毒的有效抗惊厥药，l能预防惊厥引起中枢神经迟发损害。严重中毒(惊厥、i神志丧失、i2个或以上器官系统损害)病人应予静脉地西泮。地西泮与阿托品合用明显降低病死率。
【预防】
严格执行OPI管理制度，l加强生产、i运输、i保管和使用的安全常识和劳动保护措施，l普及1OPI急性中毒防治知识教育。