新生儿溶血病(hemolytic1disease1of1newborn，lHDN)系指母、i子血型不合引起的同族免疫性溶血。在已发现的人类26个血型系统中，l以ABO血型不合最常见，lRh血型不合较少见。有报道ABO溶血病占新生儿溶血的85.3％，lRh溶血病占14.6％，lMN溶血病占0.1％。

【病因和发病机制】

由父亲遗传而母亲所不具有的显性胎儿红细胞血型抗原，l通过胎盘进入母体，l刺激母体产生相应的血型抗体，l当不完全抗体(IgG)进人胎儿血循环后，l与红细胞的相应抗原结合(致敏红细胞)，l在单核-吞噬细胞系统内被破坏，l引起溶血。若母婴血型不合的胎儿红细胞在分娩时进入母血，l则母亲产生的抗体不使这一胎发病，l而可能使下一胎发病(血型与上一胎相同)。

1.ABO溶血11主要发生在母亲O型而胎儿A型或B型，l如母亲AB型或婴儿“O”型，l则不发生ABO溶血病。

(1)40％～50％的ABO溶血病发生在第一胎，l其原因是：iO型母亲在第一胎妊娠前，l已受到自然界A或B血型物质(某些植物、i寄生虫、i伤寒菌苗、i破伤风及白喉类毒素等)的刺激，l产生抗A或抗B抗体(IgG)。

(2)在母子ABO血型不合中，l仅1/5发生ABO溶血病，l其原因为：i①胎儿红细胞抗原性的强弱不同，l导致抗体产生量的多少各异；②血浆及组织中存在的A和B血型物质，l可与来自母体的抗体结合，l使血中抗体减少。

2.Rh溶血11Rh血型系统有6种抗原，l即D、iE、iC、ic、id、ie(d抗原未测出只是推测)，l其抗原性强弱依次为D＞E＞C＞c＞e，l故Rh溶血病中以RhD溶血病最常见，l其次为RhE，l由于e抗原性最弱，l故Rhe溶血病罕见。传统上红细胞缺乏D抗原称为Rh阴性，l而具有D抗原称为Rh阳性，l中国人绝大多数为Rh阳性。但由于母亲Rh阳性(有D抗原)，l也可缺乏Rh系统其他抗原如E，l若胎儿具有该抗原时，l也可发生Rh溶血病，l故本节将缺少Rh血型系统中任一抗原者均称为Rh阴性，l反之称为Rh阳性。

(1)Rh溶血病一般不发生在第一胎，l是因为自然界无Rh血型物质，lRh抗体只能由人类红细胞Rh抗原刺激产生。Rh阴性母亲首次妊娠，l于妊娠末期或胎盘剥离(包括流产及刮宫)时，lRh阳性的胎儿血(＞0.5～1ml)进入母血中，l约经过8～9周产生IgM抗体(初发免疫反应)，l此抗体不能通过胎盘，l以后虽可产生少量IgG抗体，l但胎儿已经娩出。如母亲再次妊娠(与第一胎Rh血型相同)，l怀孕期可有少量(0.05～0.1ml)胎儿血进入母体循环，l于几天内便可产生大量IgG抗体(次发免疫反应)，l该抗体通过胎盘引起胎儿溶血。

(2)既往输过Rh阳性血的Rh阴性母亲，l其第一胎可发病。极少数Rh阴性母亲虽未接触过Rh阻性血，l但其第一胎也发生Rh溶血病，l这可能是由于Rh阴性孕妇的母亲为Rh阳性，l其母怀孕时已使孕妇致敏，l故其第一胎发病(外祖母学说)。

(3)抗原性最强的RhD血型不合者，l也仅有1/20发病，l主要由于母亲对胎儿红细胞Rh抗原的敏感性不同。另外，l母亲为RhD阴性，l如父亲的RhD血型基因为杂合子，l则胎儿为RhD阳性的可能性为50％，l如为纯合子则为100％，l其他Rh血型也一样。

【病理生理】

ABO溶血除引起黄疸外，l其他改变不明显。Rh溶血造成胎儿重度贫血，l甚至心力衰竭。重度贫血、i低蛋白血症和心力衰竭可导致全身水肿(胎儿水肿)。贫血时，l髓外造血增强，l可出现肝脾肿大。胎儿血中的胆红素经胎盘入母亲肝脏进行代谢，l故娩出时黄疸往往不明显。出生后，l由于新生儿处理胆红素的能力较差，l因而出现黄疸。血清未结合胆红素过高可透过血脑屏障，l使基底核等处的神经细胞黄染，l发生胆红素脑病(bilirubin1encephalopathy)。

【临床表现】

症状轻重与溶血程度基本一致。多数ABO溶血病患儿除黄疸外，l无其他明显异常。Rh溶血病症状较重，l严重者甚至死胎。

1.黄疸11大多数Rh溶血病患儿生后24小时内出现黄疸并迅速加重，l而多数ABO溶血病在第2～3天出现。血清胆红素以未结合型为主，l但如溶血严重，l造成胆汁淤积，l结合胆红素也可升高。

2.贫血11程度不一。重症Rh溶血，l生后即可有严重贫血或伴有心力衰竭。部分患儿因其抗体持续存在，l也可于生后3～6周发生晚期贫血。

3.肝脾大11Rh溶血病患儿多有不同程度的肝脾增大，lABO溶血病患儿则不明显。

【并发症】

胆红素脑病为新生儿溶血病最严重的并发症，l早产儿更易发生。多于生后4～7天出现症状，l临床将其分为4期。

1.警告期11表现为嗜睡、i反应低下、i吮吸无力、i拥抱反射减弱、i肌张力减低等，l偶有尖叫和呕吐。持续约12～24小时。

2.痉挛期11出现抽搐、i角弓反张和发热(多于抽搐同时发生)。轻者仅有双眼凝视，l重者出现肌张力增高、i呼吸暂停、i双手紧握、i双臂伸直内旋，l甚至角弓反张。此期约持续12～48小时。

3.恢复期11吃奶及反应好转，l抽搐次数减少，l角弓反张逐渐消失，l肌张力逐渐恢复。此期约持续2周。

4.后遗症期11核黄疸四联症：i①手足徐动：i经常出现不自主、i无目的和不协调的动作。②眼球运动障碍：i眼球向上转动障碍，l形成落日眼。③听觉障碍：i耳聋，l对高频音失听。④牙釉质发育不良：i牙呈绿色或深褐色。此外，l也可留有脑瘫、i智能落后、i抽搐、i抬头无力和流涎等后遗症。

【实验室检查】

1.母子血型检查11检查母子ABO和Rh血型，l证实有血型不合存在。

2?检查有无溶血11溶血时红细胞和血红蛋白减少，l早期新生儿血红蛋白＜145g/L可诊断为贫血；网织红细胞增高(＞6％)；血涂片有核红细胞增多(＞10/100个白细胞)；血清总胆红素和未结合胆红素明显增加。

3.致敏红细胞和血型抗体测定

(1)改良直接抗人球蛋白试验：i即改良Coombs试验，l是用“最适稀释度”的抗人球蛋白血清与充分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合，l如有红细胞凝聚为阳性，l表明红细胞已致敏。该项为确诊实验。Rh溶血病其阳性率高而ABO溶血病阳性率低。既往常用的Coombs试验已淘汰。

(2)抗体释放试验(antibody1release1test)：i通过加热使患儿血中致敏红细胞的血型抗体释放于释放液中，l将与患儿相同血型的成人红细胞(ABO系统)或O型标准红细胞(Rh系统)加入释放液中致敏，l再加入抗人球蛋白血清，l如有红细胞凝聚为阳性。是检测致敏红细胞的敏感试验，l也为确诊实验。Rh和ABO溶血病一般均为阳性。

(3)游离抗体试验(free1antibody1test)：i在患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞(ABO系统)或O型标准红细胞(Rh系统)致敏，l再加入抗人球蛋白血清，l如有红细胞凝聚为阳性。表明血清中存在游离的ABO或Rh血型抗体，l并可能与红细胞结合引起溶血。此项实验有助于估计是否继续溶血及换血后的效果，l但不是确诊试验。

【诊断】

1.产前诊断11凡既往有不明原因的死胎、i流产、i新生儿重度黄疸史的孕妇及其丈夫均应进行ABO、iRh血型检查，l不合者进行孕妇血清中抗体检测。孕妇血清中IgG抗A或抗B＞1：i64，l提示有可能发生ABO溶血病。Rh阴性孕妇在妊娠16周时应检测血中Rh血型抗体作为基础值，l以后每2～4周检测一次，l当抗体效价上升，l提示可能发生Rh溶血病。

2.生后诊断11新生儿娩出后黄疸出现早，l且进行性加重，l有母子血型不合，l改良Coombs和抗体释放试验中有一项阳性者即可确诊。

【鉴别诊断】

本病需与以下疾病鉴别。

1.先天性肾病11有全身水肿、i低蛋白血症和蛋白尿，l但无病理性黄疸和肝脾大。

2.新生儿贫血11双胞胎的胎-胎间输血，l或胎-母间输血可引起新生儿贫血，l但无重度黄疽、i血型不合及溶血三项试验阳性。

3.生理性黄疸11ABO溶血病可仅表现为黄疽，l易与生理性黄疸混淆，l血型不合及溶血三项试验可资鉴别。

【治疗】

1.产前治疗

(1)提前分娩：i既往有输血、i死胎、i流产和分娩史的Rh阴性孕妇，l本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1：i32或1：i64以上，l用分光光度计测定羊水胆红素增高，l且羊水L/S＞2者，l提示胎肺已成熟，l可考虑提前分娩。

(2)血浆置换：i对血Rh抗体效价明显增高，l但又不宜提前分娩的孕妇，l进行血浆置换，l以换出抗体，l减少胎儿溶血。

(3)宫内输血：i对胎儿水肿或胎儿Hb＜80g/L，l而肺尚未成熟者，l可直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超下注入脐血管或胎儿腹腔内，l以纠正贫血。

(4)苯巴比妥：i孕妇于预产期前1～2周口服苯巴比妥，l可诱导胎儿UDPGT产生增加，l以减轻新生儿黄疸。

2.新生儿治疗

(1)光照疗法(phototherapy)：i简称光疗，l是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。

1)原理：i未结合胆红素在光的作用下，l转变成水溶性的异构体，l经胆汁和尿液排出。波长425～475nm的蓝光和波长510～530nm的绿光效果较好，l日光灯或太阳光也有一定疗效。光疗主要作用于皮肤浅层组织，l因此皮肤黄疸消退并不表明血清未结合胆红素正常。

2)设备：i主要有光疗箱、i光疗灯和光疗毯等。光疗箱以单面光160W、i双面光320W为宜，l双面光优于单面光；上、i下灯管距床面的距离分别为40cm和20cm；蓝光灯管使用300小时其能量减少20％，l900小时减少35％，l2000小时减少45％；光照时，l婴儿双眼用黑色眼罩保护，l以免损伤视网膜，l除会阴、i肛门部用尿布遮盖外，l其余均裸露，l照射时间以不超过4天为宜。

3)副作用：i可出现发热、i腹泻和皮疹，l但多不严重，l可继续光疗；蓝光可分解体内核黄素，l光疗超过24小时可引起核黄素减少，l并进而降低红细胞谷胱苷肽还原酶活性而加重溶血，l故光疗时应补充核黄素(光疗时每日3次，l5mg/次；光疗后每日1次，l连服3日)；当血清结合胆红素＞68μmol/L(4mg/dl)，l并且血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时，l光疗可使皮肤呈青铜色即青铜症，l此时应停止光疗，l青铜症可自行消退。此外，l光疗时应适当补充水分及钙剂。

4)指征：i①血清总胆红素＞205μmol/L(12mg/dl)；②已诊断为新生儿溶血病，l若生后血清胆红素＞85μmol/L(5mg/dl)便可光疗；③ELBW的血清胆红素＞85μmol/L(5mg/dl)，lVLBW的血清胆红素＞103μmol/L(6mg/dl)(因小早产儿易发生胆红素脑病)。此外，l也有学者主张，l对所有高危儿进行预防性光疗。

(2)药物治疗：i①供给白蛋白：i输血浆每次10～20ml/kg或白蛋白1g/kg，l以增加其与未结合胆红素的联结，l减少胆红素脑病的发生。②纠正代谢性酸中毒：i应用5％碳酸氢钠提高血pH，l以利于未结合胆红素与白蛋白的联结。③肝酶诱导剂：i能增加UDPGT的生成和肝脏摄取未结合胆红素的能力。常用苯巴比妥每日5mg/kg，l分2～3次口服，l共4～5日，l也可加用尼可刹米每日100mg/kg，l分2～3次口服，l共4～5日。④静脉用免疫球蛋白：i可阻断网状内皮系统Fc受体，l抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞，l用法为1g/kg，l于6～8小时内静脉滴入，l早期应用临床效果较好。

(3)换血疗法(exchange1transfusion)

1)作用：i换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，l减轻溶血；换出血中大量胆红素，l防止发生胆红素脑病；纠正贫血，l改善携氧，l防止心力衰竭。

2)指征：i大部分Rh溶血病和个别严重的ABO溶血病需换血治疗。符合下列条件之一者即应换血：i①产前已明确诊断，l出生时脐血总胆红素＞68μmol/L(4mg/dl)，l血红蛋白低于120g/L，l伴水肿、i肝脾大和心力衰竭者；②生后12小时内胆红素每小时上升＞12μmol/L(0.7mg/dl)者；③总胆红素已达到342μmol/L(20mg/dl)者；④不论血清胆红素水平高低，l已有胆红素脑病的早期表现者；⑤小早产儿、i合并缺氧、i酸中毒者或上一胎溶血严重者，l应适当放宽指征。

3)方法：i①血源：iRh溶血病应选用Rh系统与母亲同型、iABO系统与患儿同型的血液，l紧急或找不到血源时也可选用O型血；母O型、i子A或B型的ABO溶血病，l最好用AB型血浆和O型红细胞的混合血，l也可用抗A或抗B效价不高的O型血或患儿同型血；有明显贫血和心力衰竭者，l可用血浆减半的浓缩血。②换血量：i一般为患儿血量的2倍(约150～180ml/kg)，l大约可换出85％的致敏红细胞和60％的胆红素及抗体。也有人主张用3倍血，l以换出更多致敏红细胞、i胆红素及抗体，l但所需时间较长并对患儿循环影响较大。③途径：i一般选用脐静脉或其他较大静脉进行换血，l也可选用脐动、i静脉进行同步换血。

(4)其他治疗：i防止低血糖、i低体温，l纠正缺氧、i贫血、i水肿和心力衰竭等。

【预防】

Rh阴性妇女在流产或分娩Rh阳性胎儿后，l应尽早注射相应的抗Rh免疫球蛋白，l以中和进入母血的Rh抗原。临床上目前常用的预防方法，l是对RhD阴性妇女在流产或分娩RhD阳性胎儿后，l72小时内肌注抗D球蛋白300μg，l已起到了较满意的预防效果。