闭经(amenorrhea)是妇科疾病中的常见症状，l并非一种独立疾病。通常将闭经分为原发性闭经和继发性闭经。原发性闭经(primary1amenorrhea)是指年满16岁、i女性第二性征出现但月经从未来潮者，l或年满14岁仍无女性第二性征发育者，l约占5％。继发性闭经(secondary1amenorrhea)是指正常月经发生后出现月经停止6个月以上，l或根据自身月经周期计算停经3个周期以上者，l占95％。青春期前、i妊娠期、i哺乳期、i以及绝经后期的月经不来潮均属生理现象，l不属本节范畴。闭经病因复杂，l影响身心健康，l应确定病变部位和疾病种类，l对因治疗。
【分类】
正常月经的建立和维持，l有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调节，l以及靶器官子宫内膜对性激素的周期性反应和下生殖道通畅性，l其中任何一个环节发生障碍均可导致闭经。
1.按病变解剖部位分类11可分为四种：i①子宫性闭经；②卵巢性闭经；③垂体性闭经；④中枢神经-下丘脑性闭经。
2.按促性腺激素水平分类11有高促性腺激素闭经和低促性腺激素闭经，l由于两者性腺功能均处低落状态，l故亦称高促性腺激素性腺功能低落和低促性腺激素性腺功能低落。
(1)高促性腺激素性腺功能低落(hypergonadotropic1hypogonadism)：i指促性腺激素1FSH≥30IU/L的性腺功能低落者，l提示病变环节在卵巢。
(2)低促性腺激素性腺功能低落(hypogonadotropic1hypogonadism)：i指促性腺激素FSH和LH均＜5IU/L的性腺功能低落者，l提示病变环节在中枢(下丘脑或垂体)。
3.按闭经严重程度分类11将闭经分为：i
(1)Ⅰ度闭经：i子宫内膜已受一定量的雌激素作用，l用孕激素后有撤退性子宫出血，l提示卵巢具有分泌雌激素功能。
(2)Ⅱ度闭经：i子宫内膜未受雌激素影响，l用孕激素后不出现撤退性子宫出血，l提示卵巢分泌雌激素功能缺陷或停止。
【病因和病理生理】
原发性闭经多由先天性疾病和生殖道畸形，l或功能失调及继发疾病发生于青春期前所致。继发性闭经常由继发的器官功能障碍或肿瘤引起。本节按下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴解剖部位介绍引起闭经的相关病变。
1.中枢神经-下丘脑性闭经11包括精神应激性、i体重下降、i神经性厌食、i过度运动、i药物等引起的下丘脑分泌GnRH功能失调或抑制；另外，l尚有先天性疾病或脑发育畸形及肿瘤引起的下丘脑GnRH分泌缺陷。
(1)精神应激性(psychological1stress)：i环境改变、i过度紧张或精神打击等应激引起的应激反应，l最重要的是促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing1hormane，lCRH)和皮质素分泌的增加。CRH可能通过增加内源性阿片肽分泌，l抑制垂体促性腺激素分泌而导致闭经。
(2)下丘脑多巴胺分泌下降：i多巴胺为下丘脑分泌的垂体催乳激素抑制因子。下丘脑多巴胺分泌的下降可引起垂体催乳激素病理性分泌增加，l从而产生对生殖轴的抑制。
(3)体重下降、i神经性厌食：i神经性厌食起病于强烈惧怕肥胖而有意节制饮食；体重骤然下降将导致促性腺激素低下状态，l原因未明。当体重降至正常体重的15％以上时，l即出现闭经，l继而出现进食障碍和进行性消瘦及多种激素改变；促性腺激素逆转至青春期前水平。此症多发生于25岁以下年轻女性，l是一种威胁生命的疾患，l死亡率高达9％。
(4)运动性闭经：i竞争性的体育运动以及强运动和其它形式的训练，l如芭蕾和现代舞蹈，l可引起闭经，l称运动性闭经，l系因体内脂肪减少及应激本身引起下丘脑GnRH分泌受抑制。最近的研究还提示强运动的同时不适当地限制能量摄入(低能量摄入)比体脂减少更易引起闭经。现认为，l体内脂肪下降及营养低下引起瘦素下降是生殖轴功能抑制的机制之一。
(5)嗅觉缺失综合征(Kallmann’s1syndrome)：i一种下丘脑GnRH先天性分泌缺陷，l同时伴嗅觉丧失或嗅觉减退的低促性腺激素性腺功能低落，l称嗅觉缺失综合征。临床表现为原发性闭经，l性征发育缺如，l伴嗅觉减退或丧失。
(6)药物性闭经：i口服避孕药或肌内注射甲羟孕酮避孕针(Depo-Provera)引起继发性闭经，l是由于药物对下丘脑GnRH分泌的抑制。另外，l尚有一些药物如氯丙嗪、i利血平等通过抑制下丘脑多巴胺使垂体分泌催乳激素增加引起闭经。药物性闭经是可逆的，l但若在停药后6个月仍不能恢复月经者，l应注意排除其他疾患。
(7)肿瘤：i颅咽管瘤是最常见的下丘脑肿瘤，l发生于蝶鞍上的垂体柄漏斗部前方。该肿瘤沿垂体柄生长可压迫垂体柄，l影响下丘脑GnRH和多巴胺向垂体的转运，l从而导致低促性腺激素闭经伴垂体催乳激素分泌增加。
2.垂体性闭经11指垂体病变使促性腺激素分泌降低引起的闭经。有先天性和获得性两大类，l先天性很少见。常见的获得性垂体病变如下。
(1)垂体肿瘤：i位于蝶鞍内的腺垂体各种腺细胞均可发生肿瘤，l最常见的是分泌催乳激素的腺瘤。若肿瘤压迫分泌促性腺激素的细胞可使促性腺激素分泌减少引起闭经。肿瘤过多分泌催乳激素使血循环中催乳激素升高，l可激发下丘脑多巴胺而抑制GnRH分泌；同时，l催乳激素的升高可降低卵巢对促性腺激素敏感性。闭经程度与催乳激素对下丘脑GnRH分泌的抑制程度呈正相关，l微量的垂体催乳激素有时也可引起闭经。
(2)空蝶鞍综合征(empty1sella1syndrome)：i由于蝶鞍隔先天性发育不全或肿瘤及手术破坏蝶鞍隔，l而使充满脑脊液的蛛网膜下腔向垂体窝(蝶鞍)延伸，l使腺垂体逐渐被脑脊液压扁，l蝶鞍被脑脊液充盈，l称空蝶鞍。由于脑脊液对垂体柄的压迫使下丘脑GnRH和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻，l临床表现为闭经，l可伴溢乳。实验室检查催乳激素可高于正常。
(3)希恩综合征(Sheehan1syndrome)：i由于产后出血和休克导致腺垂体急性梗塞和坏死，l使腺垂体丧失正常功能引起一系列腺垂体功能低下的症状，l包括产后无乳，l脱发，l阴毛腋毛脱落，l低促性腺激素闭经，l以及肾上腺皮质、i甲状腺功能减退症状，l如低血压、i畏寒、i嗜睡、i胃纳差、i贫血、i消瘦等。
3.卵巢性闭经11指卵巢先天性发育不全，l或卵巢功能衰退或继发性病变所引起的闭经。
(1)性腺先天性发育不全(gonadal1dysgenesis)：i性腺条索状或发育不全，l性腺内卵泡缺如或少于正常。临床多表现为性征幼稚的原发性闭经，l性腺发育不全者由于性激素分泌功能缺陷故促性腺激素升高，l属高促性腺激素闭经。占原发性闭经的35％，l分为染色体正常和异常两类。性腺发育不全者，l75％患者存在染色体异常；25％患者染色体正常。染色体正常的性腺体发育不全称单纯性性腺发育不全。原发性闭经性腺发育不全最常见的核型异常为45，lXO(50％)；其次为45，lXO的嵌合型(25％)和46，lXX(25％)；少见的尚有46，lXY单纯性腺发育不全和45，lXO/46，lXY嵌合型性腺发育不全。继发性闭经性腺发育不全最常见的核型为46，lXX，l按发生频率尚有45，lXO嵌合型、iX短臂和长臂缺失、i47，lXXX及45，lXO。
45，lXO患者除性腺发育不全发生高促性腺激素低雌激素闭经外，l尚具有一系列体格发育异常特征：i如身材矮小(不足150cm)，l蹼颈，l盾状胸，l肘外翻，l称Turner综合征。
46，lXY单纯性腺发育不全(Swyer综合征)：i具有女性生殖系统，l但无青春期性发育，l表现为性幼稚型原发性闭经。性腺可在任何年龄发生肿瘤，l因此一旦确诊必须切除性腺。
(2)抵抗性卵巢综合征(resistant1ovary1syndrome)：i或称不敏感卵巢。特征为卵巢具有多数始基卵泡及初级卵泡，l形态饱满，l但对促性腺激素不敏感，l故卵泡不分泌雌二醇，l促性腺激素升高。临床表现为原发性闭经，l但性征发育接近正常。维持性征发育的雌激素来源于卵巢间质在高LH刺激下产生的雄烯二酮在外周组织的转化。
(3)卵巢早衰(premature1overian1failure)：i40岁前由于卵巢内卵泡耗竭或被破坏而发生的卵巢功能衰竭，l称卵巢早衰。卵巢外观呈萎缩状。由于卵巢分泌性激素功能衰竭，l促性腺激素升高，l80％以上患者有潮热等绝经过渡期症状。多数患者无明确诱因，l属特发性。部分患者由于自身免疫性疾病的自身免疫性卵巢炎所致。另外，l盆腔放射及全身化疗对卵母细胞有损害作用，l儿童期腮腺炎病毒可破坏卵巢卵母细胞可发生卵巢早衰。
4.子宫性闭经11由先天性子宫畸形或获得性子宫内膜破坏所致闭经。
(1)先天性无子宫：i详见第二十四章。
(2)Asherman综合征：i是指子宫内膜破坏引起继发性闭经。一般发生于产后或流产后过度刮宫引起的子宫内膜基底层损伤和粘连；粘连可使宫腔、i宫颈内口、i宫颈管或上述多处部位部分或全部阻塞，l从而引起子宫内膜不应性或阻塞性闭经，l称Asherman综合征或宫腔粘连。
(3)其他：i子宫内膜结核可破坏子宫内膜引起闭经。此外，l也有宫内节育器引起宫内感染发生闭经的报道。
5.先天性下生殖道发育异常11包括无孔处女膜、i阴道下1/3段缺如，l均可引起经血引流障碍而发生闭经，l其特点是周期性腹痛伴阴道积血和子宫积血或腹腔积血。此类患者一经发现，l需做引流及矫治术。
【诊断步骤】
1.病史11包括月经史、i婚育史、i服药史、i子宫手术史、i家族史以及发病可能起因和伴随症状，l如环境变化、i精神心理创伤、i情感应激、i运动性职业或过强运动、i营养状况及有无头痛、i溢乳等。原发性闭经者应了解青春期生长和第二性征发育进程。
2.体格检查11包括智力、i身高、i体重，l第二性征发育状况，l有无体格发育畸形，l甲状腺有无肿大，l乳房有无溢乳，l皮肤色泽及毛发分布。原发性闭经性征幼稚者还应检查嗅觉有无缺失，l头痛或溢乳者还应行视野测定。
3.妇科检查11内、i外生殖器发育情况及有无畸形；外阴色泽及阴毛生长情况；已婚妇女可用阴道窥器暴露阴道和宫颈，l通过检查阴道壁皱褶多少及宫颈粘液了解体内雌激素的水平。
4.实验室辅助检查步骤11已婚妇女月经停止必须首先排除妊娠；通过病史及体格检查应对闭经病变环节及病因应有初步印象。辅助检查的目的是通过选择项目的检查以确定诊断。以下按闭经诊断步骤介绍相关的实验室辅助检查项目(图16-2)。
图16-211闭经的诊断步骤及辅助检查
(1)评估雌激素水平以确定闭经程度。
1)宫颈评分法：i根据宫颈粘液量、i拉丝度、i结晶及宫颈口开张程度评分；每项3分，l共12分，l见下表。
2)阴道上皮脱落细胞检查：i根据阴道上皮脱落细胞中伊红染色或角化细胞所占比例了解雌激素影响程度。
3)孕激素试验(progestational1challenge)：i肌内注射黄体酮100mg(每日20mg，l连用5日，l或100mg一次注射)。停药后有撤退流血者表明体内有一定内源性雌激素水平，l为Ⅰ度闭经；停药后无撤退性流血者可能存在两种情况：i①Ⅱ度闭经，l内源性雌激素水平低落；②子宫病蛮所致闭经。
(2)雌激素试验：i每日口服己烯雌酚1mg或妊马雌酮1.25mg或雌二醇2mg，l共服20日。最后5～7日口服甲羟孕酮，l每日10mg。停药后有撤退性流血者可排除子宫性闭经；无撤退性流血者则应再重复上述用药方法，l停药仍无撤退性流血者可确定子宫性闭经。但如病史及妇科检查已排除子宫性闭经及下生殖道发育异常，l此步骤可省略。
(3)激素测定
1)催乳激素(PRL)的测定：i①PRL升高者，l测定TSH。TSH升高者，l为甲状腺功能减退所致闭经。TSH正常，lPRL＞100ng/ml时应行头颅及蝶鞍部位磁共振显像(MRI)或CT以明确蝶鞍或蝶鞍以上部位肿瘤或空蝶鞍；MRI对颅咽管肿瘤、i蝶鞍肿瘤及肿瘤向蝶鞍以外部位延伸和空蝶鞍的检测优于CT。②PRL正常者，l测定促性腺激素值。
2)促性腺激素测定(gonadotropin1assay)：i以区分以下情况闭经。
①孕激素试验阴性者：iFSH＜5IU/L为低促性腺激素性腺功能低落，l提示病变环节在下丘脑或垂体。FSH＞30IU/L为高促性腺激素性腺功能低落，l提示病变环节在卵巢，l应行染色体检查，l明确遗传学病因。
②孕激素试验阳性者：iLH＞FSH且LH/FSH的比例＞2～3时提示多囊卵巢综合征。LH、iFSH正常范围者为下丘脑功能失调性闭经。
3)垂体兴奋试验：i又称GnRH刺激试验。通过静脉注射GnRH测定LH和FSH，l以了解垂体LH和FSH对GnRH的反应性。将戈那瑞林(gonedorelin)25μg溶于生理盐水2ml，l在静息状态下经肘静脉快速推入，l注入后30、i90分钟采血测定LH和FSH。临床意义：i①LH正常反应型：i注入后30分钟LH高峰值比基值升高2～4倍；②LH无反应或低弱反应：i注入后30分钟LH值无变化或上升不足2倍，l提示垂体功能减退。如希恩综合征、i垂体手术或放射线严重破坏正常组织时；③LH反应亢进型：i30分钟LH高峰值比基值升高4倍以上，l此时须测定FSH反应型以鉴别多囊卵巢综合征与卵巢储备功能降低两种不同的生殖内分泌失调。多囊卵巢综合征时LH反应亢进，l但FSH反应低下；30分钟，l90分钟FSH峰值＜10IU/L。卵巢储备功能降低(卵巢功能衰退)时LH、iFSH反应均亢进；30分钟，l90分钟FSH峰值＞20IU/L。
4)其它激素测定：i肥胖或临床上存在多毛、i痤疮等高雄激素体征时尚须测定胰岛素、i雄激素(血睾酮、i硫酸脱氧表雄酮、i尿17酮等)和17羟孕酮，l以确定是否存在胰岛素拮抗、i高雄激素血症或先天性21羟化酶缺陷所致的青春期延迟或闭经。必要时还应行卵巢和肾上腺超声或MRI检查以排除肿瘤。
(4)其它辅助检查
1)基础体温测定：i了解卵巢排卵功能。
2)子宫内膜活检：i了解子宫内膜有无增生性病变。
3)子宫输卵管造影：i了解有无子宫腔病变和官腔粘连。
4)宫腔镜检查：i诊断官腔粘连较子宫造影精确，l且能发现轻度官腔粘连。
5)超声/腹腔镜检查：i对诊断多囊卵巢综合征及卵巢肿瘤有价值。
【治疗】
1.全身治疗11疏导神经精神应激起因的精神心理，l以消除患者精神紧张、i焦虑及应激状态。低体重或因节制饮食消瘦致闭经者应调整饮食，l加强营养，l以期恢复标准体重。运动性闭经者应适当减少运动量及训练强度，l必须维持运动强度者，l应供给足够营养及纠正激素失衡。因全身性疾病引起闭经者应积极治疗。
2.内分泌药物治疗11根据闭经的病因及其病理生理机制，l采用天然激素及其类似物或其拮抗剂，l补充机体激素不足或拮抗其过多，l以恢复自身的平衡而达到治疗目的。
(1)抑制垂体催乳激素过多分泌
1)溴隐亭(bromocriptine)：i为多巴胺激动剂，l与多巴胺受体结合后，l起到类似多巴胺作用，l直接抑制垂体PRL分泌，l从而降低循环中PRL，l恢复排卵。还可直接抑制垂体分泌PRL肿瘤细胞的生长和肿瘤细胞PRL的分泌。无肿瘤的功能性催乳激素分泌过多，l口服剂量为每日2.5～5mg，l一般在服药的第5～6周可使月经恢复。垂体肿瘤患者每日口服溴隐亭5～7.5mg，l敏感患者在服药后3个月可见肿瘤明显缩小。不良反应为胃肠道不适，l应餐中服。副反应重者，l可经阴道给药(睡前)，l阴道给药较口服吸收完全，l且避免药物肝脏首过效应，l副作用小。溴隐亭长效针剂(depo-bromocriptine)肌内注射，l作用较口服迅速，l适合于大肿瘤对视野有急性损害者。
2)甲状腺粉：i适用于甲状腺功能减退所致的高催乳激素血症。
(2)诱发排卵药物11功能失调性子宫出血。
(3)雌、i孕激素替代治疗
1)雌孕激素人工周期替代疗法：i用于低雌激素性腺功能低落患者。其重要性：i①维持女性生殖健康及全身健康，l包括神经系统、i心血管、i骨骼(维持骨矿含量)和皮肤等；②维持性征和引起月经；③维持子宫发育，l为诱发排卵周期作受孕准备。方法：i雌激素量根据治疗需要给予。维持生理需要量为口服妊马雌酮0.625mg或微粒化17-β雌二醇1mg，l维持子宫发育为受孕作准备的需要量为妊马雌酮1.25～2.5mg或微粒化17-β雌二醇2～4mg，l一个周期共21日，l最后7～10日每日加用甲羟孕酮(安宫黄体酮)10mg。
2)单用孕激素：i适合于体内有一定内源性雌激素水平的Ⅰ度闭经患者，l以阻断雌激素对内膜持续作用引起的增生病变，l并引起子宫内膜功能层剥脱性出血(催经)。方法：i每隔30～40日肌内注射黄体酮，l每日20mg，l共5日；或口服甲羟孕酮每日10mg，l共10日。
3)避孕药：i治疗多囊卵巢综合征，l是抑制卵巢产生过多雄激素的有效治疗方案之一。其机理是雌、i孕激素联合可抑制垂体LH的合成和分泌，l从而减少对卵巢的过度刺激。另外，l避孕药中的雌激素(炔雌醇)具有升高循环中性激素结合蛋白的作用，l从而降低循环中的游离雄激素。
3.手术治疗11针对器质性病因，l采用相应的手术治疗。
(1)生殖道畸形：i经血引流障碍阻塞部位行切开术，l并通过手术矫正(成形术)建立。
(2)Asheman综合征：i手术分解宫颈及宫腔粘连，l既往采用宫颈扩张器和刮宫术分解粘连，l现采用宫腔镜下直视的机械性(剪刀)切割或激光切割粘连带，l效果比盲目操作为佳。需生育者还应服用大剂量雌激素，l每日口服妊马雌酮2.5mg，l第3周用甲羟孕酮每日10mg，l共7日；若撤退流血少，l可重复上述方案3～6次，l直至撤退性流血量接近或达到既往月经量。
(3)肿瘤：i卵巢肿瘤一经确诊应手术切除。颅内蝶鞍部位肿瘤应根据肿瘤大小、i性质及是否有压迫症状决定治疗方案。垂体催乳激素肿瘤可口服溴隐亭，l除非肿瘤过大产生急性压迫症状或对药物不敏感，l一般不需手术治疗。颅咽管肿瘤属良性肿瘤，l手术可能损伤下丘脑，l无压迫症状者也不需手术，l至于肿瘤对生殖轴功能的影响可采用激素替代治疗。高促性腺激素闭经、i染色体含Y者性腺易发生肿瘤，l一经确诊应立即行性腺切除术。
4.辅助生育是指采用超促排卵法，l即采用促性腺激素刺激多卵泡发育后直接从卵巢取卵的所有技术，l包括体外授精、i配子输卵管内移植术、i合子输卵管内移植术、i胚胎输卵管移植术等。