原发性IgA肾病(IgA1Nephropathy，lIgAN)是一免疫病理学诊断病名，l其特征是肾小球系膜区有弥漫性的IgA沉着，l这种病变伴随着不同程度的局灶性或弥漫性系膜增生。临床上常以发作性短暂肉眼血尿和镜下血尿为其特点。1968年由Berger首先报道，l故又名Berger病。当今世界各地越来越多的人已认识到，l原发性IgAN作为一种独立疾病，l与其他肾脏疾病的临床、i病理特征均不同，l为各类原发性肾小球疾病中最常见。日本、i法国、i意大利、i澳大利亚统计原发性IgAN占所有原发性肾小球疾病的18％～40％，l而与此同时美国、i英国、i加拿大的统计仅占2％～10％。我国成人原发性IgAN的发病率约占原发性肾小球疾病的26％～34％。而儿科的报道只占肾活检标本的7.3％。这种明显差别的发病率提示原发性IgAN的发病可能与环境因素和遗传因素有关，l美国的报道，l黑人的发病率小于白人。但这种差异也可能与不同作者对肾活检的指征采取不一致有关。
原发性IgAN可发生在任何年龄。但80％患者发病在16～35岁之间。我国儿科报道IgA肾病者6岁以上儿童占96.4％(162/168)，l6岁以下仅占极少数。性别比例各国报道不一致，l日本男女比例为2：i1，l美国及北欧则为3～6：i1，l我国约为3：i1，l但缺乏儿科资料。
【发病机制】
该病发病机制是多方面的：i
1.IgA免疫系统11IgA沉积可能是IgA亚型免疫异常所共有的最后通路。人类单体IgA借助J链结合成多聚体(plgA)。大部分多聚体由粘膜免疫系统产生(可以是IgA1或IgA2亚型)，l而后经多聚体Ig受体易位、i分泌至粘膜；正常时没有任何数量的粘膜IgA入血循环。而血清型IgA多为骨髓源性的单体IgA1。粘膜IgA的产生受T细胞调节，lγδT起关键作用。骨髓IgA形成机制不明。
IgAN中系膜IgA沉积几乎全是pIgA1，l其带阴电荷甚于血清型IgA、i而且(至少在体外)含有多余的轻链，l这使得它更可能与系膜细胞结合。静电研究发现IgAN病人粘膜IgA1J链产生减少，l而骨髓pIgA1产生明显增多；粘膜IgA对粘膜局部免疫接种反应降低，l而全身性pIgA对全身性免疫反应增强。粘膜与骨髓的γδT细胞的V区有缺陷可能说明正常粘膜-骨髓轴(the1normal1marrow-mucosa1axis)的崩溃。
IgA系膜沉积的机制研究发现，l原位或循环免疫复合物的沉积会加剧系膜IgA沉积；有可能与IgA1的清除机制损坏相关。IgA免疫复合物从循环中清除缺陷在IgAN发病中也很重要。肝脏与聚合IgA有特殊亲合性，l肝脏清除功能受损导致IgAN的病理生理改变。另外，l有报道IgAN患者红细胞表面C3b受体(CR1)减少，lIgA免疫复合物不易被红细胞转输到肝、i脾组织被表面富有ICFc受体的巨噬细胞吸引清除。亦有报道IgAN患者带有IgAFc受体的巨噬细胞数目减少，l补体C3b溶解免疫复合物的能力减弱。此外，lIgAN患者肾小球系膜细胞对沉积在系膜区的免疫复合物的清除功能亦存在缺陷。
IgA和(或)IgA免疫复合物沉积于系膜区会导致两种后果：i①经IgA受体激活系膜细胞。IgA可以特异性的结合于系膜细胞，l诱导细胞因子的产生和增值。②局部补体激活。在大白鼠中，l二聚体和多聚体IgA可以通过替代途径激活补体导致肾小球损伤。低强度的全身性补体激活(主要通过替代途径)也见于IgAN，l结合组织学发现，l系膜C3沉积而无经典途径的早期成分(C1，lC2或C4)，l均提示IgA在IgAN中的致病作用。C3不仅被动性地沉积于肾脏而且系膜细胞也主动性的合成C3，l尤其在IgAN时，l系膜细胞还产生补体调节蛋白，lIgAN时有C5b-9的形成。
系膜细胞损伤和激活的结局，l尽管导致IgA沉积和肾小球炎症的病理过程为IgAN所特有，l但涉及炎症性损伤的后续过程很可能是非特异性的，l与其他的慢性炎症没有什么差别；包括系膜细胞增生、i分泌或合成活性、i收缩性的改变，l前两者可导致系膜细胞出现前炎症或前纤维化表型变化。
有报道从IgAN活检肾标本洗脱的IgA抗体能与自身的肾小球系膜区及其他IgAN患者的肾活检标本起反应，l也能与扁桃体细胞和培养的成纤维细胞起反应，l或与体外培养的人系膜细胞胞浆抗原起反应。因而这些研究提示机体对正常或“种植”的系膜抗原产生了IgA型自身抗体，l自身免疫反应在IgAN发生中起一定作用。
2.遗传因素11在原发性IgAN的发生中遗传易感因素已被显示其重要性。人们已经认识到IgAN流行的家族性和地域性。IgAN患者家族成员的免疫学研究已发现与患者有类似的异常免疫反应。有报告显示IgAN的发病率与主要组织相容性Ⅰ类抗原(HLA-BW35、iBW5)及Ⅱ类抗原(HLA-DR4)出现的频率明显相关。国内陈氏(1992)等报道，l我国北方汉族IgAN1HLADRW12阳性率达36.7％，l明显高于正常人的7.8％。纯合子null1C4类型的更高频率也被描述，l这些研究均说明遗传因素在IgAN发病中的作用。
【病理】
原发性IgAN的病理类型呈现多样化改变。光镜下特征性改变是系膜增生，l以局灶性系膜增生性肾小球肾炎为最多见，l其次为肾小球轻微病变，l少数呈弥漫性增生性肾炎伴灶性新月体形成。①轻微肾小球病变：i大多数肾小球光镜下显示正常，l只有少数肾小球有轻度系膜基质增加，l每个系膜区系膜细胞不超过3个。某些患者可见灶性肾小管萎缩和间质的淋巴细胞浸润；②局灶性系膜增生：i不到80％肾小球显示中等或严重的系膜细胞增生，l即每个系膜区超过3个系膜细胞。在肾小球中及其每个节段中系膜细胞增生程度的变化较大。小细胞性或纤维细胞性新月体可在不到20％的肾小球中见到，l常伴有囊壁粘连。少量肾小球可出现球性硬化。也可见到肾小管萎缩、i间质纤维化和淋巴细胞浸润，l但不广泛；③弥漫性系膜增生：i80％以上肾小球显示中等或严重系膜细胞增生，l往往伴有系膜基质增多。约10％的患者可见小细胞性或纤维细胞性新月体，l但不超过50％肾小球。无新月体的肾小球常可见囊壁粘连。10％的患者可见广泛的肾小管萎缩、i间质纤维化和淋巴细胞浸润。
儿童IgAN的系膜改变有三种类型：i①系膜细胞增生比系膜基质增多更显著；②系膜细胞增生与系膜基质增多平行；③系膜基质增多比系膜细胞增生更明显。第一种见于病初肾活检标本，l提示系膜细胞增生为主是儿童IgAN的早期特征。第三种类型以基质增多为主，l肾小球硬化发生率较高。多见于病程较长的患者。这些改变提示IgAN的进展导致增生的系膜细胞逐渐消散，l系膜基质逐渐增多，l继之发生肾小球硬化。
IgAN免疫病理学诊断标准是肾小球系膜出现单纯的IgA或以IgA为主的免疫球蛋白沉积(彩图14-6)。IgA沉积通常延伸到系膜毛细血管连接处的毛细血管壁。沉积物为IgA1和IgA2，l但以IgA1最多见。沉积物中也含有J链。在同一标本中也可有IgG或(和)IgM沉着，l但出现的强度和频度均较少。C3沉积常较少，lC4和C1q常缺乏。纤维蛋白(原)抗原在25％～70％的弥漫性系膜增生患者中发现，l是肾小球损伤的因素之一。大约10％患者IgA沉着可出现在周围毛细血管壁，l并与较严重的临床症状和预后不良有关。故有人建议皮肤活检IgA沉着有诊断价值，l但IgAN的确诊只能靠肾活检。
电子显微镜下主要可见增多的系膜细胞胞浆和系膜基质所致的系膜扩大。系膜区电子致密物沉积是最主要的征象。致密物直接见于扩大的系膜区和系膜外紧邻致密层。严重病例沉积物大，l可致局限性突起。系膜周围的内皮下和上皮下也可见到电子致密物。上皮下沉积在儿童更常见。肾小球基膜的溶解在儿童也常见。致密层节段性变薄而不规则。以肾病综合征表现的IgAN可见弥漫性足突融合。
1982年WHO病理分级标准：i
Ⅰ级：i轻微改变：i光镜大多数肾小球正常，l少数部位有轻度系膜增生伴(不伴)细胞增生，l无小管和间质损害。
Ⅱ级：i不严重的变化：i少于50％的肾小球有系膜增生，l罕有硬化、i粘连和小新月体，l无小管和间质损害。
Ⅲ级：i局灶节段肾小球肾炎：i局灶节段乃至弥漫肾小球系膜增宽伴细胞增生，l偶有粘连和小新月体，l偶有局灶间质水肿和轻度浸润。
Ⅳ级：i弥漫性系膜增生性肾小球肾炎：i全部肾小球示明显的弥漫性系膜增生和硬化，l伴不规则分布的、i不同程度的细胞增生，l经常可见到荒废的肾小球。少于50％的肾小球有粘连和新月体，l有明显的小管萎缩和间质炎症。
Ⅴ级：i弥漫硬化性肾小球肾炎：i与Ⅳ级相似但更严重，l节段和(或)球性硬化、i玻璃样变、i球囊粘连，l50％以上的肾小球有新月体，l小管和间质的损害较Ⅳ级更严重。
【临床表现】
原发性IgAN临床上多见于持续或反复发作的血尿或(和)蛋白尿，l偶见肾病综合征和缓慢进展的肾功能不全。
原发性IgAN的临床表现多样，l可从无症状的尿异常到肾功能不全。可有下列临床表现类型：i①孤立性血尿型；②孤立性蛋白尿型；③持续性血尿和蛋白尿型；④急性肾炎综合征型；⑤肾病综合征型；⑥急进性肾炎型；⑦慢性肾炎型。
发病前1～3天可有呼吸道或胃肠道病毒感染。亦可隐匿起病而无明显诱因。发作性肉眼血尿或镜下血尿为本病主要临床特征。急性起病者常在上呼吸道感染1～3天内突然出现肉眼血尿，l约1～5天后肉眼血尿消失，l或留有镜下血尿，l也可完全正常。隐匿起病者镜下血尿可持续不退，l或消退后又因剧烈运动、i发热或外伤而诱发。血尿发作时可伴有轻度蛋白尿，l血尿间歇期蛋白尿可消失。部分患儿可伴乏力，l双侧腰酸痛。腰酸痛是IgA肾病比较常见的表现，l常与发作性肉眼血尿发生有关。肾区叩痛多不明显。少数患儿可有一时性排尿困难或尿频症状。少数以急性肾炎综合征起病者(4％～10％)发病同时可伴有程度不等的水肿和高血压。高血压一般轻到中度，l儿童病例无恶性高血压。反复发作的晚期病人可出现肾功能不全，l极少数病人可以急性肾功能不全起病，l往往与肉眼血尿并存，l但这种肾衰竭一般是可逆的。然而也有较多文献报道新月体性IgAN病人表现为急进性过程，l且都是16岁或以下儿童。以肾病综合征起病者较少见，l但病程中有肾病综合征表现者可达10％～30％。
【辅助检查】
尿检查镜下可见红细胞数个或满视野，l常见红细胞管型。尿蛋白少量，l一般少于1g/24小时。尿红细胞形态多为非均一型，l极少数为均一型。肾病综合征表现者血清蛋白降低。血沉、i补体C3、i血尿素氮、i肌酐一般正常。少数儿童患者血清IgA水平增高。部分病人血清可检出IgA免疫复合物。
【诊断与鉴别诊断】
原发性IgAN的诊断可根据：i①上呼吸道或肠道等感染期出现发作性肉眼血尿或镜下血尿，l伴或不伴蛋白尿；②确定为肾小球性血尿；③肾活检免疫荧光检查在肾小球系膜区和(或)毛细血管袢有以IgA为主的免疫球蛋白沉积，l并排除过敏性紫癜、i系统性红斑狼疮、i慢性肝病等引起的继发性IgAN。
1.家族性良性血尿11亦可表现为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，l往往上呼吸道感染而使血尿加重，l常无蛋白尿、i水肿和高血压等。但多有家族史为本病特点。肾活检电镜下多呈薄基膜病改变可与IgAN鉴别。
2.非IgA系膜增生性肾炎11表现与IgAN相似，l从临床上很难鉴别。靠肾活检免疫病理检查鉴别。
3.Alport综合征11亦可表现为反复发作性肉眼血尿，l但常伴有进行性肾衰竭和耳聋，l有的伴有先天性眼部异常可资鉴别。肾活检免疫病理和电镜检查可鉴别。
4.慢性肾炎急性发作11发作时多伴有水肿、i蛋白尿、i高血压、i少尿等，l病情一般发展较迅速。肾活检病理检查多表现为膜增生性肾炎改变。
【治疗】
目前对原发性IgA肾病尚无特效药物治疗，l下列方法可试用，l目的是保护肾功能，l延缓肾脏病理进展。
1.给予预防性抗生素或摘除扁桃体。有报道可以减少肉眼血尿的频繁发作，l但对进行性肾衰的有益效应还无肯定结论。有高血压者应将血压严格控制在正常范围内，l可避免或延缓肾功能的恶化。
2.对以肾病综合征表现的IgAN选用糖皮质激素治疗方案或应用免疫抑制剂治疗，l能使部分病儿蛋白尿和血尿减少或消失，l但仍可再次复发。
3.对有广泛新月体形成，l临床表现为急进性肾衰竭的IgAN，l治疗同急进性肾炎，l可用甲基泼尼松龙、i环磷酰胺等冲击治疗。血浆置换可清除循环IgA免疫复合物。
4.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可使IgAN尿蛋白减少，l并有延缓肾病理进展的作用。
5.其他药物，l如维生素E，l300～400mg/d，l分3～4次口服，l可使血尿和蛋白尿减少，l且可减缓肾功能的恶化。强力霉素，l2～4mg/(kg·d)，l分3次口服，l疗程一年(8岁以下儿童不宜使用)。有报道可延缓肾衰竭的发生。
6.中药治疗，l可减少血尿和蛋白尿的发作，l但缺少对肾组织病理改变作用的研究。
【预后】
本病预后一般较好。有报告80％病例持续存在血尿和蛋白尿数十年而不出现肾衰竭，l50％的病例5年内可自行缓解。成人IgAN从诊断之日起每年有1％～2％病人进入到终末期肾衰，l随访病后20年有20％～30％患者发展为进行性肾功能不全。日本报告241名IgAN儿童，l从发病随访5、i10、i15年分别有5％、i6％、i11％患儿发展成慢性肾功能不全。在儿童患者，l发病年龄小的比年龄大的预后好，l有肉眼血尿者比无肉眼血尿者预后好，l尿蛋白＞1g/d者预后较差。肾脏病理改变呈弥漫性系膜增生、i肾小球硬化、i新月体形成或球囊粘连者，l伴中度或重度小管-间质病变者，l上皮下有电子致密物沉积者或肾小球基膜有溶解者预后均不良。