苯丙氨酸尿症(Phenylketonuria，lPKU)又称高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，lHPA)，l是一种较常见的遗传性氨基酸代谢病，l主要由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalamine1hydroxylase，lPAH)或合成辅酶四氢生物蝶呤(tetrabiopterin，lBH4)的相关酶缺乏或活性低下，l导致苯丙氨酸(phenylalanine，lPhe)代谢障碍，l苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出而得名。PKU是一种单基因遗传病，l遗传模式为常染色体隐性遗传。临床主要特征为智能低下、i癫痫发作和色素减少。本病发病率具有种族和地域差异，l我国目前统计约为1：i11000，l且北方高于南方。
【发病机制】
苯丙氨酸是人体代谢过程中必需的氨基酸之一，l正常儿每日需要的摄入量约为200～500mg，l其中1/3供蛋白合成，l2/3则通过肝细胞中PAH的作用转化为酪氨酸(tyrosine)，l以供给合成甲状腺素、i肾上腺素和黑色素等多种用途。苯丙氨酸在羟化作用过程中，l除了PAH作用外，l还必须有辅酶四氢生物蝶呤(tetrabiopterin，lBH4)的参与。人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸(GTP)，l在其合成和再生途径中必须经过鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、i6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6-PTS)和二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)的催化。
本病按酶缺陷不同可大致分为典型型和BH4缺乏型两种。典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH，l不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，l致使苯丙氨酸在血、i脑脊液、i各种组织和尿液中的浓度极度增高，l同时由于主要代谢途径受阻，l次要代谢途径增强，l即在转氨酶作用下，l苯丙氨酸脱氨基产生大量的苯丙酮酸，l其经氧化作用可生成苯乙酸、i苯乳酸和对羟基苯丙酮酸等旁路代谢产物，l并自尿中大量排出。高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物在脑、i血和各种组织中大量蓄积，l并可致脑细胞损害。同时，l由于酪氨酸来源减少，l造成甲状腺素、i肾上腺素和黑色素等合成不足。BH4缺乏型PKU是由于GTP-CH、i6-PTS或DHPR等酶缺乏所导致，lBH4是苯丙氨酸、i酪氨酸和色氨酸等芳香类氨基酸在羟化过程中所必需的共同辅酶，l缺乏时不仅使酪氨酸合成障碍，l而且造成多巴胺，l5-羟色胺等重要神经递质合成受阻，l加重了患者的神经系统功能损害，l故1BH4缺乏型PKU的临床症状更重、i治疗更困难(见图7-9)。绝大多数本病患儿为典型PKU病例，l仅1％左右为BH4缺乏型，l后者约半数系6-PTS缺陷所致。
【遗传学基础】
PKU属常染色体隐性遗传病。经典型PKU的分子病理基础是PAH基因突变，l导致PAH活性降低或丧失所致。PAH基因位于人类第12号常染色体长臂(12q24.1)，l基因全长90kb，lcDNA2.4kb，l其基因缺陷类型存在特定人群和地域的差异性。BH4型所涉及的3个酶的编码基因均已定位，lDHPR相关基因定位于4p15.3、iGTP-CH基因定位于14q22.1及6PTS基因位于11q22.3。上述任一编码基因发生病理突变均可造成相关酶活性缺陷，l致使体内苯丙氨酸发生异常积聚。
【临床表现】
患儿初生时多无明显特殊的临床症状，l常呈正常表型。一般出生3～4月后方可逐渐出现临床症状，l开始出现呕吐、i易激惹、i神经运动发育落后等现象，l未经治疗者在4～9个月间开始有明显智力发育迟缓，l语言发育障碍尤甚，l1岁时症状明显。
1.神经系统11以智能发育落后为主，l严重程度可不尽相同，l约60％属于重型智力低下；可表现有精神行为异常，l如兴奋不安、i多动、i攻击性行为等。约1/4患儿有癫痫发作，l常于生后18个月之前出现，l并多见于严重低智患者，l80％伴脑电图异常。癫痫发作可随年龄增大而逐渐减轻或自动停止。神经系统体征不多见，l少数可有小头畸形，l肌张力增高，l步态异常，l腱反射亢进，l手部细微震颤，l肢体重复动作等。BH4缺乏型患儿症状往往出现早而重，l常见肌张力明显减低，l软弱无力、i抬头困难、i嗜睡和难以控制的惊厥，l智能落后明显，l如不经治疗常在幼儿期死亡。
图7-911苯丙氨酸代谢紊乱示意图
2.外貌11约90％患儿在出生数月后因黑色素合成不足，l毛发、i皮肤和虹膜色泽变浅。约1/3患儿皮肤干燥，l常有湿疹，l甚至持续数年。
3.其他11由于患儿的尿和汗液中可排出苯乙酸，l故有特殊的鼠尿样臭味。此外，l即使无临床特征女性患者其患病子女也常伴有胎儿智力低下和小脑畸形。
PKU的上述症状大部分是可逆的。经过饮食控制后，l行为异常可好转，l癫痫可控制，l脑电图转为正常，l毛发由浅变为正常色，l特殊气味消失，l但智力发育落后很难逆转。因而出生后早发现早治疗才是预防智力发育障碍的最佳手段。
【辅助检查】
1.实验室检查
(1)典型型PKU
1)尿三氯化铁试验：i用于较大婴儿的筛查。可将三氯化铁试剂滴入尿液，l如尿中Phe浓度增高，l则立即出现绿色反应为阳性结果。本实验特异性较差，l枫糖尿症等代谢病亦可呈阳性反应。此外，l二硝基苯肼试验也可检测尿中苯丙酮酸，l若呈黄色沉淀则亦为阳性结果。
2)血Phe和酪氨酸生化定量：i凡经新生儿筛查结果为阳性者都需经过此项检查加以确诊。正常人Phe浓度为0.06～0.18mmol/L(1～3mg/dl)。典型PKU患者生后经乳类喂养数日后，l血Phe水平持续在1.22mmol/L(20mg/dl)以上，l而血酪氨酸为正常或稍低。苯丙氨酸负荷试验(口服Phe10.19g/kg以后，l测血Phe和酪氨酸含量，l共3天)可供鉴别1PKU临床类型时参考。典型PKU者经72小时负荷期后，l血Phe浓度可持续在1.22mmol/L以上。
3)酶学诊断：iPAH仅存在于肝细胞，l因而它的活性检测比较困难，l不适用于临床诊断。其他3种酶的活性都可采用外周血中红、i白细胞或皮肤成纤维细胞测定。
4)DNA分析：i该技术近年来已广泛用于PKU诊断、i杂合子检出和产前诊断。但由于基因的多态性众多，l分析结果务须谨慎。
a.MAS-PCR：i多重等位基因特异PCR(multiplex1allele-specific1PCR)，l其原理：i在基因组的某些非编码区，l一些短的序列(十几至一百多个碱基)可重复多次，l并按照孟德尔遗传法则呈共显性遗传。这种等位基因的多态性常达十个以上，l因此这种遗传标记带有很大的信息量。其多态性用PCR方法检测时称MAS-PCR。阳性判断是间接诊断的一种手段，l如果能找到与先证者致病的染色体有同样基因改变则为阳性结果。
b.STR：i一种重复顺序由2～6个碱基，l大多为2个组成，l均匀随机地分布在整个基因组中，l成为信息量很高的遗传标记。分析存在于PAH基因中的短串联重复序列，l扩增后用于产前诊断。阳性判断同上。
c.PCR-ASO：i合成诊断PAH基因突变的特异性探针，l对PCR产物进行杂交，l根据杂交结果进行PKU诊断。
(2)BH4缺乏症
1)尿蝶呤分析：i应用高压液相层析(HPLC)测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，l可以鉴别各型PKU。PHA缺乏的患儿尿中蝶呤总排出量增高，l新蝶呤与生物蝶呤比值正常；DHPR缺乏的患儿呈现蝶呤总排出量增加，l四氢生物蝶呤减少；6-PTS缺乏的患儿则呈现新蝶呤与生物喋呤比值增高，l新蝶呤排出量增加；GTP-CH缺乏的患儿呈现蝶呤总排出量减少。
2)BH4负荷试验：i口服BH4，l剂量为20mg/(kg·d)，l检测血Phe和酪氨酸含量，l共3天。可供鉴别诊断时参考。BH4缺乏症患者在72小时负荷期间，l血中Phe浓度可见明显下降。
3)干纸片法测定红细胞二氢生物蝶呤还原酶。
2.影像学检查11在典型型PKU及BH4缺乏症患儿中，lCT和MRI检查可见弥漫性脑皮质萎缩，l脑白质病变等。
【诊断】
本病为少数可治性遗传代谢病之一，l应力求早期诊断与治疗，l以避免神经系统的不可逆性损伤。由于患儿在早期症状不典型，l因此，l必须借助实验室检测才能在宫内或新生儿期早期确诊。
新生儿筛查是目前早期发现本病的有效手段。新生儿喂给奶类3日后，l采集婴儿足跟末梢血一滴，l吸在厚滤纸上，l晾干后立即寄送至相关筛查实验室。苯丙氨酸浓度可以采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定；亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，l后者的假阴性率较低。当苯丙氨酸含量＞0.24mmol/L(4mg/dl)，l亦即两倍于正常参考值时，l便应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。通常，l患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L(20mg/dl)以上。
【治疗】
一旦确诊即应给予积极治疗。因开始治疗年龄越小疗效越佳，l故目前主要以饮食疗法为主。
1.低苯丙氨酸饮食11适应证主要是典型的PKU患者，l或血Phe浓度持续高于1.22mmol/L者。由于母乳内的Phe含量仅是牛乳的1/3，l故对轻症婴儿期患者应首选母乳喂养。另可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉(占患儿饮食的80％)；在幼儿期添加辅食时应以淀粉类、i蔬菜和水果等低蛋白质食物为主。由于Phe是合成蛋白质的必需氨基酸，l缺乏时亦会导致神经系统损害，l甚至死亡。故应注意不要极度限制Phe摄入，l一般在生后2个月以内约需50～70mg/(kg·d)，l3～6个月约40mg/(kg·d)，l2岁约为25～30mg/(kg·d)，l4岁以上约10～30mg/(kg·d)，l应以能维持血中Phe浓度在0.12～0.6mmol/L(2～10mg/dl)为宜。饮食治疗应有周密计划，l治疗中应定期检测Phe水平，l以便调整饮食。饮食控制至少需持续到青春期以后。
2.BH4、i5-羟色氨酸和L-DOPA11除饮食控制外，l对BH4型PKU患儿尚应给予此类药物治疗，l应从小剂量开始，l一般BH4每天2～10mg/kg、iL-DOPA每天5mg/kg、i5-羟色胺每天3～13mg/kg，l分3、i4次给药。
由于患PKU母亲的高Phe血症可致胎儿发育缺陷，l故对已达生育年龄的女性患者应在其妊娠之前半年严格控制血Phe浓度，l直至分娩。
【预防】
避免近亲结婚。对有本病家族史的夫妇应在孕早期(7～9周)采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。开展新生儿筛查，l以早发现PKU患儿，l早期治疗，l以防止发生智力低下。