弥散性血管内凝血(disseminated1intravascular1coagulation，lDIC)是由多种病因所引起、i发生于许多疾病过程中的一种获得性出血综合征。其主要特征是在某些致病因素作用下，l血液凝固机制被激活，l凝血功能亢进，l在毛细血管和(或)小动、i静脉内大量纤维蛋白沉积和血小板凝集，l形成广泛的微血栓。由于凝血过程加速，l消耗了大量的血浆凝血因子和血小板，l并激活纤维蛋白溶解系统，l引起继发性纤维蛋白溶解亢进，l从而导致广泛性出血、i循环障碍、i栓塞和溶血等一系列临床表现。
【病因和发病机制】
许多疾病或理化因素都可诱发DIC，l主要有：i①各种感染，l包括细菌、i病毒、i疟原虫等；②组织损伤，l如严重外伤或挤压伤、i颅脑损伤、i大面积烧伤、i大手术和产科并发症等；③免疫性疾病，l如溶血性输血反应、i暴发性紫癜、i狼疮性肾炎等；④新生儿疾病，l如新生儿硬肿症、i窒息、i呼吸窘迫综合征、i新生儿溶血等；⑤巨大血管瘤、i动脉瘤、i急性出血性坏死性小肠炎等。
DIC的发病机制比较复杂，l可以概括地分为下述两个基本病理过程：i
1.凝血系统被激活体11内凝血系统被激活和血栓形成的机制尚未完全清楚，l目前认为下述因素有关。
(1)凝血酶生成：i传统认为，lDIC发病过程中凝血酶的生成由二个不同途径激活：i①内源凝血系统的激活，l是指内毒素及其他致病因子引起血管内皮损伤、i胶原组织暴露，l激活因子Ⅻ或直接激活因子Ⅺ，l进而激活因子Ⅸ和因子X，l诱发凝血酶原转化为凝血酶；②外源凝血系统的激活，l是指组织损伤和细胞破坏等因素促使组织释放出大量组织因子(TF)进入血循环，l活化因子Ⅶ并与活化的因子Ⅶ结合成复合物，l进而活化因子X，l诱发凝血酶原转变成凝血酶。近年动物1DIC模型研究显示，l注射组织因子抑制物和活化因子Ⅶ抑制物后能阻止内毒素诱发DIC的发生，l而应用内源凝血因子抑制物后却不能阻止内毒素诱发DIC的发生。因此，l目前认为，l即使在内毒素诱发的DIC，l组织因子的释放是凝血酶生成的根本原因。
组织因子在脑、i肺、i子宫等器官含量非常丰富，l亦存在于其他组织、i单核细胞、i巨噬细胞和内皮细胞之中。造成大量组织因子进入血循环诱导DIC有以下原因：i
1)组织损伤：i可直接释放组织因子进入血循环。
2)细胞因子的作用：i近年研究显示，l细胞因子在DIC的发病过程中发挥非常重要的作用，l不同病因所产生的细胞因子可略有不同，l但释放多种细胞因子激活凝血途径是它们共同特征。白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)最为重要，l此外还有IL-1、iIL-8和血小板活化因子(PAF)等。这些细胞因子能促进组织因子的释放、i损伤血管内皮细胞、i抑制生理抗凝机制、i抑制纤维蛋白溶解，l导致DIC的发生。
3)白细胞的作用：i近年研究还注意到内毒素诱发的DIC都有白细胞参与，l白细胞(尤其是单核细胞)能产生组织因子，l诱发凝血酶的生成。
4)红细胞和血小板破坏后可直接释放促凝物质进入血循环，l诱发凝血酶的生成。
(2)凝血抑制因子缺乏：i正常情况下凝血酶的生成受生理性抗凝系统的调节。在DIC发病过程中，l由于细胞因子及其他因素使主要生理抗凝物质缺乏，l以致不能抑制凝血酶的生成和抗凝作用减弱。
1)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平下降：iAT-Ⅲ是最重要的凝血酶抑制物。DIC时AT-Ⅲ水平下降，l其原因：i①凝血过程AT-Ⅲ被消耗；②活化中性粒细胞释放出弹性蛋白酶可降解AT-Ⅲ；③AT-Ⅲ系统本身受损伤。
2)蛋白C系统损伤：iDIC时一方面由细胞因子介导的内皮细胞血栓调节素活性下降，l另一方面蛋白S的游离部分亦下降，l这二种蛋白同时下降造成蛋白C活性明显下降。
3)组织因子途径抑制物(TFPI)缺乏：iTFPI能与TF/Ⅶa/Ⅹa复合物结合而起抗凝作用，l尽管DIC时还没有获得TFPI缺乏或活性下降的直接证据，l但已证实TFPI对组织因子活性的调节不足。
(3)纤维蛋白溶解缺陷：iⅠ型纤维蛋白溶酶原活化抑制物(PAT-1)是纤维蛋白溶解系统的主要抑制物。动物实验证明，l在DIC凝血活性高峰期，l血浆PAT-1水平明显升高，l纤维蛋白溶解系统大部分受到抑制。临床研究也证实纤维蛋白溶解受PAT-1所抑制，l尽管在纤维蛋白形成时有纤维蛋白溶解反应，l但这种溶解反应太低，l不足于去除纤维蛋白的沉积。
(4)单核-巨噬细胞功能损伤：i正常情况下，l单核-巨噬细胞系统有清除血循环内的凝血酶、i凝血活酶、i纤溶酶，l纤维蛋白及其降解产物的功能，l暴发肝炎、i肝硬化、i长期应用肾上腺皮质激素、i脾切除或脾功能下降等可使单核-巨噬细胞的功能受损，l清除上述物质的功能减弱，l加速凝血过程。
此外，l代谢性酸中毒可使血管内皮细胞损伤，l并抑制肝素的抗凝作用；循环障碍时因血液淤滞和浓缩，l易使血小板破裂；大量应用抗纤溶药物可使纤溶系统受到抑制；这些因素均可加重DIC。
上述几种因素中一种或一种以上同时作用，l均可形成大量病理性凝血酶，l使血液凝固性增高、i处于高凝状态，l导致循环内广泛凝血、i血栓形成；此过程消耗大量凝血因子，l使血液由高凝状态转变为消耗性低凝状态而导致出血。
2.纤维蛋白溶解系统被激活11纤溶系统的激活过程是：i①血浆前活化素转化为活化素；②在活化素作用下纤溶酶原转变为纤溶酶；③纤溶酶作用于纤维蛋白使其溶解。DIC时由于：i①DIC所形成的纤维蛋白沉积于血管内皮和肝、i脾等脏器，l刺激血管内皮释放活化素并使肝脾等脏器损伤后释放出纤溶酶原激活物，l使纤溶酶原转变为纤溶酶；②缺氧和上述DIC的诱因通过交感-肾上腺素作用导致血管内皮释放活化素；③激活的因子Ⅻ能使血浆前活化素转化为活化素，l并使舒血管素原转变为舒血管素，l激活纤溶酶原转变为纤溶酶；④病理性凝血酶能激活纤溶酶原转变为纤溶酶，l产生大量纤溶酶使纤维蛋白溶解亢进。纤维蛋白降解物(FDP)可干扰纤维蛋白单体聚合，l又可与血小板膜结合而造成血小板功能缺陷，l同时还有抗凝作用进一步损害凝血功能；加之，lDIC时缺氧、i酸中毒、i创伤等可使Ⅰ、iⅡ、iⅩ、iⅦ、iⅧ等因子灭活；因而加重出血倾向。
以上两个基本病理过程虽为相继发生，l但几乎同时并进，l而两者的进展程度则随病程的早晚有所差异，l早期以凝血过程为主，l晚期则以纤溶亢进为主。
激活的因子Ⅻ可激活缓激肽原，l使之转变成缓激肽，l导致小血管扩张和通透性增加，l加之小血管栓塞后微循环受阻，l回心血量及心排出量减少而导致血压下降，l进而发生休克。
由于血管内凝血所形成纤维蛋白条状物与网眼使红细胞通过时受到机械损伤；同时红细胞因缺血、i缺氧、i毒素以及表面有纤维蛋白附着而脆性增加，l导致红细胞变形、i破裂而出现溶血。
【临床表现】
由于基础疾病的不同和疾病的发展缓急不一，l因而临床上将DIC分为3型：i①急性型：i大多数DIC表现为本型，l常见于严重感染或大手术后，l起病急，l病情凶险，l出血严重，l持续数小时至数天；②亚急性型：i病情持续数天至数周，l常见于急性白血病、i恶性肿瘤转移等；③慢性型：i起病慢、i病情轻，l出血不严重，l病程可长达数月，l见于慢性疾病如巨大血管瘤、i系统性红斑狼疮等。
DIC的主要临床表现：i
1.出血11最常见，l常为首发症状。在病程的不同阶段，l有不同出血表现：i在高凝状态一般无出血；在消耗性低凝状态，l出血明显并逐渐加重；在发生继发性纤溶时，l出血更加严重。出血轻者仅见皮肤出血点或大便隐血试验阳性，l重者则为自发性多部位出血。皮肤出血表现为出血点、i瘀点或片状瘀斑，l多见于躯干或四肢；鼻粘膜、i牙龈、i胃肠道出血亦较常见；穿刺部位或伤口渗血不止，l且渗出血液往往不凝固；严重者泌尿道出血或颅内出血。出血量多者可至贫血或休克，l甚至死亡。
2.休克11表现为一时性或持久性血压下降。幼婴常表现为面色青灰或苍白、i粘膜青紫、i肢端冰冷和青紫、i精神萎靡和尿少等。休克使血流进一步缓慢，l缺氧和酸中毒加重，l从而加重DIC。故DIC与休克互为因果，l呈恶性循环，l甚至产生不可逆休克。
3.栓塞11组织和脏器的微血栓使血流阻滞，l导致受累器官缺血、i缺氧、i代谢紊乱和功能障碍，l甚至坏死。临床表现随受累器官及其受累程度的不同而异：i肺受累时可出现呼吸困难、i发绀、i咯血、i呼吸衰竭，l也可因肺动脉高压而引起右心衰竭；肾脏受累时表现为尿少、i血尿、i尿毒症，l甚至肾功能衰竭；胃肠道受累时出现恶心、i呕吐、i腹痛和胃肠道出血等；脑栓塞时可出现昏迷、i惊厥等。其他如肝功能障碍，l四肢末端坏死，l皮肤坏疽等。
4.溶血11急性溶血表现为发热、i黄疸、i苍白、i乏力、i腰背酸痛、i血红蛋白尿等。如溶血严重、i超过骨髓代偿能力时出现贫血，l称为微血管病性溶血性贫血(microangiopathic1hemolytic1anemia)。
【辅助检查】
实验室检查为确诊DIC的依据。
1.反映消耗性凝血障碍的检查
(1)血小板计数减少：i常降至100×109/L以下，l如呈进行性下降则更有诊断意义。
(2)出血时间和凝血时间延长：i但在高凝状态时，l凝血时间可缩短。
(3)凝血酶原时间(PT)延长：i超过正常对照3秒以上有意义(出生4天内的新生儿超过20秒才有意义)。
(4)纤维蛋白原减少：i低于1.6g/L有意义，l个别高凝期病例反可升高超过4.0g/L。
(5)活化部分凝血活酶时间(APTT)延长：i年长儿正常值为42秒，l新生儿44～73秒，l早产儿范围更宽。APTT比正常对照延长10秒以上才有临床意义。高凝期APTT可缩短，l低凝期及继发性纤溶期APTT延长。
(6)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)测定：iDIC早期血浆中AT-Ⅲ即明显减少。正常值为80％～100％(活性)。
(7)因子Ⅷ测定：iDIC时Ⅷ：iC减少，l而ⅧR：iAg不减或增多，l故Ⅷ：iC/VIR；Ag比值降低(正常时比值为1)。
(8)蛋白C测定，lDIC时蛋白C浓度下降。正常值0.8～1.2U/ml。
2.反映纤维蛋白形成及纤维蛋白溶解亢进的检查。
(1)血浆鱼精蛋白副凝(plasma1protamine1paracoagulation，l3P)试验：i血管内凝血时，l血中纤维蛋白单体与FDP结合形成一种可溶性复合物，l鱼精蛋白能与FDP结合，l使纤维蛋白单体从复合物中分离出来，l被分离出来的纤维蛋白单体又聚合成纤维蛋白而形成絮状沉淀，l即为3P试验阳性。此试验在DIC早期多阳性，l但晚期以纤溶亢进为主时，l因纤维蛋白单体形成很少，l所形成的可溶性复合物也少，l故3P试验常为阴性。此外，l约20％脐带血3P阳性，l第2天后转为阴性，l故新生儿3P试验应在出生2天以后才有诊断价值。有些疾病如恶性肿瘤、i肝、i肾疾病及手术创伤后也可出现3P阳性。
(2)优球蛋白溶解时间：i正常血浆的优球蛋白含有纤维蛋白原、i血浆素原及其激活因子，l而不含抗血浆素，l优球蛋白溶解时间缩短反映血浆素原及激活因子的活性增强，l表示纤溶亢进。正常值＞120分钟，lDIC纤溶亢进时缩短，l常＜70分钟。
(3)FDP含量测定：i正常人血清FDP＜10mg/L，l超过20mg/L提示纤溶亢进。但肺栓塞或动、i静脉栓塞病人也可升高。
(4)凝血酶时间(TT)测定：i是反映凝血第3阶段的试验，l正常值为20±1.6秒，l比正常对照延长3秒以上有诊断意义。
(5)D二聚体(D-dimer)测定：iD二聚体是一种新的抗原，l产生于纤维蛋白原转变成纤维蛋白时，l纤维蛋白交联和交联纤维蛋白降解过程。DIC患者D二聚体异常升高。此试验对DIC有特异性。
此外，l观察外周血染色涂片中红细胞及血小板形态亦有一定诊断价值：i如红细胞呈盔状、i皱缩、i三角形、i新月形及碎片等有意义；涂片上有大型血小板或有核红细胞亦有一定意义。
除上述检验项目外，l近年来还开展了一些对DIC有诊断价值的方法，l简述于下：i
1)反映血管内皮细胞损伤的分子标志物，l如组织因子(TF)、i凝血酶调节蛋白(Tm)、i前列环素(PGI2)、i组织型纤溶酶原活化素(tPA)和内皮素-1(ET-1)等。
2)反映血小板激活的分子标志物，l如血小板因子4(PF-4)、iβ-血栓球蛋白(β-TG)和α-颗粒膜糖蛋白(GMP-140)等。
3)反映凝血和纤维蛋白溶解激活的分子标记物，l如纤维蛋白肽A(FPA)和B-β15-42肽、i凝血酶原活性肽片段1、i2(F1、iF2)、i可溶性纤维蛋白、i凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、i纤维酶-α2-纤维酶复合物(PAP)等。
【诊断】
必须依据临床表现和实验室检查结果进行综合性分析，l才能明确诊断。①临床特点：i病人有诱发DIC的原发病存在，l并在此基础上有出血倾向、i微血管栓塞、i休克和溶血等临床征象，l或对抗凝治疗有效，l即应高度警惕DIC的可能性；②实验室检查：i是诊断的重要依据，l应根据病情及实验室条件选择检查项目，l对化验结果的分析应结合患者年龄(新生儿日龄)、i原发病性质、iDIC不同病程等特点做出判断，l动态观察其结果变化对确立诊断的意义更大。
尽管实验方法很多，l目前仍以①血小板计数；②PT或APTT；③AT-Ⅲ；④纤维蛋白原含量；⑤3P试验、iFDP或D-二聚体测定等5项作为常用检查项目，l如这些项目中3项阳性，l结合临床特点可做出诊断。
【治疗】
早期诊断、i及时治疗是提高DIC治愈率的关键。
1.治疗原发病11积极治疗原发病、i去除诱发因素是终止DIC病理过程的重要措施，l如果原发病及诱因没有消除，l凝血异常继续进行。
2.改善微循环11低分子右旋糖酐不但能扩充血容量，l疏通微循环，l还可降低血液粘稠度、i减低血小板粘附和抑制红细胞凝集等抗凝作用，l因而可以改善微循环，l防止或减少血栓形成。首次剂量为10ml/kg静滴，l以后每次5ml/kg，l每6小时1次，l全日量不超过30ml/kg。
3.应用血管活性药物11血管扩张剂可解除血管痉挛，l改善微循环，l常用654-2、i异丙基肾上腺素和多巴胺等。
4.抗凝治疗11其目的在于阻断或减缓血管内凝血过程的发展。
(1)抗血小板凝集药物：i此类药物能阻抑血小板粘附和凝集，l减轻微血栓形成，l从而抑制DIC的发展。临床上对轻型DIC、i疑似DIC而未肯定诊断者或高凝状态者，l在控制原发病的基础上可单独应用此类药物治疗。常用药物有：i①阿司匹林：i剂量为每日10mg/kg，l分2～3次口服，l一直用至血小板数恢复正常后数日才停药；②双嘧达莫(潘生丁)，l剂量为每日10mg/kg，l分次口服。
(2)肝素的应用：iDIC是否应用肝素尚有争论。肝素通过与AT-Ⅲ结合成复合物而起抗凝作用，l对凝血3个阶段均有抑制作用，l并有抑制血小板聚集、i裂解及促使纤维蛋白溶解的作用；新近研究显示肝素还能在mRNA水平抑制单核细胞合成细胞因子。通常给药后1～3小时约50％肝素因灭活而失效，l4～6小时即经肾脏排完。
1)应用肝素指征：i肝素多在DIC早期应用。凡有以下指征者即可使用：i①处于高凝状态者；②有明显栓塞症状者；③消耗性凝血期表现为凝血因子、i血小板、i纤维蛋白原进行性下降，l出血逐渐加重，l血压下降或休克者；④准备补充凝血因子(如输血、i血浆等)或应用纤溶抑制药物而未能确定促凝物质是否仍在血中发生作用时，l可先应用肝素。
2)禁忌证：i以下情况禁用或慎用肝素：i①颅内或脊髓内出血、i肺结核空洞出血、i溃疡出血；②伴有血管损伤或新鲜创面的患儿；③DIC晚期以继发性纤溶为主者；④原有重度出血症如血友病等；⑤对合并有严重肝脏病患者，l尚有争议，l较多作者认为弊多利少。
3)剂量和用法：i常用方法有：i①每次60～125U/kg(1mg=125U)加入等渗氯化钠或10％葡萄糖液20～100ml中静滴，l约1小时滴完，l每4～6小时1次；②每小时15U/kg速度持续静滴；在应用肝素期间必须密切观察病情并监测凝血时间，l要求凝血时间控制在20～30分钟，l如＜20分钟可加大剂量，l如＞30分钟且出血加重，l可能是肝素用量过大，l应停用，l必要时静脉缓慢注射鱼精蛋白中和之，l其用量与最后一次肝素用量相等(1mg鱼精蛋白可中和125U肝素)，l若出血仍不减轻，l15分钟后可再注射1次鱼精蛋白。
4)停药指征：i①诱发DIC的原发病已控制或缓解；②用药后病情好转，l出血停止，l血压稳定；③凝血酶原时间和纤维蛋白原恢复正常或接近正常(前者一般于24小时内恢复，l后者于1～3天恢复)；即可逐渐减量至停药。用药时间一般3～7天。血小板的回升缓慢(数天～数周)，l不宜作为停药的指征。
(3)抗凝血因子的应用：i近年国外已开始在临床试用抗凝血酶-Ⅲ和蛋白C浓缩剂治疗DIC，l取得较好的临床效果。
5.补充疗法11目前认为在活动性DIC未控制之前，l仅补充下列成分是安全的：i经洗涤的浓缩红细胞、i浓缩血小板、iAT-Ⅲ浓缩物和不含凝血因子的扩容剂(如血浆蛋白、i白蛋白和羧基淀粉等)。如果DIC过程停止(指征是AT-Ⅲ水平测定正常)或肝素化后仍持续出血，l此时补充凝血因子是必要且安全的，l可予输注新鲜血浆、i凝血酶原复合物等。
6.抗纤溶药物11此类药物的主要作用是阻碍纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶、i抑制纤维蛋白的分解，l从而防止纤维蛋白溶解亢进的出血。DIC时继发性纤溶亢进是防止血管内凝血的一种生理性保护功能，l有助于防止或消除血管内纤维蛋白栓塞，l因而认为，l在DIC时，l特别是在早期高凝状态，l应禁用抗纤溶药物，l若病情发展并出现以纤溶为主时，l最好在肝素化的基础上慎用纤溶抑制剂，l可能有助于DIC后期的治疗。一般可选用6-氨基己酸(EACA)，l每次剂量为0.08～0.12g/kg，l缓慢静注或稀释后静滴，l亦可用对羧基苄胺(PAMBA)或止血环酸。
7.皮质激素的应用11有关DIC时是否应该使用糖皮质激素尚未取得一致意见。一般认为如果因治疗原发病需要时，l可在肝素化的基础上慎用。