(一)遗传学基本概念11遗传和变异是生物界普遍存在的自然现象和基本特征，l遗传(heredity)是研究遗传物质的复制、i传递和遗传信息的表达过程，l人体通过遗传使子代与亲代在性状方面相似，l但子代与亲代之间、i子代各个体之间又存在差异，l即为变异(variation)。因此，l遗传可使生物的物种得以延续；变异则可为物种进化、i同种生物的千姿百态及瑰丽多彩提供物质基础。遗传性疾病是人体由于遗传物质异常所致的疾病，l简称遗传病(genetic1disease)。医学遗传学是一门研究人类各种遗传病的遗传规律、i发病机制及诊治措施的学科。

遗传物质主要由生殖细胞、i受精卵和体细胞中的染色体及座位其中的基因所组成。染色体(chromosome，lCS)是细胞遗传物质(基因)的载体，l在保证基因稳定传递、i基因分离和自由组合上具有重要意义。人类细胞染色体数为23对，l其中22对是常染色体，l一对为性染色体。正常男性的染色体核型为46，lXY；正常女性为46，lXX。所谓基因(gene)是指能够表达和产生一定功能产物的核酸序列(DNA或RNA)，l是遗传的最小功能单位，l在一定条件下，l它决定着遗传信息的表达，l从而决定人体的遗传性状。基因组(genome)通常是指细胞染色体中的所有基因。

(二)基因组和基因结构特点11在人类基因组中存在着许多重复排列的DNA顺序，l根据其重复出现的程度不同，l可将基因组DNA分为：i①高度重复序列：i在基因组中重复几十万至几百万次，l包括卫星DNA(satellite1DNA)和反向重复序列。在卫星DNA中有两类在基因组中分布十分广泛，l即由2～6个重复核苷酸串联而成的微卫星DNA和6～12个重复串联组成的小卫星1DNA，l其功能可能与细胞减数分裂时的染色体配对有关；②中度重复序列：i重复序列达几十至几千次；③多基因家族(multigene1family)：i是一类具有相似功能和同源性极高的DNA顺序，l均来自同一祖先基因，l如珠蛋白基因家族和生长激素基因家族等；④假基因(pseudogene)：i具有正常基因相似的核苷酸顺序，l但不能转录或转录后生成功能性蛋白；⑤超基因家族(supegene1family)：i是一组由在结构上存在一定同源性的多基因家族及单基因组成的更大基因家族，l如免疫球蛋白超基因家族等；⑥单一序列(unique1sequence)：i大多数编码蛋白产物的结构基因为非重复顺序的单一序列，l约占人类基因组DNA的60％～65％。人类的遗传病主要是由该序列的结构基因突变所造成。

人类结构基因的DNA序列由外显子(exon)和内含子(intron)构成，l外显子为编码顺序；内含子为非编码顺序。此外，l在整个基因两端还存在着基因表达的调控成分，l被称为侧翼区(flanking1region)，l如启动子(包括TATA盒、iCAAT盒、iGC盒)、i增强子和终止子，l均具有激活或终止转录的功能，l由此发挥基因表达的调控作用。基因能够通过自我复制、i转录和翻译来保持和控制遗传的连续性及蛋白质的合成，l并由三联体密码子具体表现遗传信息。基因的表达和复制过程构成了生物细胞中遗传信息流动的基本规律，l即“中心法则”：i

(三)染色体畸变

1.染色体数目畸变11在正常人体细胞中，l97％以上的分裂相呈正常46条染色体的二倍体。①整倍体(euploid)：i如人类体细胞的染色体数目多于或少于二倍体数，l即为染色体数目畸变。如染色体数目整组增加，l即形成整倍体(三倍体、i四倍体等)。②非整倍体(aneuploid)：i体细胞中染色体不成整倍数，l而是比二倍体少或多1～2条或几条者为非整倍体畸变，l其中染色体数目少于二倍体数者为亚二倍体(hypodiploid)，l如Turner综合征；染色体数目多于二倍体数(非两条同源染色体)者称超二倍体(hyperdiploid)，l如多出一条染色体而构成三体型(trisomy)，l后者是人类最常见的染色体畸变类型。③嵌合体(mosaic)：i由两种或两种以上染色体核型或细胞系构成的个体称为嵌合体。

2.染色体结构畸变11染色体结构畸变包括缺失(末端缺失、i中间缺失)、i易位(相互易位、i罗伯逊易位)、i倒位、i环形染色体和等臂染色体等。所谓染色体易位即染色体断裂片段不在原位重建而连接到另一染色体上，l若易位后基因没有丢失或增加者称为平衡易位，l临床可无症状，l但这种平衡易位染色体携带者的子代易患染色体病；当一条染色体的长、i短臂同时发生断裂，l含有着丝点节段的长、i短臂短端相接，l即形成环状染色体；造成染色体畸形变的遗传基础是染色体发生断裂及断裂后的重组误排，l称染色体重排。染色体结构畸变可引起严重疾病，l甚至死亡。

(四)基因突变11由遗传物质改变继而引起相应表型的变异称为突变。一般广义突变是指染色体畸变(染色体数目和结构改变)和基因突变，l狭义突变仅指基因突变(gene1mutation)，l即基因组DNA分子中某些碱基或其顺序发生改变。基因突变又分为静止突变和动态突变。

静止突变(static1mutation)是指基因组DNA的某些碱基或顺序以相对稳定频率(10^-6左右)发生的基因突变，l主要有点突变和片段突变：i①点突变(point1mutation)为DNA链中1个或1对碱基发生改变，l包括碱基置换(转换、i颠换)和移码突变(丢失或插入1个或几个碱基)。碱基置换的后果取决于碱基改变的性质和位置，l如同义突变(碱基置换后由于密码子的兼并性而仍编码同一密码子，l故氨基酸序列无变化)、i无义突变(碱基置换后产生一个终止密码，l使正常多肽链合成缩短)、i错义突变(突变造成mRNA上遗传密码改变，l正常翻译合成的氨基酸被另一个氨基酸所取代)和终止密码突变(正常的终止密码突变，l形成延长的异常肽链)，l均可影响表达产物多肽链的结构和顺序；移码突变效应往往表现严重，l通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，l进而严重影响细胞和机体的正常生命活动。②片段突变多为小片段的碱基顺序发生缺失、i插入重复和重排。

动态突变(dynamic1mutation)是指基因组串联重复的核苷酸序列随世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式，l是导致人类遗传病的一种新的基因突变类型(见下表)。其共同特征为：i①重复序列可发生于基因的编码区和非编码区；②突变序列的传递具有明显的双亲原始效应，l如FMR-1基因的前突变只有经母亲才能发展为全突变而致病；③发病年龄与基因重复序列的拷贝数呈一定的联系，l并呈早发现象，l在连续几代的遗传中，l发病年龄提前而且病情严重程度增加。

(五)人类基因组研究计划(HGP)11人类基因组研究是在整个基因组层次上，l总体研究人类所有基因的结构与功能。该计划的最终目标是：i确定人类基因组所携带的全部遗传信息，l即确定、i阐明和记录组成人类基因组的全部DNA序列的结构及功能。其主要任务是：i建立人类基因组的遗传图、i物理图、iDNA序列测定、i基因确定和分析等。随着人类基因组研究的不断深入发展，l其重要性日趋突出。