消化系统疾病：病毒性肝炎

【妊娠与病毒性肝炎的相互影响】

1.妊娠、i分娩对病毒性肝炎的影响11妊娠本身并不增加对肝炎病毒的易感性，l但因为妊娠期新陈代谢率高，l营养物质消耗增多，l糖原储备降低；妊娠早期食欲不振，l体内营养物质相对不足，l蛋白质缺乏，l使肝脏抗病能力降低；妊娠期肾上腺皮质、i卵巢、i胎盘产生多量雌激素等需在肝内灭活，l并妨碍肝脏对脂肪的转运和胆汁的排泄；胎儿代谢产物需经母体肝内解毒；分娩时体力消耗、i缺氧，l酸性代谢物质产生增加以及产后失血等因素，l加重肝脏负担，l使病毒性肝炎病情加重、i复杂，l增加诊断和治疗的难度，l重症肝炎及肝昏迷的发生率较非妊娠期高37～65倍。妊娠并发症引起的肝损害，l极易与急性病毒性肝炎混淆使诊断难度增加。

2.病毒性肝炎对母儿的影响

(1)对围生儿的影响：i欧美国家报告乙型肝炎除引起早产的几率增高以外，l对围生儿无其它影响。但国内的文献一般认为妊娠合并病毒性肝炎使流产、i早产、i死胎、i死产的发生率均明显增高，l新生儿患病率及死亡率也增高。有报道肝功能异常的围生儿死亡率高达46‰。妊娠早期患病毒性肝炎，l胎儿畸形发生率约高2倍。近年研究发现病毒性肝炎与唐氏综合征(Down’s1syndrome)的发病密切相关。妊娠期患病毒性肝炎，l胎儿可通过垂直传播而感染，l尤以乙型肝炎母婴传播率较高。婴儿T细胞功能尚未完全发育，l对HBsAg有免疫耐受，l容易成为慢性携带状态。围生期感染的婴儿，l有相当一部分将转为慢性病毒携带状态，l以后容易发展为肝硬化或原发性肝癌。

(2)对母体的影响：i妊娠并发症、i合并症发生率增加：i妊娠早期合并急性病毒性肝炎，l可使早孕反应加重；妊娠晚期合并急性病毒性肝炎，l可能因为醛固酮的灭活能力下降，l使得妊娠期高血压疾病的发病率增加；分娩时因凝血因子合成功能减退，l容易发生产后出血。妊娠晚期发生急性病毒性肝炎重症率及死亡率较非孕妇女高。有资料报道，l重症肝炎的发生率为非孕妇女的66倍，l在肝功能衰竭基础上，l以凝血功能障碍所致的产后出血、i消化道出血、i感染等为诱因，l最终导致肝性脑病和肝肾综合征，l直接威胁母婴安全。另外，l妊娠期雌激素水平升高，l部分孕妇出现“肝掌”、i“蜘蛛痣”，l并随妊娠进展加重，l分娩后4～6周后可消失。

3.肝炎病毒的垂直传播

(1)甲型病毒性肝炎：i甲型肝炎病毒一般不通过胎盘传给胎儿，l故垂直传播的可能性极小，l孕期患甲肝不必人工流产或引产。但分娩过程中接触母体血液、i吸入羊水或受粪便污染可使新生儿感染。

(2)乙型病毒性肝炎：i孕妇患乙型病毒性肝炎极易使婴儿成为慢性乙型肝炎病毒携带者，l母婴传播引起的HBV感染在我国约占婴幼儿感染的1/3，l40％～50％的慢性HBsAg携带者是由母婴传播造成的。婴儿能否感染主要与以下因素有关：i①母亲发生乙型肝炎的时间：i妊娠早、i中期发病者婴儿感染率仅6.2％，l而妊娠晚期直至产后2个月内患病者，l其婴儿感染率达70％；②孕妇HBsAg携带情况：i当孕妇HBsAg阳性时，l婴儿感染率在欧美国家不超过15％，l而我国、i日本等多在40％以上，l提示这种差异与种族与地区有关，l但更与病毒复制情况有关。一般认为，l母亲外周血HBsAg滴度及HBV-DNA阳性率越高则婴儿感染率越高。此外，l感染肝炎病毒的时间越接近妊娠晚期、i羊水中存在HBsAg，l且产程越长，l胎儿感染率越高。弓形体、i风疹病毒、i巨细胞病毒和单纯疱疹病毒等感染，l导致胎盘裂隙形成，l胎盘屏障功能破坏，l亦可增加HBV感染的可能性。艾滋病病毒感染同样会增加HBV的感染率。HBV母婴传播有3种途径：i

1)宫内传播：iHBV宫内感染率为9.1％～36.7％。宫内传播的机制尚不清楚，l可能由于胎盘屏障受损或通透性增强引起母血渗漏造成。

2)产时传播：i是HBV母婴传播的主要途径，l占40％～60％。胎儿通过产道时吞咽含HBsAg的母血、i羊水、i阴道分泌物，l或在分娩过程中子宫收缩使胎盘绒毛破裂，l母血漏入胎儿血循环。只要有10^-8ml母血进入胎儿体内即可使胎儿感染。

3)产后传播：i与接触母乳及母亲唾液有关。据报道，l当母血HBsAg、iHBcAg、i抗HBc均阳性时母乳HBV-DNA出现率为100％，l单纯HBsAg阳性时，l母乳HBV-DNA出现率为46％左右。

(3)丙型病毒性肝炎：i国外文献报道丙型肝炎病毒在母婴间垂直传播的发生率4％～7％。当母血清中检测到较高滴度的HCV-RNA(超过10⁶拷贝/ml)时，l才发生母婴传播。妊娠晚期患丙型肝炎，l约2/3发生母婴传播，l受感染者约1/3将来发展为慢性肝病，l许多发生宫内感染的新生儿在生后一年内自然转阴。

(4)丁型病毒性肝炎：i乙型肝炎和丁型肝炎可以同时混合感染，l也可在HBV携带基础上重叠感染。近年发现HBV标志物阴性、iHDV阳性母亲的新生儿也可能发生HDV感染。传播途径与HBV相同，l经体液、i血行或注射途径传播。与HBV相比，l母婴传播较为少见。在感染HBV基础上重叠HDV感染，l易发展为重症肝炎。

(5)戊型病毒性肝炎：i通过粪-口途径传播，l水及食物被污染可引起暴发流行。目前已有母婴间传播的病例报告。孕妇一旦感染易转成重症，l妊娠晚期发生急性感染后母亲的死亡率可达15％～25％，l其抗原检测较困难，l而抗体出现较晚，l因此在疾病的急性期有时难以诊断，l即使抗体阴性也不能排除诊断。

(6)庚型肝炎和输血传播病毒(己型)引起的肝炎：i己型肝炎主要经输血传播；庚型(HGV)肝炎可发生母婴传播。但有人认为，lHGV母婴传播虽较常见，l但婴儿感染HGV后并不导致肝功能紊乱。慢性乙、i丙型肝炎患者易发生HGV感染。

【诊断】

妊娠期病毒性肝炎诊断与非孕期相同，l但比非孕期困难。发生在妊娠早期，l可因早孕反应而忽视肝炎的早期检查与诊断；在妊娠晚期，l可因伴有其它因素引起的肝功能异常影响诊断，l故不能仅凭转氨酶升高作出肝炎诊断，l应根据流行病学详细询问病史，l结合临床症状、i体征及实验室检查进行综合判断。

1.病史11有与病毒性肝炎患者密切接触史，l半年内曾接受输血、i注射血制品史。

2.临床表现11孕妇出现不能用早孕反应或其它原因解释的消化系统症状，l如食欲减退、i恶心、i呕吐、i腹胀、i肝区痛、i乏力、i畏寒、i发热等，l部分患者有皮肤巩膜黄染、i尿色深黄，l孕早、i中期可触及肝肿大，l并有肝区叩击痛。妊娠晚期受增大子宫影响，l肝脏极少被触及，l如能触及应考虑异常。

3.实验室检查11血清ALT增高，l如能除外其他原因引起升高的因素，l特别是数值很高(大于正常10倍以上)，l持续时间较长时，l对肝炎有诊断价值。血清总胆红素在17μmol/L(1mg/dl)以上，l尿胆红素阳性，l凝血酶原时间延长等均有助于肝炎的诊断。

4.血清学及病原学检测及其临床意义

(1)甲型肝炎：i在潜伏期后期和急性早期可使用免疫电镜检测粪便中HAV颗粒，l或用cDNA-RNA分子杂交技术和聚合酶链反应(PCR)技术检测血清或粪便中HAV-RNA。用放射免疫分析法(RIA)和酶免疫分析(EIA)检测血清中抗HAV抗体。抗HAV-IgM急性期患者发病第1周即可阳性，l1～2个月抗体滴度和阳性率下降，l于3～6个月后消失，l对早期诊断十分重要，l特异性高。抗HAV-IgG在急性期后期和恢复早期出现持续数年甚至终身，l属保护性抗体，l有助于了解既往感染情况及人群免疫水平。

(2)乙型肝炎：i人体感染HBV后血液中可出现一系列有关的血清学标志物。

1)HBsAg：i阳性是HBV感染的特异性标志，l其滴定度随病情恢复而下降。慢性肝炎、i无症状病毒携带者可长期检出HBsAg，l但HBsAg滴度与病情无平行关系。其本身为病毒表面外壳，l无传染性。血清中抗-HBs抗体阳性提示有过HBV感染，l是保护性抗体，l血清中出现阳性表示机体有免疫力，l不易再次患乙型肝炎。此外，l乙型肝炎预防接种后，l检测抗-HBs抗体是评价疫苗效果的标志之一。

2)HBcAg：i是核心抗原的亚成分，l其阳性和滴度反映HBV的复制及传染性的强弱。急性乙型肝炎时HBeAg呈短暂阳性，l如持续阳性提示转为慢性。在慢性HBV感染时HBeAg阳性常表示肝细胞内有HBV活动性复制，l当HBeAg转阴伴有抗-HBe抗体转阳，l常表示HBV复制停止。抗-HBe抗体出现于急性乙肝恢复期，l可持续较长时期。抗-HBe抗体的出现，l意味着血清中病毒颗粒减少或消失，l传染性减低。

3)HBcAg.为乙肝病毒的核心抗原，l当完整的病毒颗粒被缓和的去垢剂脱去蛋白外壳后，l暴露出HBcAg。其相应的抗体为抗-HBc抗体。一般血清中无游离的HBcAg，l但可在病毒颗粒中检测到。应用电镜和酶免疫技术可检出肝细胞内的HBcAg。HBcAg阳性表示HBV在体内复制，l反映血清中病毒颗粒数量与DNA多聚酶关系密切。抗-HBc抗体包括HBc总抗体、i抗HBc-IgM和抗HBc-IgG。抗-HBc抗体出现于急性乙型肝炎的急性期，l恢复后可持续数年或更长。慢性HBV感染者抗-HBc抗体持续阳性。急性乙肝患者抗HBc-IgM呈高滴度阳性，l特别对HBsAg已转阴性的患者，l抗HBc-IgM阳性可确诊为急性乙肝。抗HBc-IgG主要见于恢复期和慢性感染。

4)应用DNA分子杂交和PCR技术检测HBV-DNA和DNA多聚酶。阳性为HBV存在的直接标志，l表示体内病毒在复制。

(3)丙型肝炎：i目前尚无检测HCV抗原的方法。血清中出现HCV抗体可诊断为HCV感染。PCR技术测HCV-RNA阳性是病毒血症的直接证据。

(4)丁型肝炎：i下列情况应考虑丁型肝炎的可能：iHBsAg携带者急性肝炎发作；乙型慢性活动肝炎而无乙肝病毒复制；原有乙型肝炎发展为重型肝炎或肝衰竭。急性感染时HDV-IgM出现阳性，l一般持续2～4周，l随后抗HDV-IgG阳性。慢性感染时HDV-IgM持续阳性。测定HDV-IgM不仅有助于早期诊断，l其滴度的下降或增高往往表示疾病的缓解或进展。另外，l分子杂交技术、i核酸印迹试验及PCR技术可测定血清或肝脏HDV-RNA的存在。

(5)戊型肝炎：i潜伏期末期和急性期初期，l在患者的粪便中，l急性和恢复期血清处理后，l可用免疫电镜检测到27～34nm病毒样颗粒。急性期血清内可检测出高滴度的HEV-IgM，l恢复期血清内可测出低水平的HEV-IgG。

5.妊娠合并急性重症肝炎的诊断要点11目前认为，l5种类型肝炎病毒均能引起重症肝炎，l其中乙型、i尤其乙型与丙型、i乙型与丁型肝炎重叠感染为重症肝炎的重要原因。孕妇感染戊型肝炎后，l也易发生重症肝炎。以下症状有助于妊娠合并重症肝炎的诊断：i①消化道症状严重，l表现食欲极度减退，l频繁呕吐，l腹胀，l出现腹水；②黄疸迅速加深，l血清总胆红素值＞171μmol/L(10mg/dL)；③出现肝臭气味，l肝呈进行性缩小，l肝功能明显异常，l酶胆分离，l白/球蛋白倒置；④凝血功能障碍，l全身出血倾向；⑤迅速出现肝性脑病表现，l烦躁不安、i嗜睡、i昏迷；⑥肝肾综合征出现急性肾功能衰竭。

【鉴别诊断】

1.妊娠期肝内胆汁淤积症11发生在妊娠晚期，l少数发生在25周之前，l以瘙痒及黄疸为特点，l先痒后黄，l痒重于黄。分娩后数日内症状消失，l胆酸升高明显，l转氨酶可有轻度升高；胆红素正常或升高，l血清病毒学检查抗原和抗体均阴性；肝活检主要为胆汁淤积。

2.妊娠期急性脂肪肝11常发生于妊娠晚期，l起病急，l病情重，l病死率高。起病时常有上腹部疼痛，l恶心呕吐等消化道症状，l进一步发展为急性肝功能衰竭，l表现为凝血功能障碍，l出血倾向，l低血糖，l黄疸，l肝昏迷等。肝功能检查转氨酶升高，l直接胆红素和间接胆红素均升高，l但尿胆红素常阴性。可出现急性肾功能衰竭。肝脏活检见严重脂肪变性为确诊依据。

3.HELLP综合征11在严重妊娠期高血压疾病的基础上发生，l以肝酶升高、i溶血性贫血和血小板减少为特征的综合征。本病常有妊娠高血压疾病的表现，l同时出现乏力、i右上腹疼痛不适，l近期出现程度较轻的黄疸，l有血管内溶血的特征以及出血倾向等；外周血涂片见破碎红细胞，l总胆红素升高，l以间接胆红素为主。血细胞比容＜0.30，l网织红细胞＞0.015。妊娠结束后病情可迅速缓解。

4.妊娠剧吐引起的肝损害11妊娠早期食欲减退、i恶心呕吐，l严重者可有肝功能轻度异常；反复呕吐和长期饥饿，l导致水、i电解质及酸碱平衡紊乱，l低钾低钠，l尿酮体阳性，l称为妊娠剧吐，l严重的妊娠剧吐可引起肝肾功能受损。纠正酸碱失衡与水、i电解质紊乱后，l病情好转，l肝功能可以完全恢复，l无黄疸出现。肝炎病毒血清标志物阴性有助于鉴别诊断。

5.药物性肝损害11对肝脏有损害的药物有氯丙嗪、i异丙嗪、i苯巴比妥类镇静药、i他巴唑、i异烟肼、i利福平、i磺胺类、i四环素等。药物性肝损害均有服药史而无病毒性肝炎史，l服药后迅速出现黄疸及转氨酶的升高，l可伴有皮疹、i皮肤瘙痒，l嗜酸粒细胞增多。孕期肝脏负担较重，l孕妇因服药发生肝损害或黄疸者较非孕期多见，l停药后多可恢复。

【治疗】

1.轻症肝炎的处理11妊娠期处理原则与非孕期相同。注意休息，l加强营养，l补充高维生素、i高蛋白、i足量碳水化合物、i低脂肪饮食。应用中西药物，l积极进行保肝治疗。有黄疸者应立即住院，l按重症肝炎处理。避免应用可能损害肝的药物(镇静药、i麻醉药、i雌激素)。注意预防感染，l产时严格消毒，l并用广谱抗生素，l以防感染诱发肝昏迷。

2.重症肝炎的处理要点

(1)保护肝脏：i高血糖素-胰岛素-葡萄糖联合应用能改善氨基酸及氨的异常代谢，l有防止肝细胞坏死和促进肝细胞新生的作用。高血糖素1～2mg、i胰岛素6～12U溶于10％葡萄糖液500ml内滴注，l1次/日，l2～3周为一疗程。人血白蛋白10～20g，l每周1～2次，l静脉滴注能促进肝细胞再生。新鲜血浆200～400ml，l每周2～4次输入能促进肝细胞再生和补充凝血因子。门冬氨酸钾镁注射液：i可促进肝细胞再生，l降低胆红素，l使黄疸消退，l用法为40ml/d，l溶于10％葡萄糖液500ml缓慢滴注，l本品含钾离子，l高钾血症患者慎用。

(2)预防及治疗肝昏迷：i为控制血氨，l蛋白质摄入量每日应＜0.5g/kg，l增加碳水化合物，l使热量每日维持在7431.2kJ(1800kcal)以上。保持大便通畅，l减少氨及毒素的吸收。口服新霉素或甲硝唑抑制大肠杆菌、i减少游离氨及其它毒素的形成；醋谷胺600mg溶于5％葡萄糖液中静滴或精氨酸15～20g每日一次静脉滴注，l可以降低血氨，l改善脑功能；六合氨基酸注射液250ml，l加等量10％葡萄糖液稀释后静滴，l每日1～2次，l能补充支链氨基酸，l调整血清氨基酸比值，l使肝昏迷患者清醒。目前不主张应用传统的脱氨药物谷氨酸钠(钾)等，l因其不易透过血脑屏障，l且易碱化血液，l反而加重肝性脑病。

在治疗肝性脑病过程中，l应注意有无脑水肿，l重症肝炎患者半数以上出现脑水肿，l有时肝性脑病与脑水肿直接相关。在治疗过程中要适当限制补液量，l静脉补液不宜超过1500ml，l有脑水肿者应及时应用甘露醇治疗。

(3)凝血功能障碍的防治：i补充凝血因子，l输新鲜血、i凝血酶原复合物、i纤维蛋白原、i抗凝血酶Ⅲ和维生素K₁等。有DIC者可在凝血功能监测下，l酌情应用肝素治疗，l可以用肝素钠3125单位(25mg)静脉滴注，l根据病情和凝血功能调整剂量，l用量宜小不宜大。产前4小时至产后12小时内不宜应用肝素，l以免发生产后出血。

(4)晚期重症肝炎并发肾功能衰竭的处理：i按急性肾功能衰竭处理，l严格限制入液量，l一般每日入液量为500ml加前一日尿量。呋塞米60～80mg静脉注射，l必要时2～4小时重复一次，l2～3次无效后停用。多巴胺20～80mg或654-2140～60mg静滴，l扩张肾血管，l改善肾血流。检测血钾浓度，l防止高血钾。避免应用损害肾脏的药物。

3.产科处理

(1)妊娠早期：i妊娠早期患急性肝炎如为轻症，l应积极治疗，l可继续妊娠。慢性活动性肝炎，l妊娠后对母儿威胁较大，l故适当治疗后终止妊娠。

(2)妊娠中、i晚期：i尽量避免终止妊娠，l避免手术、i药物对肝脏的影响。加强胎儿监护，l防治妊娠期高血压疾病。避免妊娠延期或过期。

(3)分娩期：i分娩前数日肌注维生素K₁，l每日20～40mg。准备好新鲜血液。防止滞产，l宫口开全后可行胎头吸引术或产钳术助产，l缩短第二产程。防止产道损伤和胎盘残留。胎肩娩出后立即静注缩宫素以减少产后出血。

对重症肝炎，l经积极控制24小时后迅速终止妊娠。因母儿耐受能力较差，l过度的体力消耗可加重肝脏负担，l分娩方式以剖宫产为宜。有食管静脉曲张的肝硬化孕妇，l或有产科指征的应剖宫产终止妊娠。手术尽可能减少出血及缩短手术时间。

(4)产褥期：i产褥期注意休息及营养，l随访肝功能。应用对肝脏损害较小的广谱抗生素预防及控制感染，l是防止肝炎病情恶化的关键。不宜哺乳者应及早回奶。回奶不能用雌激素等对肝脏有损害的药物，l可口服生麦芽或乳房外敷芒硝。肝炎妇女至少应于肝炎痊愈后半年，l最好两年后再怀孕。

(5)产后哺乳问题：i一般认为母血HBsAg、iHBeAg、i抗-HBc三项阳性及后两项阳性孕妇均不宜哺乳。乳汁HBV-DNA阳性者不宜哺乳；目前主张只要新生儿接受免疫，l仅HBsAg阳性母亲可为婴儿哺乳。

【预防】

预防方法因病毒类型而异，l但总的原则是以切断传播途径为重点的综合预防措施。

1.加强围生期保健11重视孕期监护，l加强营养，l摄取高蛋白、i高碳水化合物和高维生素食物。常规检测肝功能及肝炎病毒血清学抗原抗体，l并定期复查。

2.甲型肝炎的预防11甲型肝炎密切接触史的孕妇，l接触后7日内肌注丙种球蛋白2～3ml。

3.乙型肝炎的免疫预防11乙型肝炎密切接触史的孕妇，l先注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，l并筛查HBsAg、i抗-HBs抗体和抗-HBc抗体，l3项均阴性的孕妇可肌注乙型肝炎疫苗。

HBsAg和HBeAg阳性孕妇分娩时，l应严格施行消毒隔离制度，l防止产伤及新生儿损伤、i羊水吸入等，l以减少垂直传播。我国新生儿出生后常规行免疫接种。

(1)主动免疫：i新生儿出生后24小时内肌内注射乙型肝炎疫苗30μg，l生后1个月、i6个月再分别注射10μg。新生儿对疫苗的免疫应答良好，l体内产生抗HBs抗体，l可有效保护肝脏不受HBV的感染，l免疫成功率达75％。

(2)被动免疫：i新生儿出生后立即肌内注射HBIG10.5ml，l生后1个月、i3个月再各肌内注射0.16ml/kg。特别对乙型肝炎母亲所分娩的婴儿，l可减少或阻止HBV进入肝脏，l生后6个月查血清中HBsAg阴性为免疫成功，l免疫成功率达71％。

(3)联合免疫：i乙型肝炎疫苗按上述方法进行，lHBIG改为出生后24小时内肌注0.5ml一次。在主动免疫建立之前，l先获得被动免疫。使有效保护率达94％。

4.丙型肝炎的预防11尚无特异的免疫方法。减少医源性感染是预防丙型肝炎的重要环节。保护易感人群可用丙种球蛋白对人群进行被动免疫。对抗HCV抗体阳性母亲的婴儿，l在1岁前注射免疫球蛋白可对婴儿起保护作用。