幼年类风湿关节炎(juvenile1rheumatoid1arthritis，lJRA)是儿童时期常见的结缔组织病，l以慢性关节炎为其主要特征。除关节炎症和畸形外，l常有不规则发热、i皮疹、i肝脾及淋巴结肿大、i胸膜炎及心包炎等全身症状和内脏损害。多数预后良好，l少数可导致关节永久损害和慢性虹膜睫状体炎，l是造成小儿致残的首要原因。
本病临床表现差异很大，l可分为不同类型，l故有许多不同命名，l如Still’s病，l幼年慢性关节炎(juvenile1chronic1arthritis，lJCA)，l幼年关节炎(juvenile1arthritis，lJA)等。为了便于国际间协作，l国际风湿病学联盟将儿童时期不明原因的关节肿胀并持续6周以上的关节炎，l定名为幼年特发性关节炎(juvenile1idiopathic1arthritis，lJIA)。此分类标准将逐渐取代原有的美国应用的幼年类风湿关节炎和欧洲应用的幼年慢性关节炎这两个分类标准。由于这一新的分类标准尚在推广中，l故本书仍采用国内沿用已久的幼年类风湿关节炎这一名称。见下表。
【病因及发病机制】
病因尚不清楚，l可能与多种因素如感染、i免疫及遗传有关。
1.感染因素11已有许多关于病毒(细小病毒B19、i风疹病毒、iEB病毒等)、i细菌(分枝杆菌、i链球菌、i褥疮杆菌等)和支原体感染与本病发病相关的报道。如在JRA患者关节液中对结核杆菌抗原反应的T细胞克隆增殖，l患者关节滑膜组织表达高水平的热休克蛋白(HSP)60，l与分枝杆菌HSP60中的180～188位氢基酸组成的序列有相似表位，l而认为分枝杆菌HSP激活的T细胞，l也能与关节组织发生反应，l引起关节组织的自身免疫性损伤。另有报道，lJRA患者关节滑膜可分离出微小病毒B19的VP1抗原，l血清B19-DNA阳性率显著高于对照组。但尚未能在流行病学上证实这些感染是诱发本病的直接原因。
2.免疫因素11支持本病为自身免疫反应的证据有：i①部分病例血清中存在抗核抗体(ANA)、i类风湿因子(RF，l即抗自身变性IgG抗体)或隐蔽型类风湿因子等自身抗体；②关节炎滑液中亦发现类风湿因子和抗核抗体；关节炎滑液中总补体下降，lCD4+细胞减少，l而在滑膜组织中CD4+细胞增加。③外周血CD4+T细胞克隆增殖，l但存在IL-2受体表达缺陷。外周血及关节滑液炎性细胞因子明显增多，l尤以TH1类细胞因子为著。上述提示本病与免疫功能异常密切相关。
3.遗传因素11一些特殊的人类白细胞抗原(HLA)亚型与本病易感染性有关，l如HLA-DR4、iDR5、iDR6及DR8携带者发病率明显增高(见下表)。某些免疫缺陷病如低丙球蛋白血症、i选择性IgA缺乏症及先天性低补体血症易患本病。此外，l环境因素如潮湿与气候变化，l心理刺激都可成为本病诱因。
综上所述，l本病的发病机制可能为：i在感染及环境因素影响下，l细菌及病毒的特殊成分，l以超抗原机制首先作用于易感个体的T细胞受体直接激活T细胞，l使其活化增殖和分泌大量炎性细胞因子，l继之引起B细胞活化形成自身抗体。炎性因子及自身抗体与自身抗原形成免疫复合物，l沉积于组织，l激活补体成分，l吸引大量吞噬细胞至病变部位，l引起结缔组织的自身免疫损伤，l如小血管壁的炎症、i滑膜增殖和软骨损坏等。
【病理】
病理变化主要见于关节，l全身其他部位的结缔组织亦可累及。
关节内滑膜首先受累，l早期充血、i水肿及淋巴细胞浸润，l继而增厚呈绒毛状，l逐渐形成肉芽组织。炎症继续发展，l关节囊外层的纤维组织及附近的肌腱、i腱鞘均发炎。关节软骨边缘的滑膜形成血管翳，l炎性肉芽组织向软骨浸润，l逐渐覆盖整个软骨面，l致使软骨不能从滑膜囊液中吸取营养而形成软骨表面溃疡。同时软骨下近骨端的骨髓内亦有淋巴细胞浸润和肉芽组织形成，l附着于骨干端的关节软骨剥离，l造成关节软骨缺乏营养供应而完全破坏，l关节腔变窄，l最后软骨面的肉芽组织纤维化甚至骨化，l将上下关节面融合而形成纤维化或骨强直，l关节囊和韧带也可被肉芽组织侵袭。亦可有皮下结节、i虹膜睫状体炎、i浆膜炎、i小动脉炎和脏器淀粉样变等病理改变。
【临床表现】
本病可发生于任何年龄，l以2～3岁和8～10岁两个年龄组为发病高峰。女孩多见。根据起病最初6个月临床表现，l可分为三型(相当于幼年特发性关节炎的1～4型)：i
1.全身型(systemic1onset)11约占JRA10％～20％，l可发生于任何年龄，l以幼儿多见，l无性别差异。
(1)发热：i弛张型高热是此型的特点，l常达40℃以上，l骤升骤降，l常伴寒战；体温每日一个峰或两个峰，l热退时一般情况尚好；发热可持续数周至数月，l可自行缓解，l但易复发。
(2)皮疹：i亦为此型典型症状，l具有诊断意义。为淡红色斑丘疹，l可融合成片，l分布于全身，l以躯干及肢体近端为多，l常呈一过性，l高热时明显，l热退时隐匿，l可伴痒感。
(3)关节炎：i急性期多数患儿有一过性关节炎、i关节痛或肌痛，l常在发热时加剧，l热退后减轻或缓解。以膝关节最常受累，l手指关节、i腕、i肘、i肩、i踝关节也常受侵犯。关节症状既可首发，l又可在急性发病数月或数年后才出现。统计表明，l本型大多数患儿有关节炎症状，l约25％患儿最终转为慢性关节炎，l导致关节畸形。
(4)肝脾淋巴结肿大：i约半数病例有肝脾肿大，l可伴轻度肝功能异常，l少数患儿可出现黄疸。多数患儿可有全身淋巴结肿大，l肠系膜淋巴结肿大时可出现腹痛。
(5)胸膜炎及心包炎：i约1/3以上的患儿出现胸膜炎或心包炎，l但无明显症状，l偶见出现大量心包积液需减压治疗。少数患儿可有间质性肺炎。见下表。
2.多关节型(polyarticular1onset)11见于约30％～40％的JRA患儿，l5个关节以上受累，l女孩多见。先累及踝、i膝、i腕、i肘等大关节，l常为对称形，l逐渐累及小关节，l波及指、i趾关节，l呈典型梭形肿胀；累及颈椎可致颈部活动受限，l颈项疼痛；累及颞颌关节则表现为张口困难；晚期多有髋关节受累，l股骨头破坏而引起跛行。晨僵是本型特点。见彩图9-2和图9-3。
此型中约有1/4患儿RF阳性，l多见于年长儿，l常见类风湿皮下结节，l关节症状较重，l最终半数以上发生关节强直变形和肌肉萎缩。此型中RF阴性的患儿，l可起病于任何年龄，l关节症状较轻，l预后较好。
3.少关节型(oligoarthritis或pauciarticular1onset)11此型约占JRA140％～50％，l受累关节少于或等于4个。膝、i踝、i肘或腕等大关节为好发部位，l常为非对称形。以女孩多见，l常于4岁前发病。虽关节反复发作，l但很少致残。见彩图9-4。约有20％～30％患儿发生慢性虹膜睫状体炎，l表现为畏光、i流泪、i结膜充血，l可因虹膜后粘连、i继发性白内障、i青光眼而致视力障碍甚至失明。见图9-5。
少关节型中约20％患儿发病6个月后发展成多关节炎，l而称为扩展型少关节炎。该型又约30％～40％患儿于8岁后起病，l多为男孩，l关节病变限于下肢大关节如踝、i膝及髋。多有肌腱附着点炎症，lHLA-B27阳性及阳性家族史。约10％～20％伴有自限性急性虹膜睫状体炎。此型多为强直性脊柱炎早期。此类患儿多为反复发作数年后可出现骶髂关节病变并可累及脊柱而发展成强直性脊柱炎。这类患儿在JIA新的分类中称为与附着点炎相关的关节炎(enthesitis1related1arthritis)，l而不再称为幼年类风湿关节炎少关节Ⅱ型或强直性脊柱炎早期。
图9-311JRA多关节型，lX线示指关节骨质疏松，l关节融合肿胀
【辅助检查】
本病无特异的实验室诊断指标。
1.血象及血培养11轻至中度贫血，l白细胞计数增高，l中性粒细胞增高，l内含中毒颗粒，l可呈类白血病反应，l血小板计数正常或增高。血培养阴性。
2.活动期血沉增快；C-反应蛋白阳性，la2和γ球蛋白升高。
3.免疫学异常11IgG、iIgA、iIgM均增高，lC3可增高。类风湿因子(RF)阳性率低，l仅见于年龄较大、i起病较晚、i多关节受累并有骨质破坏的患儿，l此与成人类风湿关节炎迥然不同。约75％RF阴性患儿，l血清能检出隐匿型RF，l对JRA诊断有一定帮助。部分多关节型和少关节型JRA患儿抗核抗体(ANA)可呈阳性。
图9-51JRA少关节型，l慢性虹膜睫状体炎
4.关节滑膜液检查11外观黄色清亮或浑浊，l可自行凝固。白细胞可达(5～80)×109/L，l分类以中性粒细胞为主，l蛋白含量增高，l糖降低，l补体下降或正常。细菌培养阴性。
5.X线检查11早期(病程一年左右)无明显骨质变化，l仅见软组织肿胀，l关节周围骨质疏松。随病情进展，l可出现关节面骨膜破坏、i关节融合强直、i骨质高度疏松脱钙，l可有关节半脱位。CT扫描可早期发现骶髂关节、i颞颌关节及足部病变。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断11本病的诊断主要依据临床表现。凡全身症状或关节病变持续6周以上，l能排除其他疾病者，l可考虑本病。见下表。
2.鉴别诊断11见下表。
【治疗】
尚无特效治疗。但经过积极得当的治疗，l至少75％的患儿可免于致残。本病的治疗原则是：i控制临床症状；维持关节功能和预防关节畸形；控制炎症；促进健康的生长发育，l加强营养；家庭和社会的支持关爱以及教育；康复。
1.一般治疗11应尽早采用综合疗法。急性发作期宜卧床休息。加强营养，l采用医疗体育按摩等方法以防止关节强直和软组织挛缩。应重视心理治疗，l使患儿克服因慢性疾病或残疾造成的自卑心理，l鼓励他们参加正常活动和上学，l以增加自信心，l使其身心得以健康成长。
2.药物治疗
(1)非甾体抗炎药物(NSAID)：iNSAID是JRA治疗的一线药物，l但均有不同程度的肝肾毒性及胃肠道副作用，l少数服药患儿可出现骨髓抑制。故用药过程中应定期复查肝肾功能及血常规。两种NSAID药物合用可增加毒副作用，l故主张单用，l效果不显著才考虑更换其他类型NSAID。常用以下NSAID：i萘普生：i10～15mg/(kg·d)，l分两次服用。布洛芬：i30～40mg/(kg·d)，l分4次服用。双氯芬酸钠(扶他林)：i0.5～3mg/(kg·d)，l分3～4次服用。吲哚美辛(消炎痛)：i剂量1～3mg/(kg·d)，l分3～4次服用，l可用于全身型。
(2)病情缓解药(DMARD)
1)甲氨蝶呤(methotrexate，lMTX)：i为抗叶酸制剂，l作用机制不完全清楚。主张早期使用。剂量为每周10mg/m2，l宜空腹服用，l1小时后进餐。如口服效果不好，l可改为皮下注射，l剂量同口服。MTX起效时间约3～12周，l病情缓解后仍需维持一段时间。
2)羟氢喹：i5～7mg/(kg·d)，l1次服用，l每周可服用5～6天，l停1～2天。少数可出现视力损害，l用药期间应定期检查视力。
3)青霉胺：i开始剂量5mg/(kg·d)，l分次服用，l2周后渐增至10mg/(kg·d)。
4)金制剂：i如瑞得(Ridaura)0.1～0.2mg/(kg·d)，l一次顿服。
(3)糖皮质激素：i糖皮质激素不作为JRA首选或单独使用的药物，l仅适用于JRA全身型及多关节型，l应用足量的非甾体抗炎药和甲氨蝶呤等病情缓解药未能控制病情的严重患儿。但长期应用不能防止关节病变的破坏过程，l并可能促使无血管性软骨坏死。故必须严格掌握适应证。常用泼尼松1～2mg/(kg·d)，l总量不超过60mg/d，l分次服用，l症状控制后，l可将每日量合并为晨起顿服，l然后逐渐减量至停用。开始每周减少5～10mg，l减至每日15mg时，l应每周减少1/4片，l至最小维持量，l维持6～12个月或更长时间。危重病例可用甲基泼尼松龙冲击治疗，l剂量为10～20mg/(kg·d)，l连用3天，l之后改为泼尼松每天1mg/kg口服。
(4)其他药物：i大剂量IVIG治疗难治性JRA全身型的疗效尚未得到确认。抗TNF-α单克隆抗体有明显退热和缓解全身症状，l但对关节症状改善不明显。推荐剂量每次10mg/kg，l一周一次或二次。
3.理疗11理疗对保持关节活动、i肌力强度极为重要。一些简单方法如清晨热浴、i中药浴都可减轻晨僵和病情。根据具体情况选择锻炼方式或夹板固定等手段，l有利于防止发生和纠正关节残疾。
4.眼科治疗11对JRA患儿尤其是少关节炎型应每季度应做一次裂隙灯检查，l发现虹膜睫状体炎应及时治疗，l局部使用皮质激素和阿托品可以有效控制眼部炎症。