隐球菌病(cryptococcosis)是由新型隐球菌(cryptococcus1neoformans)及其变种引起的一种深部真菌疾病，l病程呈急性或慢性，l各年龄均可发病。主要靶器官为中枢神经系统，l亦可侵犯肺部、i皮肤、i黏膜、i骨骼、i关节和其他内脏。

【病因和发病机制】

新型隐球菌属酵母菌，l该菌以芽生方式繁殖，l不生成假菌丝，l芽生孢子成熟后脱落成独立个体。在脑脊液、i痰液或病灶组织中呈圆形或半圆形，l直径约5～20μm，l四周包围肥厚的胶质样夹膜。新型隐球菌广泛存在于土壤、i干鸽粪、i水果、i蔬菜、i正常人皮肤和粪便中。在干燥鸽粪中可以生存达数年之久，l是人的主要传染源。一般认为该菌可经呼吸道或皮肤粘膜破损处侵入人体，l血行播散至脑、i骨骼和皮肤，l亦可宫内感染。主要靶器官为中枢神经系统，l可能系隐球菌从鼻腔沿嗅神经及淋巴管传至脑膜所致，l也可能是正常人脑脊液中缺乏可溶性抗隐球菌因子，l有利于隐球菌生长繁殖。

本病常继发于长期接受糖皮质激素、i抗代谢药物、i或免疫抑制剂治疗及慢性感染患者，l如白血病、i淋巴瘤、i组织细胞增生症X、i胰岛素依赖型糖尿病和免疫缺陷病。部分原发患者可无明显诱因。近年来，l由于人类免疫缺陷病毒的传播加速，l本病的发生率增高。

【病理】

早期表现为弥漫性浸润渗出性改变，l晚期为肉芽肿形成。在早期病灶组织中有大量的新型隐球菌集聚，l因菌体周围包绕胶样荚膜，l抑制白细胞趋化因子，l故组织炎症反应不明显。肉芽肿的形成常在感染数月后，l可见巨细胞、i巨噬细胞及成纤维细胞的增生、i淋巴细胞和浆细胞浸润，l偶见坏死灶及小空洞形成。感染主要侵犯中枢神经系统，l以基底节及皮层的灰质受累最严重，l脑组织较其他组织更易形成小空洞，l脑膜增厚，l有肉芽肿形成。肺部病变可见少量淋巴细胞浸润、i肉芽肿形成及广泛纤维化。

【临床表现】

1.隐球菌脑膜炎(cryptococcal1meningitis)11是真菌性脑膜炎中最常见的类型。本病起病隐袭，l进展缓慢，l早期多无或有不规则低热或有轻度间歇性头痛，l而后逐渐加重，l但仍可缓解，l经常反复发作。颅内压增高明显时头痛剧烈，l可伴有恶心、i呕吐，l眼底检查约30％的病人有明显的视乳头水肿，l可伴有出血和渗出。而1/3左右的病人入院时已有意识障碍，l表现为嗜睡、i昏睡及昏迷等，l晚期有抽搐。部分病人有精神症状。约1/3病例锥体束征阳性，l少数有偏瘫(7％)。约20％～30％的病例有颅神经损害。以视神经、i动眼神经、i外展神经、i面神经及听神经受累为主，l其中视神经受损最多见，l如视力模糊、i减退甚至失明。慢性病例脑底蛛网膜粘连，l脑脊液循环受阻而致脑积水。本病的病程长短不一，l短者病情逐渐加重在数月内死亡，l长者病情反复缓解、i复发使病程迁延多年，l亦有自发缓解而痊愈的个例报告。本病预后不良。

2.肺隐球菌病(pulmonary1cryptococcosis)11起病缓慢，l常与中枢神经系统感染并存，l亦可单独发生。临床无明显症状而易被忽略。一旦出现症状，l则与肺结核不易区分，l如低热、i轻咳、i盗汗、i乏力、i体重减轻等。多趋自愈，l少数患儿呈急性肺炎的表现，l如病灶延及胸膜，l可有胸痛和胸膜渗出。胸部X线片表现为单侧或双侧块状病变，l亦可为广泛性浸润、i支气管周围浸润或栗粒状病变，l但不侵犯肺门或纵隔淋巴结。肺部感染一般预后良好。

3.皮肤黏膜隐球菌病(mucocutaneous1cryptococcosis)11常为全身性隐球菌病的局部表现，l很少单独发生。可能由脑膜、i肺部或其他病灶播散所致。皮肤隐球菌病主要表现为丘疹、i痤疮样皮疹、i硬结、i肉芽肿等，l中央可见坏死，l形成溃疡、i瘘管等。黏膜损害见于口腔、i鼻咽部，l表现为结节、i溃疡和肉芽肿样，l表面覆盖粘性渗出性薄膜。

【诊断】

除根据临床表现外，l实验室检查是本病的重要依据。

1.病原体检查11①真菌培养：i取标本少许置于沙氏培养基中，l在室温或37℃培养3～4天可见菌落长出。②墨汁涂片法：i是迅速、i简便、i可靠的方法。标本来源可为脑脊液、i痰液、i病灶组织或渗液等，l取新鲜标本置于玻片上，l加墨汁1滴，l覆以盖玻片，l在显微镜暗视野下找隐球菌，l可见圆形厚壁菌体，l内有反光孢子，l无菌丝，l外周有一圈透明的肥厚荚膜。反复多次查找阳性率高。脑脊液应离心后取沉淀涂片。

2.血清学检查11因病人血清中可测到的抗体少，l阳性率低，l仅作辅助诊断。通常检测新型隐球菌荚膜多糖体抗原，l以乳胶凝集试验(latex1agglutination1test)灵敏而特异，l且有估计预后和疗效的作用。

【治疗】

1.一般治疗11同念珠菌病。

2.抗真菌治疗11抗真菌药物治疗的疗程：i经正规治疗1周或2周后，l脑脊液中或原发感染部位的隐球菌培养转阴，l说明治疗有效。初次治疗应持续至少6周，l病源学检查阴性后最少再治疗4周。

(1)二性霉素B(Amphotericin1B)：i为多烯类抗生素，l与真菌胞膜上的固醇类结合，l改变膜的通透性，l使菌体破坏，l起杀菌作用。是目前治疗隐球菌病的首选药物。静脉滴注或椎管内注射。具体方法：i静脉滴注从小剂量开始，l每日0.1mg/kg，l如无不良反应，l渐增至每日1～1.5mg/kg，l疗程1～3个月。静注时用5％葡萄糖液稀释，l浓度不超过0.05～0.1mg/ml，l避光缓慢静脉滴注，l每剂不少于6小时滴完。浓度过高易引起静脉炎，l滴速过快可发生抽搐、i心律失常、i血压骤降，l甚至心跳停搏。二性霉素B副作用有：i①发热、i寒战、i头痛、i头晕；②恶心、i呕吐、i腹痛等胃肠道反应；③对肝、i肾、i造血系统有一定毒性，l大剂量时可引起肾小管坏死、i钙化；长期使用可致贫血、i血小板减少等；④血栓性静脉炎。其他副作用有视物模糊、i剥脱性皮炎、i低钾血症等。一般反应，l对症处理多可缓解，l不必停药。严重者可用静脉滴注氢化可的松或地塞米松。用药期间，l应每隔3～7天检查血、i尿常规及肝、i肾功能。

椎管内注射或脑室内注射仅限于治疗隐球菌性脑膜炎。适用于病情严重或静脉滴注失败的病例。儿童鞘内注射，l首次0.01mg，l用蒸馏水(不用0.9％氯化钠溶液)稀释，l浓度不超过0.25mg/ml(偏稀为宜)或将药物与腰穿时引流出的脑脊液3～5ml混合后一并缓慢注入。以后每日一次，l剂量渐增，l约1周内增至每次0.1mg，l以后每隔1～3日增加0.1mg，l直至每次0.5mg为止，l不超过0.7mg。疗程一般约30次，l如有副作用可减量或暂停用药。脑脊液内药物过多可引起蛛网膜炎而致脑脊液细胞增多、i暂时性神经根炎、i感觉消失、i尿潴留，l甚至瘫痪、i抽搐。如及早停药，l大多能缓解。

(2)5-氟胞嘧啶(5-Fluorocytosine)：i是一种口服抗真菌药物，l对隐球菌有良好抑制作用。其疗效与二性霉素B相同而毒性较小，l可与二性霉素B合用，l治疗全身性隐球菌病，l亦可治疗二性霉素B治疗失败的病例。剂量为每日50～150mg/kg，l分4次口服，l疗程4～6周。婴儿剂量酌减。口服吸收良好，l血清浓度高，l脑脊液浓度可达血清的64％～88％。但容易产生耐药性。副作用有恶心、i呕吐、i皮疹、i中性粒细胞和血小板减少，l肝肾损伤。与二性霉素B合用时，l二性霉素B剂量较常用剂量减少1/3～1/2。联合用药可减少耐药性，l减轻毒性反应，l并缩短疗程。

(3)氟康唑(Fluconazole)：i新型三唑类广谱抗真菌药，l通过抑制麦角甾醇的合成，l改变真菌细胞的通透性，l导致真菌死亡。对隐球菌有极佳的抗菌活性，l生物利用度高，l且有很好的血脑屏障通透性，l为隐球菌性脑膜炎的选择性药物。用法：i＞3岁每日3～6mg/kg，l一次顿服或静滴，l每日最大量400～800mg。副作用有胃肠反应，l皮疹，l偶致肝功能异常。

3.其他治疗

(1)手术治疗：i局限性病灶如皮肤、i胸部肉芽肿及空洞等，l在未合并中枢神经系统感染的情况下，l可以考虑手术切除。手术前后均需用二性霉素B等药物治疗。

(2)对症治疗：i如降颅压，l纠正电解质紊乱等。