小儿肾病综合征(nephrotic1syndrome，lNS)是一组由多种原因引起的肾小球基膜通透性增加，l导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征。临床有以下四大特点：i①大量蛋白尿；②低白蛋白血症；③高脂血症；④明显水肿。以上第①、i②两项为必备条件。
NS在小儿肾脏疾病中发病率仅次于急性肾炎。1982年我国的调查结果NS占同期住院泌尿系疾病患儿的21％。男女比例为3.7：i1。发病年龄多为学龄前儿童，l3～5岁为发病高峰。NS按病因可分为原发性、i继发性和先天性三种类型。本节主要叙述原发性NS(primary1nephrotic1syndrome，lPNS)
【病因及发病机制】
PNS约占小儿时期NS总数的90％。原发性肾脏损害使肾小球通透性增加导致蛋白尿，l而低蛋白血症、i水肿和高胆固醇血症是继发的病理生理改变。
PNS的病因及发病机制目前尚不明确。但近年来的研究已证实下列事实：i①肾小球毛细血管壁结构或电化学的改变可导致蛋白尿。实验动物模型及人类肾病的研究看到微小病变时肾小球滤过膜多阴离子的丢失，l致静电屏障破坏，l使大量带阴电荷的中分子血浆白蛋白滤出，l形成高选择性蛋白尿。而分子滤过屏障的损伤，l则尿中丢失大中分子量的多种蛋白，l而形成低选择性蛋白尿。②非微小病变型肾内常见免疫球蛋白和(或)补体成分沉积，l局部免疫病理过程可损伤滤过膜的正常屏障作用而发生蛋白尿。③微小病变型肾小球未见以上沉积，l其滤过膜静电屏障损伤原因可能与细胞免疫失调有关。肾病患者外周血淋巴细胞培养上清液经尾静脉注射可致小鼠发生大量蛋白尿和肾病综合征的病理改变，l表明T淋巴细胞异常参与本病的发病。
近年来研究发现NS的发病具有遗传基础。国内报道糖皮质激素敏感NS患者以HLA-A1、iB8、iDR3、iDR7、iDRW52出现的频率明显增高，l而儿童HLA-DR7抗原频率高达38％，l频复发NS患儿则与HLA-DR9相关。另外NS还有家族性表现，l且绝大多数是同胞患病。在流行病学调查发现，l黑人患NS症状表现重，l对激素反应差。提示NS发病与人种及环境有关。
自1998年以来，l对足细胞及裂孔隔膜的认识从超微结构跃升到细胞分子水平，l研究认识了“足细胞分子”nephrin、iCD2-AP、ipodocin、iα-actinin-4等，l并证实这些分子是肾病综合征发生蛋白尿的关键分子。
【病理生理】
1.蛋白尿(proteinuria)11是NS最根本的变化，l正常儿童尿中仅含有少量蛋白，l通常不超过100mg/d，l肾小球滤过屏障复杂的解剖和静电特性阻碍血浆蛋白从肾小球毛细血管腔排出。蛋白尿的形成是肾小球毛细血管滤过屏障性质改变的结果。肾小球基膜上存在有功能性的“孔”，l肾小球毛细血管壁不是自由通透的膜，l它限制分子通过有分子大小和静电二种特点，l分子半径小于2nm可以自由通过，l半径在2～4nm的随着分子的增大，l限制性增加，l大于4.2nm的分子不能通过。肾小球滤过膜表面的阴电荷被认为在防止血浆蛋白及另外一些分子从肾小球毛细血管进入尿中起重要作用。现已清楚认识到，l肾小球滤过膜表面阴电荷的减少被认为是产生肾小球通透性增加和蛋白尿的原发因素。而“足细胞分子”的变化则是发生蛋白尿的本质。
2.低白蛋白血症(hypoalbuminemia)11低白蛋白血症是NS的临床、i实验室特征。主要原因是尿中丢失白蛋白，l但另外一些因素如肝脏白蛋白的合成和白蛋白的分解代谢率的改变也决定了血浆白蛋白失衡。饮食中蛋白质摄入不适当，l必须氨基酸不足会影响肝脏蛋白合成。此外，l大部分滤过的白蛋白经肾小管重吸收并被分解成氨基酸，l也助于形成低白蛋白血症。通常来说，l血清白蛋白和蛋白尿的严重性呈相反关系。但除了尿蛋白排泄外，l临床具有相似程度的尿蛋白常常有不同程度的低白蛋白浓度，l提示另外一些因素影响着白蛋白代谢平衡。
3.水肿(edema)11水肿是肾病综合征的主要临床表现。水肿的形成是由于：i①低白蛋白血症降低血浆胶体渗透压，l使有效血循环量减少。血管收缩和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，l导致水、i钠潴留，l并延长肾病的水肿期。但事实上却有许多矛盾的发现，l测定血容量有的减少，l有的正常，l甚至一些病人是增加的，l血浆肾素活性并没有普遍升高。②低白蛋白血症当血浆白蛋白低于25g/L时，l液体将在间质区潴留，l低于15g/L时可有腹水或胸水形成。③低血容量使交感神经兴奋，l近端肾小管对Na+吸收增加。④有推测钠潴留的引起是肾内钠处理机制的缺陷，l但其性质和肾内确切的定位还不完全清楚。⑤血浆抗利尿激素升高。
4.高脂血症(hyperlipemia)和高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)11高脂血症是NS的实验室特征，l血浆胆固醇、i三酰甘油，l磷脂和脂肪酸浓度增高。NS也可见脂蛋白代谢的异常，l血清高密度脂蛋白(HDL)多正常，l但低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)增高。高胆固醇血症和高三酰甘油血症的严重性与低蛋白血症和蛋白尿的严重性密切相关。另外一些影响因素决定高脂血症程度的有患儿的年龄、i饮食、i肾功能不全的存在和糖皮质激素的使用。血浆脂类和脂蛋白异常是由于低蛋白血症使肝脏脂质、i脂蛋白和部分VLDL合成增加。没有缓解的NS病人，l高脂血症可能决定着病人的预后。其中TC、iLDL-ch和Lp(α)不仅是致血管损伤的高危因素，l也是致肾小球硬化的主要成分。增高的LDL-ch可通过系膜细胞表面LDL受体介导进入系膜细胞内，l释放游离胆固醇，l刺激系膜细胞增生和基质增多，l加速肾病进展。对难治性肾病患儿载脂蛋白E基因多态性的研究，l发现ApoE基因多态性可能在肾病患儿脂质代谢紊乱和肾小球硬化中起一定作用。
5.其他11患儿体液免疫功能降低与血清IgG和补体系统B、iD因子从尿中大量丢失有关，l也与T淋巴细胞抑制B淋巴细胞IgG合成转换有关。抗凝血酶Ⅲ丢失，l而Ⅳ、iⅤ、iⅦ因子和纤维蛋白原增多，l使患儿处于高凝状态。由于钙结合蛋白降低，l血清结合钙可以降低；当25(OH)D3结合蛋白同时降低时，l使游离钙也降低。另一些结合蛋白降低，l可使结合型甲状腺素(T3、iT4)、i血清铁、i锌和铜等微量元素降低；转铁蛋白减少则可发生低色素小细胞性贫血。
【病理】
PNS可见于各种病理类型。根据国际儿童肾脏病研究组(1979)对521例小儿原发性肾病综合征的病理观察有以下类型：i微小病变(76.4％)局灶性节段性肾小球硬化(6.9％)，l膜性增生性肾小球肾炎(7.5％)，l单纯系膜增生(2.3％)，l增生性肾小球肾炎(2.3％)，l局灶性球性硬化(1.7％)，l膜性肾病(1.5％)，l其他(1.4％)。由此可见，l儿童NS最主要的病理变化是微小病变型占大多数。微小病变型的主要病理改变如下：i
光镜下观察不到肾小球的明显病变，l或仅有轻微病变。肾小球毛细血管基膜正常。有时伴有系膜细胞和系膜基质的极轻度的节段性增生。病程较长者常表现出轻重不等的系膜细胞和系膜基质的增生，l甚至出现个别的肾小球硬化。可见上皮细胞肿胀，l病变极为轻微。由于大量蛋白尿，l于肾小管管腔内可见多数蛋白管型。肾小管上皮细胞对尿中蛋白及脂质进行回吸收，l可致肾小管上皮细胞发生小滴状玻璃样变性及脂肪变性，l严重时全部肾小管发生脂肪变性。病程较长者可见灶状肾小管萎缩及灶状肾间质纤维化。
电镜观察可见肾小球脏层上皮细胞肿胀，l胞浆内可见空泡及吸收性蛋白滴沉积，l其足突广泛融合变平(图14-5)及假绒毛变性。无电子致密物沉积。
荧光显微镜观察绝大多数未见到任何免疫球蛋白或补体成分在肾小球内沉积。有时在系膜区和肾小球血管极处有少量IgM沉积，l并有IgE沉积的报告。
图14-511NS患儿肾小球电镜检查
[示上皮细胞足突广泛融合(×10000)]
【临床表现】
水肿最常见，l开始见于眼睑，l以后逐渐遍及全身。未治疗或时间长的病例可有腹水或胸腔积液。一般起病隐匿，l常无明显诱因。大约30％左右有病毒感染或细菌感染发病史，l上呼吸道感染也可导致微小病变型NS复发。70％肾病复发与病毒感染有关。尿量减少，l颜色变深，l无并发症的病人无肉眼血尿，l而短暂的镜下血尿可见于大约15％的病人。大多数血压正常，l但轻度高血压也见于约15％的病人，l严重的高血压通常不支持微小病变型NS的诊断。由于血容量减少而出现短暂的肌酐清除率下降约占30％，l一般肾功能正常，l急性肾衰竭少见。部分病例晚期可有肾小管功能障碍，l出现低血磷性佝偻病，l肾性糖尿、i氨基酸尿和酸中毒等。
【并发症】
1.感染11肾病患儿极易罹患各种感染。常见的感染有呼吸道、i皮肤、i泌尿道等处的感染和原发性腹膜炎等，l其中尤以上呼吸道感染最多见，l占50％以上。呼吸道感染中病毒感染常见。结核杆菌感染亦应引起重视。另外肾病患儿的医院感染不容忽视，l以呼吸道感染和泌尿道感染最多见，l致病菌以条件致病菌为主。
2.电解质紊乱和低血容量11常见的电解质紊乱有低钠、i低钾、i低钙血症。患儿可因不恰当长期禁盐或长期食用不含钠的食盐代用品，l过多使用利尿剂，l以及感染、i呕吐、i腹泻等因素均可致低钠血症。在上述诱因下可出现厌食、i乏力、i懒言、i嗜睡、i血压下降甚至出现休克、i抽搐等。另外由于低蛋白血症，l血浆胶体渗透压下降、i显著水肿、i而常有血容量不足，l尤在各种诱因引起低钠血症时易出现低血容量性休克。
3.血栓形成11NS高凝状态易致各种动、i静脉血栓形成，l以肾静脉血栓形成常见，l表现为突发腰痛、i出现血尿或血尿加重，l少尿甚至发生肾衰竭。但临床以不同部位血管血栓形成的亚临床型则更多见。除肾静脉血栓形成外，l可出现：i①两侧肢体水肿程度差别固定，l不随体位改变而变化。多见有下肢深静脉血栓形成；②皮肤突发紫斑并迅速扩大；③阴囊水肿呈紫色；④顽固性腹水；⑤下肢疼痛伴足背动脉搏动消失等症状体征时，l应考虑下肢动脉血栓形成。股动脉血栓形成是小儿NS并发的急症状态之一，l如不及时溶栓治疗可导致肢端坏死而需截肢；⑥不明原因的咳嗽，l咯血或呼吸困难而无肺部阳性体征时要警惕肺栓塞，l其半数可无临床症状；⑦突发的偏瘫、i面瘫、i失语、i或神志改变等神经系统症状在排除高血压脑病，l颅内感染性疾病时要考虑脑栓塞。血栓缓慢形成者其临床症状多不明显。
血栓形成的原因主要是NS时存在高凝状态，l由于：i①肝脏合成凝血因子增多，l形成高纤维蛋白原血症，lⅡ、iⅤ、iⅦ、iⅧ、iⅩ因子增加；②血浆抗凝血物质浓度降低，l特别是尿中丢失抗凝血酶Ⅲ过多；③血小板数量增多，l粘附性和聚集率增加；④高脂血症时血流缓慢，l血液粘稠度增高；⑤感染或血管壁损伤激活内源性凝血系统；⑥过多应用强有力的利尿剂使血容量减少、i血液浓缩；⑦长期大剂量激素应用可促进高凝状态等。
4.急性肾衰竭115％微小病变型肾病可并发急性肾衰竭。当NS临床上出现急性肾衰竭时，l要考虑以下原因：i①急性间质性肾炎，l可由使用合成青霉素、i呋塞米、i非类固醇消炎药引起。临床除肾功能减退外，l常有发热、i皮疹、i血中嗜酸性粒细胞和IgE增高，l尿中亦可见嗜酸性粒细胞；②严重肾间质水肿或大量蛋白管型致肾内梗阻；③在原病理基础上并发大量新月体形成；④血容量减少致肾前性氮质血症或合并肾静脉血栓形成。
5.肾小管功能障碍11NS时除了原有肾小球的基础病可引起肾小管功能损害外，l由于大量尿蛋白的重吸收，l可导致肾小管，l主要是近曲小管功能损害。临床上可见肾性糖尿或氨基酸尿，l严重者可呈Fanconi综合征。
6.生长延迟11肾病患儿的生长延迟多见于频繁复发和接受长期大剂量糖皮质激素治疗的病例。但其发生机制错综复杂，l不仅由蛋白质营养不良，l或(和)糖皮质激素对GIF/GH轴的影响所致，l而且存在GH和IGF基因表达受损。另外肾病本身也是生长障碍发生的重要因素，l由于继发性营养不良和肾病本身所致肝脏和肾脏生长激素受体GHR表达下降可引发生长激素抵抗。糖皮质激素治疗后生长激素抵抗加重是其生长障碍加剧的重要因素。研究还提示胰岛素水平和效应下降，l甲状腺激素减低，l促性腺激素减少等也可能是肾病时引发生长障碍的机制之一。
【辅助检查】
1.尿液分析11①尿常规检查尿蛋白定性多在3＋以上，l大约有15％有短暂的镜下血尿，l大多数可见到透明管型、i颗粒管型和卵圆脂肪小体。②尿蛋白定量：i24小时尿蛋白定量检查超过40mg/(h·m2)或＞50mg/(kg·d)为肾病范围的蛋白尿。尿蛋白/尿肌酐(mg/mg)，l正常儿童上限为0.2，l肾病范围的蛋白尿＞3.5。
2.血清蛋白、i胆固醇和肾功能测定11血清白蛋白浓度为25g/L(或更少)可诊断为NS的低白蛋白血症。由于肝脏合成增加，lα2、iβ球蛋白浓度增高，lIgG减低，lIgM、iIgE增加。胆固醇＞5.7mmol/L和三酰甘油升高，lLDL和VLDL增高，lHDL多正常。BUN、iCr可升高，l晚期病儿可有肾小管功能损害。
3.血清补体测定11微小病变型NS血清补体水平正常，l降低可见于系膜毛细血管性肾小球肾炎、i狼疮性肾炎、i链球菌感染后肾小球肾炎，l及部分脂肪代谢障碍病人。
4.感染依据的检查11对新诊断病例应进行血清学检查寻找链球菌感染的证据，l及其他病原学的检查，l如乙肝病毒感染等。
5.系统性疾病的血清学检查11对新诊断的肾病病人需检测抗核抗体(ANA)，l抗-dsDNA抗体，lSmith抗体等。对具有血尿、i补体减少并有临床表现的病人尤其重要。
6.高凝状态和血栓形成的检查11大多数原发性肾病患儿都存在不同程度的高凝状态，l血小板增多，l血小板聚集率增加，l血浆纤维蛋白原增加，l尿纤维蛋白裂解产物(FDP)增高。对疑及血栓形成者可行彩色多普勒B型超声检查以明确诊断，l有条件者可行数字减影血管造影1(DSA)。
7.经皮肾穿刺组织病理学检查11大多数儿童NS不需要进行诊断性肾活检。NS肾活检指征：i①对糖皮质激素治疗耐药频繁复发者；②对临床或实验室证据支持肾炎性肾病，l慢性肾小球肾炎者。
【诊断与鉴别诊断】
临床上根据血尿、i高血压、i氮质血症、i低补体血症的有无将原发性肾病综合征分为单纯性和肾炎性(见本章第二节)。
PNS还需与继发于全身性疾病的肾病综合征鉴别。儿科临床上部分非典型的链球菌感染后肾炎、i系统性红斑狼疮性肾炎、i过敏性紫癜性肾炎、i乙型肝炎病毒相关性肾炎及药源性肾炎等均可有NS样表现。临床上须排除继发性NS后方可诊断PNS。
有条件的医疗单位应开展肾活体组织检查以确定病理诊断。
【治疗】
1.一般治疗11①休息：i水肿显著或大量蛋白尿，l或严重高血压者均需卧床休息。病情缓解后逐渐增加活动量。在校儿童肾病活动期应休学。②饮食：i显著水肿和严重高血压时应短期限制水钠摄入，l病情缓解后不必继续限盐。活动期病例供盐1～2g/d。蛋白质摄入1.5～2g/(kg·d)，l以高生物价的动物蛋白(乳、i鱼、i蛋、i禽、i牛肉等)为宜。在应用激素过程中每日应给予维生素D400u及适量钙剂。③防治感染。④利尿：i对激素耐药或使用激素之前，l水肿较重伴尿少者可配合使用利尿剂，l但需密切观察出入水量、i体重变化及电解质紊乱。⑤对家属的教育：i应使父母及患儿很好地了解肾病的有关知识，l并且应该教给用试纸检验尿蛋白的方法。⑥心理治疗：i肾病患儿多具有内向、i情绪不稳定性或神经质个性倾向，l出现明显的焦急、i抑郁、i恐惧等心理障碍，l应配合相应心理治疗。
2.糖皮质激素(glucocorticoid)治疗
(1)初治病例诊断确定后应尽早选用泼尼松(prednisone)治疗。
1)短程疗法：i泼尼松2mg/(kg·d)(按身高标准体重，l以下同)，l最大量60mg/d，l分次服用，l共4周。4周后不管效应如何，l均改为泼尼松1.5mg/kg隔日晨顿服，l共4周，l全疗程共8周，l然后骤然停药。短程疗法易于复发。
2)中、i长期疗法：i可用于各种类型的NS。先以泼尼松2mg/(kg·d)，l最大量60mg，l分次服用。若4周内尿蛋白转阴，l则自转阴后至少巩固两周方始减量，l以后改为隔日2mg/kg早餐后顿服，l继用4周，l以后每2～4周减总量2.5～5mg，l直至停药。疗程必须达6个月(中程疗法)。开始治疗后4周尿蛋白未转阴者可继服至尿蛋白阴转后二周，l一般不超过8周。以后再改为隔日2mg/kg早餐后顿服，l继用4周，l以后每2～4周减量一次，l直至停药，l疗程9个月(长程疗法)。
(2)频复发和激素依赖性肾病的其他激素治疗
1)调整激素的剂量和疗程：i激素治疗后或在减量的过程中复发的病例，l原则上再次恢复到初始疗效剂量或上一个疗效剂量。或改隔日疗法为每日疗法，l或将激素减量的速度放慢，l延长疗程。同时注意查找患儿有无感染或影响激素疗效的其他因素存在。
2)更换激素制剂：i对泼尼松疗效较差的病例，l可换用其他糖皮质激素制剂，l如：i地塞米松(Dexamethasone)、i阿赛松(Triamcinolone，l曲安西龙)、i康宁克通A(Kenacort1A)等。
3)甲基泼尼松龙(Methylprednisolone)冲击治疗：i肾病时慎用，l宜在肾脏病理基础上，l选择适应证。
(3)激素治疗的副作用：i长期超生理剂量使用糖皮质激素可见以下副作用：i①代谢紊乱，l可出现明显库欣貌，l肌肉萎缩无力，l伤口愈合不良，l蛋白质营养不良，l高血糖，l尿糖，l水钠潴留，l高血压，l尿中失钾，l高尿钙，l骨质疏松。②消化性溃疡和精神欣快感、i兴奋、i失眠甚至呈精神病、i癫痫发作等；还可发生白内障、i无菌性股骨头坏死，l高凝状态，l生长停滞等。③易发生感染或诱发结核灶的活动。④急性肾上腺皮质功能不全，l戒断综合征。
3.免疫抑制剂治疗(immunosuppressive1therapy)11主要用于NS频繁复发，l激素依赖，l激素耐药或激素治疗出现严重副作用者。在小剂量激素隔日使用的同时可选用下列免疫抑制剂。
(1)环磷酰胺(Cyclophosphamide)：i一般剂量2.0～2.5mg/(kg·d)，l分三次口服，l疗程8～12周，l总量不超过200mg/kg。或用环磷酰胺冲击治疗，l剂量10～12mg/(kg·d)，l加入5％葡萄糖盐水100～200ml内静滴1～2小时，l连续2天，l用药日嘱多饮水，l每两周重复一次，l累积量＜150mg/kg。副作用有：i白细胞减少，l秃发，l肝功能损害，l出血性膀胱炎等，l少数可发生肺纤维化。最令人瞩目的是其远期性腺损害。病情需要者可小剂量、i短疗程，l间断用药，l避免青春期前和青春期用药。
(2)其他免疫抑制剂可根据病例需要选用，l如苯丁酸氯芥、i环孢素A、i硫唑嘌呤、i霉酶酸酯及雷公藤多甙片等。
4.抗凝及纤溶药物疗法11由于肾病往往存在高凝状态和纤溶障碍，l易并发血栓形成，l需加用抗凝和溶栓治疗。
(1)肝素钠111mg/(kg·d)，l加入10％葡萄糖液50～100ml中静脉点滴，l每日1次，l2～4周为一疗程。亦可选用低分子肝素。病情好转后改口服抗凝药维持治疗。
(2)尿激酶11有直接激活纤溶酶溶解血栓的作用。一般剂量3万～6万u/d，l加入10％葡萄糖液100～200ml中，l静脉滴注，l1～2周为一疗程。
(3)口服抗凝药11双嘧达莫，l5～10mg/(kg·d)，l分3次饭后服，l6个月为一疗程。
5.免疫调节剂的应用11一般作为激素辅助治疗，l适用于常伴感染、i频复发或激素依赖者。左旋咪唑，l剂量2.5mg/kg，l隔日用药，l疗程6个月。副作用可有胃肠不适，l流感样症状、i皮疹、i中性粒细胞下降，l停药即可恢复。
6.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗11对改善肾小球局部血流动力学，l减少尿蛋白，l延缓肾小球硬化有良好作用。尤其适用于伴有高血压的NS。常用制剂有卡托普利(Captopril)、i依那普利(Enalapril)、i福辛普利(Fosinopril)等。
7.中医药治疗11NS属中医“水肿”、i“阴水”、i“虚劳”的范畴。可根据辨证施治原则立方治疗。
【预后】
肾病综合征的预后转归与其病理变化关系密切。微小病变型预后最好，l灶性肾小球硬化和系膜毛细血管性肾小球肾炎预后最差。微小病变型90％～95％的病儿对首次应用糖皮质激素有效。其中85％可有复发，l复发在第一年比以后更常见。如果一个小儿3～4年还没有复发，l其后有95％的机会不复发。微小病变型发展成尿毒症者极少，l绝大多数死于感染或激素严重副作用等。