肝豆状核变性(hepatolenticular1degeneration)又称Wilson病(Wilson1disease，lWD)，l于1912年由Wilson作确切详尽报道而命名。本病是一种原发性铜代谢缺陷病，l为常染色体隐性遗传病。其特点是铜沉积在肝、i脑、i肾和角膜等组织，l从而引起一系列临床症状。在活产婴儿中发生率约为1/3万，l患病率为15～30/100万，l在人群中的杂合子频率约大于1.0％。男性发病略高于女性。
【遗传学基础】
本病的分子病理迄今尚未十分明了。1993年WD相关基因被精确定位于第13号常染色体长臂(13q14.3)，l与红细胞酯酶D(ESD)基因和视网膜母细胞瘤(RB)基因紧密连锁。由于WD基因的表达产物是一种参与铜转运的三磷酸腺苷酶(ATP7B)，l故被称为1ATP7B基因，l包含21个外显子和20个内含子，l基因全长约80kb，lcDNA序列为41233bp，l编码由1411个氨基酸残基组成的B型铜转运ATP酶。WD存在明显的遗传异质性(heterogeneity)，l该基因突变类型很多，l但以点突变居多，l不同地域、i不同人种间具有差异性突变热点，l目前研究尚未明确ATP7B基因型与表型之间存在明显的相关性。此外，l有学者推测铜蓝蛋白基因突变亦可能与本病相关。人铜蓝蛋白基因位于3q23-25，l由21个外显子组成，l基因全长45kb。编码蛋白是由1046个氨基酸残基组成的单链糖蛋白(铜蓝蛋白)，l目前已发现6种移码突变，l导致编码蛋白功能缺陷或无铜蓝蛋白血症(aceruloplasminnmia)但由于与WD的临床表型之间有一定的差异性，l故假设仍存在质疑。
【发病机制】
1.正常铜代谢11正常人体内是由肠道吸收和胆汁排泄来维持铜代谢的动态平衡。饮食中40％～60％铜在小肠上段被吸收，l经门静脉入肝，l在其溶酶体内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin，lCP)，l余下的则被结合到其他特殊铜蛋白中，l如细胞色素C氧化酶等，l故每日约有0.5～1mg铜被利用合成CP。可见肝脏是进行铜代谢的主要器官。机体肝内铜动员主要通过两种途径：i其一是以CP的形式释放入血循环；其二是经溶酶体排入胆汁。在正常人血浆中，l90％～95％铜与CP结合，l仅少量与白蛋白或氨基酸结合。约70％的CP存在于血浆中，l其余部分存在血管外其他组织。正常小儿血液中的铜蓝蛋白含量为200～400mg/L，l小于2个月婴儿可略低。人体每日经由胆汁排出铜1.2～1.7mg，l尿中排出量仅为0.07mg左右。
2.发病机制11铜是人体所必需的微量元素之一。许多重要的酶都含有铜离子，l如细胞色素氧化酶、i过氧化物歧化酶、i酪氨酸酶、i多巴胺羟化酶、i赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等。可见体内铜含量缺乏或过量贮积都会影响机体正常功能而致病。WD发病及其病程演变与铜在体内的蓄积过程有关。由于患者铜代谢障碍，l铜自胆汁中排出锐减，l但由于患者肠道吸收铜功能正常，l因此大量铜贮积在肝细胞中，l最终导致肝功能异常和肝硬化。同时由于肝脏合成CP速度减慢，l因而血液中CP降低，l而非铜蓝蛋白铜增高，l致使由尿中排出增加。体内大量铜由血循环再蓄积在体内各器官，l尤其是肝、i脑、i肾、i角膜等。高浓度的铜会使细胞受损和坏死，l导致脏器功能损伤。其细胞毒性机制可能与过多结合蛋白质和核酸、i生物膜的脂质氧化或产生过多氧自由基有关，l临床出现各系统被累及的相应症状。总之，lWD的铜代谢障碍主要表现两方面：i①铜经胆汁排泄障碍；②铜与CP结合率下降。目前对造成上述铜代谢障碍的确切病因尚未完全阐明，l但大多认为CP合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。
【病理】
肝细胞最初呈现脂肪浸润改变，l以门脉区周围为显著，l在电镜下可见线粒体形状、i大小不一，l基质密度增加，l内、i外层膜分离和嵴间距增宽等改变；同时可见基质内有空泡状或结晶状包涵体；溶酶体内含有脂质颗粒；过氧化酶体形态不一，l且其基质呈颗粒状或絮状。特殊组化染色可见铜在肝小叶的分布不均。色素颗粒(铜)位于肝细胞胞浆内，l以后见于溶酶体内，l致使溶酶体破裂。随着病程进展，l肝组织出现纤维化和肝硬化改变。有些患者的肝损害改变与慢性活动性肝炎不易区别。脑的病变主要位于基底神经结的豆状核及尾状核。脑胶质细胞内及毛细血管周围见铜沉积。肾脏可见肾小管上皮细胞变性，l胞浆内有铜沉积。角膜的铜颗粒主要沉积于其周边部分，l形成环状，l称K-F环(Kayser-Fleisher1ring，lK-F1ring)。
【临床表现】
本病常见于近亲结婚。患儿肝内铜的贮积在婴儿期即已开始，l发病年龄以7～12岁居多，l最小起病年龄为3岁，l最大可至成年。临床症状变异较大，l整个病程大致可以分为3个阶段：i①无症状期：i是从出生后开始，l在此期间，l患儿除有轻度尿铜增高外，l其余一切正常，l甚少被发现；②肝损害期：i至6岁以后，l随着肝细胞中铜沉积量的增加，l逐渐出现肝受损症状，l发病隐袭。初时因症状轻微，l易被忽视，l或可反复出现疲乏、i食欲不振、i呕吐、i黄疸、i浮肿或腹水等。其中有部分病例可能并发病毒性肝炎，l多数与慢性活动性肝炎不易鉴别，l亦有少数病情迅速发展至急性肝功能衰退者。体检可见肝脾肿大，l肝区压痛，l浮肿等体征，l轻者仅见肝脾肿大，l而无临床症状；③肝外症状期：i约15％WD患儿在出现肝病症状前或同时可发生溶血性贫血，l一般呈一过性，l严重者合并暴发性肝功能衰竭，l甚至死亡。溶血原因是由于大量铜由肝脏释放到血循环中，l直接损伤红细胞膜所致。由于此时常无K-F环的特殊体征，l易被漏诊。此外，l患儿尿铜可明显增高，l血清铜蓝蛋白含量低下。患儿到12岁以后逐渐出现其他器官功能受损的症状：i神经系统主要表现是锥体外系症状。早期症状主要是构语困难、i动作笨拙或不自主运动、i表情呆板、i吞咽困难、i肌张力改变等。发展到晚期时精神症状更为明显，l常见行为异常和智能障碍。罕见癫痫发作或偏瘫，l无感觉障碍，l无反射改变，l一般没有严重的智力低下。肾脏主要表现肾小管重吸收功能障碍症状如：i蛋白尿、i糖尿、i氨基酸尿和肾小管酸中毒表现，l少数患者可有Fanconi综合征症状；角膜色素环常伴随神经系统症状出现，l开始时铜在角膜周缘的上、i下方沉积，l逐渐形成环状，l呈棕黄色，l是本病特有的体征，l初期需用裂隙灯检查；约20％患儿发生背部或关节疼痛症状，l最易受损的关节是膝、i踝关节，l双下肢弯曲变形，l也可有自发性骨折。X线检查常见骨质疏松，l关节间隙变窄或骨赘生等病变。少数本病患者尚可并发甲状旁腺功能减低。葡萄糖不耐受、i胰酶分泌不足，l体液或细胞免疫功能低下等情况。
【辅助检查】
主要改变是血清铜蓝蛋白降低，l血清中非铜蓝蛋白的铜增多，l尿排铜量增加，l肝含铜量增高。
1.血清铜蓝蛋白(CP)测定11低血清CP是诊断WD的重要依据之一，l但血清CP值与病情、i病程和驱铜疗效无关。可用Bandrowski碱基作标记的酶学法检测血清CP含量，l正常小儿为200～400mg/L，l患儿通常低于200mg/L，l甚至在50mg/L以下。但有5％～10％的WD患儿血清CP不低或在正常低限，l多为不典型WD患者。
2.24小时尿铜排出量测定11高尿铜亦是本病的显著生化异常之一，l检测尿铜排出量可作为辅助临床确诊、i评估疗效和指导药物剂量，l以及观察患者对治疗的依从性均颇有帮助。正常小儿尿铜低于40μg/24小时；未经治疗的WD患儿明显增高，l常达100～1000μg/24小时。由于其他原因所致肝病，l包括慢性活动性肝炎、i胆汁滞留、i肝硬化等，l亦常有尿铜排出量增高情况，l在判断时应予鉴别。
3.肝细胞含铜量测定11肝铜含量增高是诊断WD的重要指标，l故在经上述铜生化测定未能确诊的病例，l可采用肝穿刺方法，l测定肝组织内的铜含量。正常人肝铜含量多在45μg/g(干重)以下，l患儿可高达200～3000μg/g(干重)。采集肝标本时必须注意勿被铜污染，l送检标本量应＞5mg，l以保证检测数据可靠。由于肝内、i外胆管阻塞性胆汁潴留，l胆汁性肝硬化等疾患亦可导致肝铜含量增高，l须予以区别。
4.同位素铜负荷试验11根据正常人在经静脉给铜后，l肝细胞能迅速将其合成CP而分泌入血循环的特点，l可一次性给予患者静脉注射64Cu或67Cu(半衰期分别为12和61小时)0.3～0.5μci，l在注射后5～10分钟，l于1、i2、i4、i24和48小时分别采集血样本检测其放射量。正常人在4～48小时之间呈持续上升，l而患者则在4小时后持续下降，l其48小时血样的计数仅为4小时的一半。尽管该检测方法对WD的诊断、i鉴别诊断及杂合子检测均有较大价值，l但由于放射性铜对小儿具有一定损伤，l试剂来源又不易，l故临床一般很少应用。
5.血清铜测定11正常人血清铜约占血清总铜量的10％，l参考值为3～10岁儿童：i5～23.6umol/L或30～150ug/dl；新生儿：i2.5～10umol/L或15～65ug/dl。大多数WD患者血清铜含量显著降低。由于血清铜易受血浆蛋白及饮食影响，l可有假阳性，l且与病情严重程度、i病程、i疗效无关。故其对WD的诊断价值有限，l临床意义不如尿铜和肝铜检测。非铜蓝蛋白结合铜可作为疗效观察指标，l治疗应使其控制在25μg/L以下。非铜蓝蛋白结合铜(μg/L)=血清铜(μg/L)－0.3％血清铜蓝蛋白(μg/L)。
6.血清铜氧化酶活性测定11该酶活性能间接反映血清CP水平，l用于早期迅速诊断WD。有人认为血清铜氧化酶活性下降比血清CP含量减低更能提示WD的发生。该酶活性的正常光密度(OD)值为0.2～0.53，lWD者该酶活性常＜0.21OD。
7.离体培养皮肤成纤维细胞内铜含量测定11观察离体培养皮肤成纤维细胞铜代谢变化是又一种诊断WD的实验手段，l主要用于非典型患者、i无症状的疾病早期或经铜生化检查未能确诊的疑似患者。WD患者的成纤维细胞铜含量明显高于正常人。
8.基因诊断11①直接诊断：i一般多采用PCR技术检出相关基因突变，lSSCP技术可用于筛查未知突变，l继而进行基因测序；②间接诊断：i以限制性片段长度多态性(RFLP)和微卫星标记多态性技术分析是间接诊断的主要手段，l主要用于患者家系中的致病基因携带者和症状前患者的检测及其产前诊断。
9.其他
(1)B型超声波检查：i无论有无症状的WD患儿均需进行此项检查，l常可发现肝损害，l主要是肝硬化改变，l亦常发现脾肿大。
(2)颅骨CT、iMRI检查：i患者CT总异常率可达85％，l多见征象是脑室扩大、i脑干和小脑萎缩、i大脑皮层和白质萎缩及基底节低密度改变等，l但以双侧豆状核区低密度灶最具特征性；头颅MRI比之CT更具价值，l异常信号常见于基底节，l其次在丘脑、i脑干和齿状核。T2加权像低信号是本病与铜沉积相关的较具特征性改变。
(3)眼科检查：i在裂隙灯下进行眼角膜的K-F环检查，l这是由铜沉积在角膜内弹力层所形成。K-F环阳性对WD具有特征性诊断价值。
【诊断】
本病是目前少数可以对症治疗的单基因遗传病，l其疗效与开始治疗的时间密切相关，l治疗开始愈早，l预后愈好，l所以早期诊断显得尤为重要。但事实上由于本病的早期症状常较隐袭，l容易漏诊或延误治疗。因此，l对有本病家族史，l父母近亲结婚、i原因不明的肝病、i溶血性贫血、i肾脏病变或精神神经症状的患儿，l都要考虑本病的可能性，l采取必要的实验室检查明确诊断。WD患者的一级亲属须做WD筛查，l以早期发现，l早期治疗，l避免不可逆的肝脏受损。
【治疗】
WD治疗原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，l避免铜在体内沉积，l以恢复和维持机体正常功能。
1.低铜饮食11每日食物中含铜量不应＞1mg，l避免进食富含铜元素的食物和水，l如动物内脏、i鱼虾海鲜、i坚果、i巧克力和蘑菇等。
2.促进铜排出11主要使用螯合剂。右旋青霉胺(D-penicillamine)是目前最常用强效金属螯合药物，l并促进尿铜排出。剂量为每日20mg/kg，l分2～3次餐前半小时空腹口服。治疗期间应监测尿铜排量，l通常在第1年内要求每日尿铜排出量＞2mg，l血浆非铜蓝蛋白结合铜应＜25μg/L。一般在服药数周后可改善神经系统症状，l而肝功能好转则常需经3～4个月治疗，l可根据尿铜、i血浆非铜蓝蛋白结合铜及临床症状调整药量并维持。因青霉胺可能有拮抗维生素B6的作用，l故应补充B6，l每日约25mg。该药的副作用有药物疹、i血小板减少、i蛋白尿、i关节炎等，l但发生率不高，l必要时可药物减量或短期应用糖皮质激素合并治疗。另可选用三乙撑四胺双盐酸盐(triethylene1tetramine1dihydrochloride，ltrientine，lTETA)，l是一种高效铜螯合剂，l可用于治疗因青霉胺毒性反应而停药的WD患者，l剂量为0.5～2.0g/d，l分2～4次餐前口服，l用药1～2年可见良效。该药副作用少，l但药源困难，l且价格昂贵。
3.减少铜吸收11口服锌制剂能促进肝、i肠粘膜细胞合成分泌金属硫蛋白，l并与铜离子结合而减少肠铜吸收。常用药有硫酸锌或醋酸锌。每日口服量以相当于50mg锌元素为宜，l分2～3次餐间服用。服后大便排铜可增加。对严重病例开始给予锌盐和小剂量青霉胺联合治疗，l症状改善后可单用锌剂。对轻症可单用锌剂治疗。与锌剂联用时，lD-青霉胺剂量约为每天7～10mg/kg，l两药宜间隔2～3小时服用，l以免降低疗效。
4.其他治疗11锥体外系症状可对症处理，l如用左旋多巴，l安坦等。肝、i肾、i造血、i骨关节等病症可根据病情适当处理。对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿，l经上述各种治疗无效者可考虑进行肝移植。
【预后】
未经治疗的WD患者可于数年内逐渐因病情恶化而死亡；无症状期患者即开始治疗可不发病；早期患者或脏器损害较轻者用药后症状消失。长期坚持用药治疗患者可不再复发。晚期病例疗效差且预后不良。