21-三体综合征(211trisomy1syndrome)又名先天愚型或Down综合征(简称DS)，l是由Seguin于1846年首例报道，l至1866年由Langdon1Down进一步详尽描述而正式命名，l它是人类最早发现、i最为常见的染色体畸变疾病，l占小儿染色体病的70％～80％。1959年又由Lejeune证实，l本病的细胞遗传学特征是第21号常染色体呈三体征(trisomy121)。在我国活产婴儿中的发生率约为0.5‰～0.6‰，l低于欧美国家(1‰～2‰)，l患病率约为0.36‰，l男性稍多于女性(1.65：i1)。本病发病率随孕妇年龄增高而增加。临床主要特征为智能障碍、i特殊面容和体格发育落后，l并可伴有多发畸形。
【遗传学基础】
21-三体的形成是由于在亲代之一的配子形成时或在妊娠初期受精卵卵裂时出现染色体不分离，l使一个配子含多余染色体，l另一配子染色体有缺失，l受精后形成异常的三体型或单体型子代细胞。由于单体型患儿多不能存活，l故一般只能出生三体型后代。本病根据染色体核型可分为三型：i
1.标准型11约占DS患者总数的92.5％。该型患者几乎都为新发病例，l与父母核型无关。发生机制涉及染色体不分离(chromosome1disjunction)，l即配子形成中细胞染色体第一次减数分裂不分离(初级不分离)，l导致子细胞含多余染色体，l破坏了遗传物质间的平衡。不分离现象由于母源之因者占病例总数95％，l此与孕妇高龄导致卵细胞老化有关；父源之因者占5％。仅有极少数为家族遗传(父母之一是DS患者)，l其生殖细胞在减数分裂时形成次级不分离。由于本病男性患者不能生育，l故不存在遗传子代的问题。其核型特征为47，lXX，l＋21或47，lXY，l＋21。见图7-1。
2.嵌合型(mosaic)11约占2.5％～5％。患者体内具有两种以上细胞系，l90％嵌合型为47，lXY，l＋21/46，lXY或47，lXX，l＋21/46，lXX。其发病机制是受精卵在早期卵裂过程中有丝分裂的不分离，l形成异常配子与正常配子结合，l使体内一部分为正常细胞，l一部分为21-三体细胞。此两种细胞系可有不同此例，l决定不同程度的临床表型。正常核型与畸变核型比率主要决定于发生染色体不分离的时期早晚，l发生越晚正常细胞系所占比率就越多；反之则越少。
图7-11121-三体综合征患儿的染色体核型为47，lⅪ
3.易位型(translocation，l简称t)11约占2.5％～5％。染色体总数为46条，l其中一条是易位染色体，l多为罗泊逊易位，l即仅发生于近端着丝粒染色体的相互易位，l亦称着丝粒融合，l其额外的21号染色体长臂易位到另一近端着丝粒染色体上。最常见为D/G易位，lD组中以14号染色体为主，l其核型为46，lXX(或46，lXY)，l－14，l＋t(14q21q)，l少数为15号染色体，l其次为G/G易位。
现已知有关DS的关键决定区域可能局限于21q22片段上，l包含至少50～100个基因，l研究发现可能与DS特定表型相关的基因有SIM2、iETS2及DYRK等。
【临床表现】
临床表现的严重程度随正常细胞核型所占百分比而定。
1.特殊面容11患儿出生时即可有明显的特殊面容(见图7-2)：i头颅小而圆、i颅缝宽、i前囟大、i新生儿时可有第三囟门，l头发细软而较少，l眼距宽、i眼裂小、i内眦赘皮、i外眼角上翘、i斜视及常见晶状体混浊，l鼻梁低平，l外耳小、i耳位低、i耳郭畸形，l硬腭窄小、i唇厚舌大、i常张口伸舌，l流涎多，l颈短，l颈蹼；常呈现嗜睡和喂养困难。
2.智能低下11这是本病最突出、i最严重的临床表现，l但其严重程度不完全相同，l一般随年龄增大而逐渐明显。患者智力明显低下，l智商(intelligence1quetient，lIQ)通常在25～50之间。由于肌张力低下亦称软白痴，l性格较活泼，l喜欢模仿，l但行为动作倾向于定型化，l抽象思维能力受损最大。
3.体格发育迟缓11由于软骨发育不良，l躯干发育迟缓，l身材矮小；四肢短，l骨龄(bone1age)常落后于年龄，l出牙延迟，l且常错位。四肢短，l由于韧带松弛，l关节可过度弯曲，l手指粗短，l小指向内弯曲。第1与第2足趾间距较大，l呈草鞋脚(sandal1foot)。动作发育和性发育均延迟。
图7-21121-三体综合征患儿的颅面部畸形
4.伴发畸形11可并发先天性心脏病，l其次是先天性消化道畸形、i视力障碍、i甲状腺功能减低等。50％患儿伴有先天性心脏病；胃肠道畸形高于群体的发生率；患者生长发育明显落后，l呈现矮身材，l外生殖器发育通常正常，l但男孩可有隐睾，l成年后大多无生育能力，l女孩无月经，l仅少数可有生育能力；由于韧带松弛可致关节过度弯曲，l部分患儿可出现多指(趾)、i并指(趾)畸形，l四肢短，l手指粗短、i小指向内弯曲；指纹改变为：i手掌出现猿线(俗称通贯手)、i轴三角的atd角度一般大于45度(见图7-3)，l第4、i5指桡箕增多，l拇指球区胫侧弓形纹；因免疫功能低下，l易患各种感染。白血病的发生率也增高10％～30％。如存活至成人期，l则常在30岁以后即出现老年性痴呆症状。
【辅助检查】
1.染色体核型检查11这是临床确诊21-体综合征的关键检测手段。外周血细胞染色体检查可发现本病患者第21号常染色体比正常人多一条，l即第21号染色体三体，l使细胞染色体总数为47条。常见的染色体核型有三种。①标准型：i47，lXX(XY)，l＋21；②嵌合型：i46，lXX(XY)/47，lXX(XY)，l＋21；③易位型：i有D/G易位和G/G易位，l其中常见的为D/G易位，l如46，lXX(XY)－14，l－t1(14q21q)。
图7-31121-三体综合征患儿的肤纹改变
羊水细胞染色体核型检查是本病产前诊断的有效方法，l其常见核型与外周血细胞染色体核型相同。
2.分子细胞遗传学检查(FISH技术)11以21号染色体或相应片段序列作探针，l与外周血中的淋巴细胞或羊水细胞进行FISH杂交分析，l在本病患者的细胞中呈现三个21号染色体的荧光信号。若选择DS关键决定区域的特异序列作探针进行FISH杂交分析，l可以对第21号常染色体的异常部位进行精确定位，l从而提高检测第21号染色体数目和结构异常的精确性。
【诊断与鉴别诊断】
根据本综合征的特殊面容、i智能低下和皮肤纹理特点，l对典型病例不难做出诊断。对嵌合型患儿、i新生儿或症状不典型的患儿还需与其他染色体异常病相鉴别，l须作染色体核型分析鉴定后方可确定诊断。本病还需注意与先天性甲状腺功能减低症相鉴别。
【遗传咨询】
本病发生率随母亲生育年龄的增高而增加，l＞35岁者发病率明显上升；而孕母年龄过轻者则可能孕育易位型DS的概率偏高，l因此，l实施适龄婚育十分重要。对高危孕妇做相应产前诊断，l以预防本病患儿出生。预防措施应包括：i①保护环境，l避免接触致畸、i诱变物质。②婚前检查和生育指导。③遗传咨询。④产前诊断等。
对高危孕妇目前都于孕早、i中期筛查相关血清标记物。①三联筛查：i即甲胎蛋白(AFP)、i雌三醇(FE3)和绒毛膜促性腺激素(HCG)。由于在怀胎DS的孕妇血清中，l已发现血清AFP及FE3水平降低、iHCG增高，l故可对孕15～21周的孕妇检测此三项值，l并结合孕妇年龄，l计算出本病的危险度，l以决定是否行产前诊断，l其检出率在48％～83％间不等，l假阳性率约为5％；②单联筛查：i即二聚体抑制素A，l是由黄体与胎盘分泌的一种异二聚体糖蛋白。由于在孕早期(孕11～13周)的DS孕妇血清中，l此项检测指标已明显升高，l方法敏感而特异，l又可提早诊断，l减轻孕妇痛苦，l因此是一种更具优势的临床筛查DS新方法。其检出率为48％，l假阳性率4％。
【治疗】
目前尚无有效治疗方法。可对本病患儿：i①体能训练。②促进智能发育：i目前无特效药物，l可试用γ-氨酪酸、i谷氨酸、i维生素B6、i叶酸等，l以促进小儿精神活动，l改善智商。
【预后】
本病在自然流产中较常见，l75％的患儿可在胎儿早期夭折死亡，l多见于孕3月内，l仅20％～25％的DS胎儿能怀孕至出生。出生后患儿抵抗力低下，l易感染，l如伴有其他先天性畸率较高，l目前统计DS平均寿命可达50岁。