镇静催眠药(sedatives-hypnotics)是一种消除躁动情绪、i促进生理睡眠的中枢神经系统抑制药，l包括苯二氮卓类(benzodiazepines，lBZD)、i巴比妥类(barbiturates)和非巴比妥非苯二氮卓类(nonbenzodiazepine，lnonbarbiturate，lNBNB)。一次大量服用可引起急性镇静催眠药中毒(acute1sedatives-hypnotics1poisoning)。长期用药者突然停药或减量可引起戒断综合征(withdrawal1syndrome)。近年来苯二氮卓类中毒呈上升趋势，l但病死率较低。巴比妥类中毒相对少见，l但病死率较高。
【病因和发病机制】
(一)病因
1.苯二氮卓类111960年开始用于临床，l常用的有20余种。此类药物呼吸抑制作用小，l不影响肝药酶活性，l大剂量也不引起麻醉作用，l长期应用耐受性和成瘾作用轻，l广泛用于焦虑、i抑郁、i恐慌、i失眠、i肌肉骨骼疼痛、i惊厥、i酒精戒断或作为麻醉时辅助药。根据清除半衰期分为：i
(1)短效类：i(t1/2＜6h)咪达唑仑、i替马西泮、i三唑仑和溴替唑仑；
(2)中效类：i((t1/26～30h)阿普唑仑、i劳拉西泮、i奥沙西泮(oxazepam)、i溴西泮、i氟硝基安定和艾司唑仑；
(3)长效类((t1/2＞30h)：i氯氮卓(chlordiazepoxide)、i甲氨二氮卓、i氯硝西泮、i地西泮(diazepam)、i氟西泮(flurazepam)、i夸西泮、i氯巴占、i哈拉西泮和普拉西泮。
该类药物药理作用和毒性作用基本相同，l但药物动力学差异较大。
2.巴比妥类1120世纪初期巴比妥类为主要镇静催眠药，l近25年来逐渐被BZD替代。目前主要用作静脉麻醉药、i抗惊厥药和脑复苏治疗。其中毒发生率逐渐降低。根据药物作用时间分为：i
(1)超短效类：i如甲己炔巴比妥、i硫戊巴比妥和硫喷妥；
(2)短效类：i口服起效时间10～15分钟，l作用3～4h，l如司可巴比妥、i戊巴比妥和他布比妥；
(3)中效类：i口服45～60分钟起效，l持续6～8h，l如异戊巴比妥、i布他比妥、i阿普比妥和仲丁比妥；
(4)长效类：i口服1h起效，l持续10～12h，l如巴比妥、i苯巴比妥、i甲苯巴比妥和扑痫酮。巴比妥类随剂量增加，l相继出现镇静催眠、i抗惊厥和麻醉作用。
3.非巴比妥非苯二氮卓类1120世纪50～60年代的主要镇静催眠药是NBNB。当时认为是一类安全、i无成瘾性药物。后来发现其药理作用并不优于巴比妥类和BZD，l且药物动力学不易预测，l过量或中毒后毒性反应大，l后逐渐被BZD取代。常用的NBNB药物有水合氯醛(chloral1hydrote)、i格鲁米特(glutethimide)、i甲丙氨酯(meprobamate，l眠尔通)、i甲喹酮(methaqualone)和乙氯维诺(ethchlorvynol)等。
(二)发病机制
镇静催眠药主要通过刺激γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric1acid，lGABA)产生中枢抑制作用。
1.药物代谢11镇静催眠药为脂溶性，l易在消化道吸收。其吸收、i分布、i代谢、i排出过程和起效作用时间与药物脂溶性有关。脂溶性强者易通过血脑屏障，l起效快，l药效短。多数镇静催眠药及其代谢产物可通过胎盘屏障，l也可由乳汁排泄。
(1)苯二氮卓类：i口服吸收快，l约1h达血药峰浓度，l平均3h达作用高峰。其中三唑仑吸收最快，l奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢。此类药物血浆蛋白结合率(85％～99％)高，l分布容积变化大(如甲氨二氮卓分布容积为0.26～0.58L/kg，l地西泮0.95～2L/kg)。脂溶性高的药物迅速分布于血液和中枢神经系统，l并蓄积于脂肪组织，l作用持续时间短，l对中枢神经系统抑制作用降低。在肝脏微粒体氧化系统经羟化、i去甲基和葡萄糖醛酸结合失活，l经肾脏排泄。连续应用BZD可引起药物依赖，l与其他镇静催眠药合用有协同作用。
(2)巴比妥类：i此类药物分布容积大，l脑、i肝、i肾和脂肪组织中浓度较高，l作用持续时间与药物吸收、i体内分布和再分布有关。口服巴比妥类清除半衰期24h以上；短效和中效类脂溶性强，l迅速透过血脑屏障，l起效快，l持续时间短。脂溶性高的巴比妥类主要通过肝脏微粒体酶代谢失活，l与葡萄糖醛酸结合后经肾脏排出；脂溶性低的巴比妥类主要经肾脏排出，l因肾小管再吸收后排泄慢，l作用时间长。中短效巴比妥类血药浓度＞30mg/L和长效血药浓度80～100mg/L时，l出现毒性作用。甲苯巴比妥和美沙比妥进入体内后分别代谢为活性苯巴比妥和巴比妥。扑痫酮结构类似苯巴比妥，l25％代谢成苯巴比妥，l75％代谢成具有抗惊厥作用的苯乙基丙二酰胺。
(3)非巴比妥非苯二氮卓类：i该类药物大多通过肝细胞微粒体氧化酶系统代谢。水合氯醛经肝脏乙醇脱氢酶降解成三氯乙醇，l再氧化成三氯醋酸，l新生儿清除半衰期长；乙氯维诺脂溶性高，l进入体内后主要分布于脂肪和脑组织，l90％在肝脏代谢，l其余由肾脏排出；格鲁米特脂溶性高，l按二房室模型(two-compartment)转运，l能迅速进入脑组织；甲丙氨酯分布容积为0.65L/kg，l15％～20％与血浆蛋白结合，l能透过胎盘，l由乳汁排泄，l乳汁浓度为血浆浓度的2～4倍，l主要在肝脏转化成无活性的代谢产物；甲喹酮是一种脂溶性低的碱性药物，l分布容积大，l进入人体后70％～90％与血浆蛋白结合，l其余分布于肝脏、i脑和脂肪组织，l代谢产物随尿排出，l小部分由胆道和粪便排出。
2.中毒机制
(1)苯二氮卓类：i中枢神经系统内BZD受体分布于脑皮质、i边缘系统、i中脑、i脑干和脊髓。目前将BZD受体分为ω1、iω2和ω3三个亚型，lω本身有6种不同亚单位(α1、iα2、iα3、iα5、iβ2和γ2)，l每一种亚型有相对分布部位。ω1受体主要分布在感觉运动区，l有镇静催眠作用；ω2主要分布于边缘系统，l有抗焦虑和抗惊厥作用；ω3作用尚不清楚。BZD与中枢神经系统特异性受体结合发挥作用。其受体与GABA受体和氯离子通道组成的蛋白复合物位于神经细胞表面。GABA是中枢神经系统一种抑制性神经递质。BZD与特异性受体结合可易化GABA与其相应受体结合，l导致氯离子通道通透性增加，l促进氯离子内流和细胞膜超极化，l引起GABA介导的抑制作用。
(2)巴比妥类：i巴比妥类对中枢神经系统有广泛抑制作用，l对脑干(特别是网状激活系统)、i小脑和脑皮质作用明显，l可抑制延髓呼吸和血管运动中枢。血巴比妥类浓度升高直接开放氯离子通道，l呈现拟GABA作用。大剂量巴比妥类尚可抑制自主神经节冲动传递和神经效应器及骨骼肌神经-肌肉连接处对乙酰胆碱反应。巴比妥类中毒程度与剂量有关。短效类中毒剂量为3～6g，l长效类中毒剂量为6～10g。摄入10倍以上催眠剂量时，l可抑制呼吸致死。
(3)非巴比妥非苯二氮卓类：iNBNB对中枢神经系统作用与巴比妥类相似。
【临床表现】
(一)苯二氮卓类中毒
此类药物中毒出现记忆力减退、i幻觉、i发音困难、i眼球震颤、i共济失调、i惊厥、i昏睡、i昏迷、i呼吸抑制、i体温降低、i反射减退，l偶可发生急性肌张力障碍，l但很少死亡。老年体弱者易发生晕厥。同时摄取其他中枢抑制药、i吗啡或乙醇时，l可使其毒性增强。
(二)巴比妥类
1.轻或中度中毒11注意力、i记忆力和判断力减退，l出现欣快感、i情绪不稳定、i言语不清、i辨距障碍、i眼球震颤、i共济失调和嗜睡。
2.重度中毒11昏迷、i瞳孔缩小或正常，l低氧血时瞳孔扩大，l脑干、i角膜、i眼心及眼前庭反射(oculovestibular1reflex)对称性减低或消失，l能诱发去皮层或去大脑强直状态；肌张力降低、i深部腱反射降低或消失、i胃肠蠕动功能减退或肠梗阻、i血压降低或休克。病人常死于呼吸或循环衰竭。
昏迷时间长时易合并肺炎和静脉血栓形成等。
(三)非巴比妥非苯二氮卓类
1.水合氯醛11顿服水合氯醛10g以上可引起严重中毒。轻、i中度中毒者表现嗜睡和共济失调；重度中毒者出现昏迷、i呼吸和循环衰竭。水合氯醛中毒引起的心律失常和肝、i肾衰竭与卤代烃类中毒时表现相似。
2.格鲁米特11轻中度中毒主要表现为动作失调和嗜睡；重度中毒发生昏迷可持续36～38h，l也可长达100h；同时可出现呼吸抑制、i低血压、i休克和抗胆碱能综合征。
3.甲丙氨酯11轻度中毒不易与其他镇静催眠药中毒鉴别；重度者常出现中枢神经系统、i呼吸抑制和严重低血压。甲丙氨酯耐受者，l血药浓度不能完全反映临床状态。
4.甲喹酮11中毒时出现锥体系征，l如肌张力增强、i腱反射亢进、i肌阵挛和抽搐等。甲喹酮中毒时对呼吸和心血管抑制作用较轻。
【实验室和辅助检查】
1.药物浓度测定11尿液药物定性测定有助于诊断。血、i尿或分泌物中药物浓度与病情严重程度和预后无关。
2.其他检查11严重中毒患者需查动脉血气、i血糖、i电解质和肝、i肾功能等。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断11根据服药史、i症状、i体征和血药浓度测定进行诊断。
2.鉴别诊断11BZD中毒一般症状较轻，l出现深昏迷、i严重低血压和呼吸抑制时应除外酒精、i阿片类或三环抗抑郁药等中毒。
【治疗】
(一)紧急处理
对昏迷病人首先静脉注射葡萄糖溶液和纳洛酮进行治疗性诊断。有呼吸衰竭者，l进行气管内插管，l保持气道通畅，l吸氧，l据情进行机械通气。低血压或休克患者首先纠正低血容量，l静脉快速输注生理盐水1～2L，l无效时，l静脉输注多巴胺，l初始2～5μg/(kg·min)或去甲肾上腺素2μg/min，l维持收缩压在90mmHg以上。
(二)促进毒物排出
1.洗胃11摄入巴比妥类1h内中毒者，l应积极洗胃。胃排空延迟者，l中毒数小时后仍可洗胃。
2.活性炭11活性炭能有效吸附消化道内镇静催眠药。反复多次应用能有效清除胃肠毒物，l起到消化道透析作用。首次剂量1～2g/kg，l2～4h可重复应用0.5～1g/kg，l直至症状改善。
3.强化利尿11巴比妥类为弱酸性物质，l碱化尿液可促使长效巴比妥类离子化，l减少肾小管重吸收，l促使肾脏药物排泄。对短、i中效巴比妥类中毒无效。强化利尿应在容量恢复后进行。碳酸氢钠1～2mmol/kg静脉输注，l继而5％葡萄糖溶液1000ml加入5％碳酸氢钠100～150ml，l以200～300ml/h速度输注。维持尿量1～2ml/(kg·min)、i尿液pH7～8和血液pH7.5～7.55。
4.透析和血液灌注11长效巴比妥类中毒者血液透析效果好。非水溶性、i血浆蛋白结合率高的巴比妥类或其他镇静药中毒者应用血液灌注疗效更好。血液透析和血液灌注能明显降低苯巴比妥半衰期、i缩短昏迷时间和改善心血管功能。血流动力学不稳定、i常规治疗效果不佳者选用透析或血液灌注。血液透析对BZD中毒无效。
(三)解毒药
巴比妥类无特效解毒药。氟马西尼(flumazenil)是相对特异的BZD受体竞争性拮抗药(antagonist)，l能在数分钟内逆转BZD引起的中枢神经系统抑制作用，l对BZD中毒昏迷者有效，l但遗忘作用无改善。其半衰期约57分钟，l应重复给药。方法为：i①单纯BZD中毒：i氟马西尼0.2mg静脉注射30秒以上，l每分钟重复应用0.3～0.5mg，l通常有效治疗量为0.6～2.5mg。如总量5mg无效时，l可排除单纯BZD中毒，l应除外多种药物、i其他中枢神经系统抑制药中毒和/或器质性脑病(organic1brain1disorders)；②混合药物中毒：i方法同上，l氟马西尼总量2mg，l无效者增至5mg；③逆转BZD的镇静作用：i氟马西尼0.2mg静脉注射15秒以上，l每分钟重复，l总量1mg。初治疗缓解后复发者，l以0.1～0.2mg/h速度持续静脉滴注。三环抗抑郁药过量、i长期应用BZD控制癫痫、i颅内压增高和BZD过敏病人禁用氟马西尼；BZD中毒前同时应用下列药物(如可卡因、i锂制剂、i异烟肼、i单胺氧化酶抑制药、i环胞素、i丙氧芬、i安非拉酮和甲基黄嘌呤)、iBZD心理依赖、i癫痫和头部创伤接受BZD治疗时慎用氟马西尼。副作用包括惊厥、i心律失常、i诱发BZD撤退和使颅脑创伤患者颅内压升高。
(四)并发症处理
1.肺炎11昏迷病人合并肺炎时，l应经常翻身拍背，l应用吸痰器吸痰；经验应用或根据药敏试验选用抗生素。
2.心律失常11严重中毒病人行心电监测，l严重心律失常者给予抗心律失常治疗。
3.急性肾衰竭11由于休克持续时间较长所致。积极治疗休克同时，l维持水、i电解质和酸碱平衡，l据情选用血液透析治疗。