粘多糖病(mucopolysaccharidosis，lMPS)是一组遗传性溶酶体贮积症，l是由于降解各种粘多糖所需的溶酶体酶缺陷，l造成不能完全降解的粘多糖在溶酶体中贮积，l并大量从尿中排出而致病。根据临床表现和不同的酶缺陷，l可将MPS分为Ⅰ～Ⅶ型(共8种类别)，l除MPSⅡ型为Ⅹ连锁隐性遗传外，l其余均属常染色体隐性遗传。临床主要特征是丑陋面容、i骨骼异常及运动受限、i肝脾肿大和智能低下。MPS各型之间存在明显的遗传异质性，l其中以MPSⅠ型发病率最高、i症状最为典型，l在新生儿中的发生率约达1/15000，l是目前对其发病机制、i临床表型及分子遗传学改变研究最为成熟的类型。
【发病机制】
粘多糖是一类含氮的蛋白多糖，l其中包括硫酸皮肤素(dermatin1sulfate，lDS)、i硫酸乙酰肝素(heparan1sulfate，lHS)、i硫酸角质素(keratan1sulfate，lKS)、i透明质酸(hyaluronic1acid，lHA)和硫酸软骨素(chondroitin1sulfate，lCS)5种，l前三种和本组疾病关系密切。粘多糖是构成人体细胞间结缔组织的主要成分，l并广泛存在于哺乳动物细胞内。这些多糖都是直链杂多糖，l由不同的双糖单位重复连接而成，l其分解代谢首先由组织蛋白酶使蛋白多糖复合物的肽链分离并水解，l然后经葡萄糖苷酶等逐步降解，l最后释出多糖。整个多糖降解过程必须在溶酶体中进行。目前已知有10种溶酶体糖苷酶、i硫酸酯酶和乙酰转移酶参与此过程，l其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链的分解障碍而积聚于体内，l并自尿中大量排出。MPS患儿所缺陷的酶活性常常仅是正常人的1％～10％。
【遗传学基础】
参与粘多糖代谢的各种酶的编码基因均已定位，l见下表。MPSⅠH型与ⅠS型均为同一种α-L-艾杜糖苷酸酶(IDUA)缺乏，l其分子病理与IDUA基因缺陷相关。现已知人IDUA基因定位于4p16.3，l基因全长约19kb，l包含14个外显子，lcDNA长度为1959bp，l编码蛋白由653个氨基酸残基组成。IDUA基因座上拥有两对调控轻重不同的等位基因，lMPSⅠH型是其重型等位基因的纯合子，l而MPSⅠS型则为轻型等位基因的纯合子，l而表型介于此两型之间的患者则是两等位基因的双重杂合子。目前已发现多种病理性IDUA基因突变，l包括无义突变、i错义突变、i剪接为点突变和缺失或插入。
【临床表现】
各型MPS大多在1岁左右发病，l病程呈进行性，l可累及多个脏器系统，l有着类似的临床症状。各型的病情轻重不一，l且有各自的临床特征，l见下表。MPSⅠ型是由α-L-艾杜糖苷酸酶(IDUA)缺陷所致，l其中又被划分为2个不同亚型，l均具有相同的分子病理及生化基础，l但以ⅠH型最为严重和典型，l预后最差，l常在10岁前死亡，l而ⅠS型病情最轻。
1.体格发育障碍11患儿大多在周岁以后呈现生长落后、i身材矮小；关节进行性畸变，l脊柱后凸或侧凸，l常见膝外翻、i爪状手等改变。患儿头大，l面容丑陋(见图7-10)，l前额突出，l毛发多而发际低，l眼裂小，l眼距宽，l鼻梁低平，l鼻孔大，l下颌较小，l唇厚。ⅠS型骨骼病变较轻，l通常不影响身高。Ⅳ型病变最严重：i患儿椎骨发育不良呈扁平，l表现为短颈，l鸡胸，l肋下缘外突和脊柱极度后侧凸；膝外翻严重；因第二颈椎齿状突发育欠佳和关节韧带松弛而常发生寰椎半脱位。
2.智能障碍11患儿精神神经发育在周岁后逐渐迟缓，l但ⅠS、iⅣ和Ⅵ型大都智能正常。
3.眼部病变11大部分患儿在周岁左右出现角膜混浊，lⅡ、iⅣ型发生较晚且较轻，l因Ⅲ型酶缺陷仅导致HS降解障碍，l故无角膜病变。ⅠS、iⅡ和Ⅲ型可能有视网膜色素改变。ⅠS型可发生青光眼。
4.其他11由于粘多糖在各器官的贮积，l常见肝脾肿大、i耳聋、i心瓣膜损伤、i动脉硬化等。随着病情进展，l可发生肺功能不全、i颈神经压迫症状和交通性脑积水等继发病变。
图7-1011MPSⅠ型患儿面容
【辅助检查】
1.骨骼X线检查11骨骼普遍疏松且有特殊形态改变：i颅骨增大，l蝶鞍浅长；脊柱后侧凸，l胸、i腰椎椎体前下缘呈鱼嘴样前突；肋骨的脊柱端细小而胸骨端变宽，l呈飘带状；尺、i桡骨粗短，l掌骨基底变尖，l指骨远端窄圆。
2.尿液粘多糖检测
(1)定性试验：i甲苯胺蓝呈色法、i酸性白蛋白浊度法或氯化十六烷基铵代吡啶试验可作为筛查试验，l由于HS可能以较小分子量的片段排出，l这类筛查试验结果不尽可靠。用层析和醋酸纤维电泳可有助于区分粘多糖类别。
(2)定量试验：i定性阳性者做24小时尿粘多糖定量，lMPS患者尿粘多糖排出明显增多。
3.酶学分析11根据选择性酶学分析，l是目前临床诊断的粘多糖病的重要手段，l亦可用于诊断粘多糖病各型别及其酶的缺陷程度。可采用外周血白细胞、i血清或经培养的成纤维细胞进行。
4.DNA分析11目前相对较为成熟地应用于临床检测的有MPSⅠ型等。由于IDUA基因突变热点相对较集中，l使其对表型的预测、i遗传咨询、i基因诊断呈现较好的前景。目前较为常用的诊断程序以PCR技术为基础，l结合SSCP、iRFLP或测序等技术进行诊断分析。
【诊断与鉴别诊断】
MPS的诊断主要依靠粘多糖尿检和细胞内相关酶活性的测定，l其中细胞内酶活性的测定是目前确诊MPS的惟一方法，l但不易区分各种亚型。本病应与佝偻病、i先天性甲状腺功能减低症、i先天性软骨发育不良和粘脂质贮积病(mucolipidosis，lML)。ML是由于体内溶酶体酶磷酸化及定位缺陷而不能转运入溶酶体所致病，l其临床表型与MPS相似，l但ML发病早，l病情重。
【治疗】
本病迄今尚无有效治疗方法。应用大剂量输注血浆补充缺乏的酶活性，l使尿中粘多糖排出量减少，l但不能改善已出现的临床症状。骨髓干细胞移植被认为是当今治疗该病的有效方法，l特别适用于智能损伤轻微的患儿。但骨髓移植适应证要求严格，l且疗效不一，l因而从真正改善患者生命质量来看，l该法并不十分理想。而酶替代法和基因治疗目前正在研究或探索之中。