化脓性脑膜炎(purulent1meningitis，l简称化脑)，l亦称细菌性脑膜炎(bacterial1meningitis)，l是由各种化脓菌引起的以脑膜炎症为主的中枢神经系统感染性疾病。婴幼儿多见，l2岁以内发病者约占该病的75％，l发病高峰年龄是6～12个月，l冬春季是化脑的好发季节。化脑的主要临床特征是发热、i头痛、i呕吐、i惊厥、i意识障碍、i精神改变、i脑膜刺激征阳性及脑脊液的化脓性改变等。近年来，l该病的治疗虽有很大进展，l但仍有较高的死亡率和致残率，l早期诊断和及时治疗是改善该病预后的关键。
【病因】
1.病原学11许多化脓菌都可引起脑膜炎，l但在不同的年代，l不同的地区，l引起脑膜炎的各种细菌所占比例有很大差异。在我国脑膜炎双球菌、i肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起者占小儿化脑的2/3以上。近年来国内有人统计流感嗜血杆菌引起的化脑比肺炎链球菌引起的还多，l而国外由于B型流感嗜血杆菌菌苗接种工作的开展，l近10年来该菌引起的化脑明显减少。不同年龄小儿感染的致病菌也有很大差异，l新生儿及出生2～3个月以内的婴儿化脑，l常见的致病菌是大肠杆菌、iB组溶血性链球菌和葡萄球菌，l此外还有其他肠道革兰氏阴性杆菌、i李氏单胞菌等。出生2～3个月后的小儿化脑多由B型流感嗜血杆菌、i肺炎链球菌和脑膜炎双球菌引起，l5岁以上儿童患者的主要致病菌是脑膜炎双球菌和肺炎链球菌。
2.机体的免疫与解剖缺陷11小儿机体免疫力较弱，l血脑屏障功能也差，l因而小儿，l特别是婴幼儿化脑的发病率高。如果患有原发性或继发性免疫缺陷病，l则更易感染，l甚至平时少见的致病菌或条件致病菌也可引起化脑，l如表皮葡萄球菌、i绿脓杆菌等。另外颅底骨折、i颅脑手术、i脑室液引流、i皮肤窦道、i脑脊膜膨出等，l均易继发感染而引起化脑。
【发病机制】
多数化脑是由于体内感染灶(如上呼吸道、i皮肤)的致病菌通过血行播散至脑膜。脑膜炎的产生通常需要以下四个环节：i①上呼吸道或皮肤等处的化脓菌感染；②致病菌由局部感染灶进入血流，l产生菌血症或败血症；③致病菌随血流通过血脑屏障到达脑膜；④致病菌大量繁殖引起蛛网膜和软脑膜为主要受累部位的化脓性脑膜炎。小儿化脑最常见的前驱感染是上呼吸道感染，l多数病例局灶感染的症状轻微甚至缺如。
细菌由局部病灶进入血循环后能否引起持续性的菌血症取决于机体的抵抗力和细菌致病力的相对强弱。机体抵抗力包括特异性抗体的产生、i单核巨噬细胞系统和补体系统功能是否完善等。随年龄增长，l机体特异性抗体如抗B型嗜血流感杆菌荚膜多核糖磷酸盐(polyribophosphate，lPRP)抗体水平增加，l因而脑膜炎的发生随之减少。细菌的致病力主要决定于其数量及是否具有荚膜。荚膜是细菌对抗机体免疫反应的主要因子，l对于巨噬细胞的吞噬作用和补体活性等可发挥有效的抑制作用，l有利于细菌的生存和繁殖。婴幼儿抵抗力弱，l且往往缺乏抗荚膜抗体IgA或IgM，l因而难以抵抗病原的侵入。病原体通过侧脑室脉络丛及脑膜播散至蛛网膜下腔，l由于小儿脑脊液中补体成分和免疫球蛋白水平相对低下，l使细菌得以迅速繁殖。革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖(lipopolysaccharide，lLPS)和肺炎链球菌细胞壁成分磷壁酸(teichoic1acid)、i肽聚糖(peptidoglycan)等均可刺激机体引起炎症反应，l并可促使局部肿瘤坏死因子(tumor1necrosis1factor，lTNF)、i白细胞介素-1(interleukin-1，lIL-1)、i血小板活化因子(platelet1activating1factor1PAF)、i前列腺素E2(prostaglandin1E2，lPGE2)等细胞因子的释放，l从而导致中性粒细胞浸润、i血管通透性增加、i血脑屏障的改变和血栓形成等病理改变。由细胞因子介导的炎症反应在脑脊液无菌后仍可持续存在，l这可能是化脑发生慢性炎症性后遗症的原因之一。
少数化脑可由于邻近组织感染扩散引起，l如鼻窦炎、i中耳炎、i乳突炎、i头面部软组织感染、i皮毛窦感染、i颅骨或脊柱骨髓炎、i颅脑外伤或脑脊膜膨出继发感染等。
【病理】
患儿蛛网膜下腔增宽，l蛛网膜和软脑膜普遍受累。血管充血，l脑组织表面、i基底部、i脑沟、i脑裂等处均有不同程度的炎性渗出物覆盖，l脊髓表面也受累，l渗出物中有大量的中性粒细胞、i纤维蛋白和部分单核细胞、i淋巴细胞，l用革兰氏染色可找到致病菌。病变严重时，l动静脉均可受累，l血管周围及内膜下有中性粒细胞浸润，l可引起血管痉挛、i血管炎、i血管闭塞、i坏死出血或脑梗死。感染扩散至脑室内膜则形成脑室膜炎，l在软脑膜下及脑室周围的脑实质亦可有细胞浸润、i出血、i坏死和变性，l形成脑膜脑炎。脓液阻塞、i粘连及纤维化，l可使马氏孔(Magendie’s1foramen)、i路氏孔(Luschka’s1foramen)或大脑导水管(Sylvian1aqueduct)流通不畅，l引起阻塞性脑积水。大脑表面或基底部蛛网膜颗粒因炎症发生粘连、i萎缩而影响脑脊液的回吸收时，l则形成交通性脑积水。颅内压的增高，l炎症的侵犯，l或有海绵窦栓塞时，l可使视神经、i动眼神经、i面神经和听神经等受损而引起功能障碍。由于血管的通透性增加及经脑膜间的桥静脉发生栓塞性静脉炎，l常见硬膜下积液，l偶有积脓。
由于炎症引起的脑水肿和脑脊液循环障碍可使颅内压迅速增高，l如有抗利尿激素的异常分泌或并发脑脓肿、i硬膜下积液等，l更加重脑水肿和颅内高压，l甚至出现脑疝。由于血管通透性增加，l可使脑脊液中蛋白增加；由于葡萄糖的转运障碍和利用增加，l使脑脊液中葡萄糖含量降低，l甚至出现乳酸酸中毒。
由于脊神经及神经根受累可引起脑膜刺激征。血管病变可引起脑梗死、i脑缺氧，l加之脑实质炎症，l颅内高压，l乳酸酸中毒，l脑室炎以及中毒性脑病等，l可使化脑患儿在临床上出现意识障碍、i惊厥、i运动障碍及感觉障碍等。
【临床表现】
1.前驱症状11多数患儿起病较急，l发病前数日常有上呼吸道感染或胃肠道症状。暴发型流行性脑脊髓膜炎则起病急骤，l可迅速出现进行性休克、i皮肤出血点或瘀斑、i弥漫性血管内凝血及中枢神经系统功能障碍。
2.全身感染中毒症状11全身感染或菌血症可使患儿出现高热、i头痛、i精神萎靡、i疲乏无力、i关节酸痛、i皮肤出血点、i瘀斑或充血性皮疹等。小婴儿常表现为拒食、i嗜睡、i易激惹、i烦躁哭闹、i目光呆滞等。
3.神经系统表现
(1)脑膜刺激征：i表现为颈项强直、iKernig征和Brudzinski征阳性。
(2)颅内压增高：i主要表现为头痛和喷射性呕吐，l可伴有血压增高、i心动过缓。婴儿可出现前囟饱满且紧张，l颅缝增宽。重症患儿有呼吸循环功能受累、i昏迷、i去脑强直、i甚至脑疝。眼底检查一般无特殊发现。若有视乳头水肿，l则提示颅内压增高时间较长，l可能已有颅内脓肿、i硬膜下积液或静脉栓塞等发生。
(3)惊厥：i20％～30％的患儿可出现全身性或部分性惊厥，l以B型流感嗜血杆菌及肺炎链球菌脑膜炎多见。惊厥的发生与脑实质的炎症、i脑梗死及电解质代谢紊乱等有关。
(4)意识障碍：i颅内压增高、i脑实质病变均可引起嗜睡、i意识模糊、i昏迷等意识改变，l并可出现烦躁不安、i激惹、i迟钝等精神症状。
(5)局灶体征：i部分患儿可出现第Ⅱ、iⅢ、iⅣ、iⅥ、iⅦ、iⅧ对脑神经受累、i肢体瘫痪或感觉异常等，l多由血管闭塞引起。
新生儿特别是早产儿化脓性脑膜炎常缺乏典型的症状和体征，l颅内压增高和脑膜刺激征常不明显，l发热可有可无，l甚至体温不升。主要表现为少动、i哭声弱或呈高调、i拒食、i呕吐、i吸吮力差、i黄疸、i发绀、i呼吸不规则，l甚至惊厥、i休克、i昏迷等。
【并发症】
1.硬膜下积液11约30％～60％的化脓性脑膜炎患儿出现硬膜下积液，l1岁以内的流感嗜血杆菌或肺炎链球菌脑膜炎患儿较多见。其发生机制尚未完全明确，l可能与以下2个因素有关：i①化脑时，l血管通透性增加，l血浆成分易进入硬膜下腔而形成积液；②在化脑的发病过程中，l硬脑膜及脑组织表浅静脉发生炎性栓塞，l尤其是以穿过硬膜下腔的桥静脉炎性栓塞的影响更大，l可引起渗出或出血，l局部渗透压增高，l因此水分进入硬膜下腔形成积液。
硬膜下积液多发生在化脑起病7～10天后，l其临床特征是：i①化脑在积极的治疗过程中体温不降，l或退而复升；②病程中出现进行性前囟饱满、i颅缝分离、i头围增大、i呕吐、i惊厥、i意识障碍，l或叩诊有破壶音等。怀疑硬膜下积液时可做颅透光检查，l必要时行B超检查或CT扫描，l前囟穿刺可以明确诊断。正常小儿硬膜下腔液体小于2ml，l蛋白质定量在0.4g/L以下。并发硬膜下积液时，l液体量增多，l蛋白含量增加，l偶可呈脓性，l涂片可找到细菌。
2.脑室管膜炎11致病菌经血行播散、i脉络膜裂隙直接蔓延或经脑脊液逆行感染等均可引起脑室管膜炎。临床多见于诊断治疗不及时的革兰氏阴性杆菌引起的小婴儿脑膜炎。一旦发生则病情较重，l发热持续不退、i频繁惊厥、i甚至出现呼吸衰竭。临床治疗效果常不满意，l脑脊液始终难以转为正常，l查体前囟饱满，lCT扫描显示脑室扩大。高度怀疑脑室管膜炎时可行侧脑室穿刺，l如果穿刺液白细胞数≥50×106/L，l糖＜1.6mmol/L，l蛋白质＞0.4g/L，l或细菌学检查阳性，l即可确诊。
3.脑性低钠血症11如果炎症累及下丘脑或垂体后叶，l可引起抗利尿激素不适当分泌，l即抗利尿激素异常分泌综合征(the1syndrome1of1inappropriate1secretion1of1antidiuretic1hormone，lSIADH)。SIADH引起低钠血症和血浆渗透压降低，l可加重脑水肿，l促发惊厥发作并使意识障碍加重。
4.脑积水11炎性渗出物粘连堵塞脑脊液之狭小通道可引起梗阻性脑积水，l颅底及脑表面蛛网膜颗粒受累或静脉窦栓塞可导致脑脊液吸收障碍，l引起交通性脑积水。严重脑积水可使患儿头围进行性增大，l骨缝分离，l前囟扩大而饱满，l头皮静脉扩张，l叩颅呈破壶音，l晚期出现落日眼，l神经精神症状逐渐加重。
5.其他11如脑神经受累可引起耳聋、i失明等；脑实质受损可出现继发性癫痫、i瘫痪、i智力低下等。
【辅助检查】
1.外周血象11白细胞总数明显增高，l分类以中性粒细胞为主。重症患儿特别是新生儿化脑，l白细胞总数也可减少。
2.脑脊液检查
(1)常规检查：i典型化脓性脑膜炎的脑脊液压力增高、i外观混浊；白细胞总数明显增多，l多在1000×106/L以上，l分类以中性粒细胞为主；糖含量明显降低，l常在1.1mmol/L以下；蛋白质含量增高，l多在1g/L以上。脑脊液沉渣涂片找菌是明确化脑病原的重要方法，l将脑脊液离心沉淀后涂片，l用革兰氏染色，l检菌阳性率可达70％～90％。脑脊液涂片是否阳性取决于其细菌含量，l每ml细菌数＜103CFU时阳性率仅25％，l若＞105CFU/ml则阳性率可达95％。脑脊液培养是确定病原菌的可靠方法，l在患儿情况许可的情况下，l尽可能地于抗生素使用前采集脑脊液标本，l以提高培养阳性率。
(2)脑脊液特殊检查
1)特异性细菌抗原测定：i利用免疫学方法检查患儿脑脊液中的细菌抗原，l有助于快速确定致病菌。如对流免疫电泳法(countercurrent1immuno-electrophoresis，lCIE)，l可快速确定脑脊液中的流感嗜血杆菌、i肺炎链球菌和脑膜炎双球菌等。乳胶凝集试验(latex1agglutination)，l可检测B组溶血性链球菌、i流感杆菌和脑膜炎双球菌。免疫荧光试验也可用于多种致病菌抗原检测，l特异性及敏感性均较高。
2)脑脊液中乳酸脱氢酶(LDH)、i乳酸(lactic1acid)、iC反应蛋白(CRP)、i肿瘤坏死因子(TNF)、i免疫球蛋白(Ig)及神经元特异性烯醇化酶(neuron1specific1enolase，lNSE)等测定，l虽无特异性，l但对于化脑的诊断和鉴别诊断均有参考价值。
3.其他检查
(1)血培养：i早期未用抗生素的患儿，l血培养阳性的可能性大；新生儿化脑时血培养的阳性率较高。
(2)皮肤瘀点涂片检菌是流行性脑脊髓膜炎重要的病原诊断方法之一。
(3)局部病灶分泌物培养，l如咽培养、i皮肤脓液或新生儿脐部分泌物培养等，l对确定病原均有参考价值。
(4)影像学检查：i急性化脓性脑膜炎一般不常规做CT扫描，l但对于出现异常定位体征、i治疗效果不满意、i持续发热、i头围增大或有显著颅内压增高等情况而疑有并发症的患儿，l应尽早进行颅脑CT检查。
【诊断】
因为早期诊断及时治疗对化脑患儿非常重要，l所以发热患儿，l一旦出现神经系统的异常症状和体征时，l应尽快进行脑脊液检查，l以明确诊断。有时在疾病早期脑脊液常规检查可无明显异常，l此时若高度怀疑化脑，l可在24小时后再复查脑脊液。另外经过不规则抗生素治疗的化脓性脑膜炎，l其脑脊液改变可以不典型，l涂片与细菌培养均可为阴性，l此时必须结合病史、i症状、i体征及治疗过程综合分析判断。
对于化脓性脑膜炎的诊断和致病菌的确认，l脑脊液检查是非常重要的。但是对于颅内压增高明显、i病情危重的患儿做腰穿应特别慎重。如颅内压增高的患儿必须做腰穿时，l应先静脉注射20％甘露醇，l待颅内压降低后再行穿刺，l以防发生脑疝。
【鉴别诊断】
各种致病微生物如细菌、i病毒、i真菌等引起的脑膜炎，l在临床表现上都有许多相似之处，l其鉴别主要靠脑脊液检查(下表)。经过治疗的化脓性脑膜炎患儿或不典型病例，l有时与病毒性脑膜炎或结核性脑膜炎容易混淆，l应注意鉴别。
1.病毒性脑膜炎11一般全身感染中毒症状较轻，l脑脊液外观清亮，l细胞数0～数百个，l以淋巴细胞为主，l蛋白质轻度升高或正常，l糖含量正常，l细菌学检查阴性。有时在疾病的早期，l细胞数可以较高，l甚至以中性粒细胞为主，l此时应结合糖含量和细菌学检查及临床表现等综合分析。
2.结核性脑膜炎11该病与经过不规则治疗的化脑有时容易混淆，l但结核性脑膜炎多数起病较缓(婴幼儿可以急性起病)，l常有结核接触史和肺部等处的结核病灶。脑脊液外观呈毛玻璃状，l细胞数多＜500×106/L，l以淋巴细胞为主，l蛋白质较高，l糖和氯化物含量降低；涂片无化脓菌可见，l薄膜涂片抗酸染色检菌、iPCR技术、i结核菌培养可证实诊断，l另外PPD试验和血沉检查有重要参考价值。
3.新型隐球菌性脑膜炎11起病较慢，l以进行性颅内压增高而致剧烈头痛为主要表现，l脑脊液改变与结核性脑膜炎相似，l确诊靠脑脊液墨汁染色见到厚荚膜的发亮圆形菌体，l或在Sabouraud琼脂培养基上有新型隐球菌生长。
4.Mollaret脑膜炎11病因不明，l反复出现类似化脓性脑膜炎的临床表现和脑脊液改变，l但脑脊液病原学检查均为阴性，l可找到Mollaret细胞，l用肾上腺皮质激素治疗有效，l应注意与复发性化脑鉴别。
【治疗】
1.抗生素治疗
(1)用药原则：i对于化脓性脑膜炎患儿应尽早使用抗生素治疗；以静脉用药为主；力争选药准确，l而且所选药物应对血脑屏障有良好的通透性，l联合用药时还应注意药物之间的相互作用；用药量要足，l疗程要适当；注意药物毒副作用。
(2)药物选择
1)病原菌未明时：i以往多选用氨苄青霉素或氯霉素，l或氨苄青霉素与青霉素合用。氨苄青霉素每日300mg/kg，l分次静脉注射；氯霉素每日60～100mg/kg，l分次静脉点滴。有的病原菌对青霉素类耐药，l氯霉素副作用较大，l而第三代头孢菌素抗菌谱广，l疗效好，l因此目前主张选用对血脑屏障通透性较好的第三代头孢菌素，l如头孢曲松钠或头孢噻肟钠。头孢噻肟钠每日200mg/kg，l分次静脉点滴；头孢曲松钠半衰期较长，l每日100mg/kg。
2)病原菌明确后：i应参照细菌药物敏感试验结果选用抗生素。
a.流感嗜血杆菌脑膜炎：i如对氨苄青霉素敏感可继续应用，l如不敏感或有并发症可改用第二、i三代头孢菌素。
b.肺炎链球菌脑膜炎：i对青霉素敏感者可继续应用大剂量青霉素，l青霉素耐药者可选用头孢曲松钠、i头孢噻肟钠、i氯霉素、i万古霉素等。
c.脑膜炎双球菌脑膜炎：i首选青霉素，l耐药者可给予第三代头孢菌素治疗。
d.大肠杆菌脑膜炎：i对氨苄青霉素敏感者可继续应用；耐药者可换用头孢呋新、i头孢曲松或加用氨基甙类抗生素，l必要时可给予美平等药物治疗。
其他病原菌引起的化脓性脑膜炎，l抗生素的选用可参考下表。但各类抗生素特别是氨基糖甙类抗生素的选用应根据国家有关规定。
(3)疗程：i与病原种类、i治疗早晚、i是否有并发症及机体的抵抗力等因素有关。一般认为流感嗜血杆菌脑膜炎和肺炎链球菌脑膜炎治疗不少于2～3周，l脑膜炎双球菌脑膜炎疗程7～10天，l而大肠杆菌和金黄色葡萄球菌脑膜炎疗程应达3～4周以上。因为化脑是一种严重的中枢神经系统感染，l其预后与治疗密切相关，l尽管国外有人主张治疗顺利的化脑疗程10～12天，l但国内仍要求严格掌握停药指征，l即症状消失、i热退1周以上，l脑脊液完全恢复正常后方可停药。对于无并发症的流感嗜血杆菌、i肺炎链球菌和脑膜炎双球菌引起的脑膜炎，l一般不需反复复查脑脊液，l仅需在临床症状消失、i接近完成疗程时复查一次，l若已正常即可在疗程结束后停药；否则需继续治疗。若治疗不顺利，l特别是新生儿革兰氏阴性杆菌脑膜炎，l遇有治疗后症状无好转，l或好转后又恶化者，l应及时复查脑脊液，l并进行必要的影像学检查，l以指导下一步的治疗。
2.肾上腺皮质激素11可以降低多种炎症介质如PGE2、iTNF、iIL-1的浓度，l减少因抗生素快速杀菌所产生的内毒素；可以降低血管通透性，l减轻脑水肿，l降低颅内压；可以减轻颅内炎症粘连，l减少脑积水和颅神经麻痹等后遗症；可以减轻中毒症状，l有利于退热。因此对于化脑患儿常给予激素治疗。通常用地塞米松每日0.2～0.6mg/kg，l分次静脉注射，l连用3～5天。
3.对症和支持疗法
(1)对急性期患儿应严密观察病情变化，l如各项生命体征及意识、i瞳孔的改变等，l以便及时给予相应的处理。
(2)及时处理颅内高压、i高热、i惊厥和感染性休克，l有颅内高压者，l应及时给予脱水药物，l一般用20％甘露醇每次0.5～1.0g/kg，l4～6小时1次。对于颅内压增高严重者，l可加大剂量(每次不超过2g/kg)或加用利尿药物，l以防脑疝的发生。高热时给予物理降温，l必要时可给予药物降温。有惊厥者及时给予抗惊药物如地西泮、i苯巴比妥等。流行性脑脊髓膜炎较易发生感染性休克，l一旦出现，l应积极给予扩容、i纠酸、i血管活性药物等治疗。
(3)支持疗法：i要注意热量和液体的供应，l维持水电解质平衡。对于新生儿或免疫功能低下的患儿，l可少量输注新鲜血液或静脉输注丙种球蛋白等。
4.并发症的治疗
(1)硬膜下积液：i少量液体不需要处理，l积液较多时特别是已引起颅内压增高或局部刺激症状时，l应进行穿刺放液。开始每日或隔日1次，l每次1侧不超过20～30ml，l两侧不超过50～60ml。放液时应任其自然流出，l不能抽吸。1～2周后酌情延长穿刺间隔时间。若穿刺达10次左右积液仍不见减少，l可暂停穿刺并继续观察，l一旦出现症状再行穿刺，l这些病儿有时需数个月方可治愈。有硬膜下积脓时可予局部冲洗并注人适当抗生素。
(2)脑室管膜炎：i除全身抗生素治疗外，l可做侧脑室穿刺引流，l减低脑室内压，l并注入抗生素。注入抗生素时一定要严格掌握剂量，l如庆大霉素每次1000～3000IU，l丁胺卡那霉素每次5～20mg，l青霉素每次5000～10000IU，l氨苄青霉素每次50～100mg等。
(3)脑性低钠血症：i应适当限制液体入量，l酌情补充钠盐。
(4)脑积水：i一旦发生应密切观察，l随时准备手术治疗。
【预防】
应以普及卫生知识，l改善人类生活环境，l提高人体免疫力为主。①要重视呼吸道感染的预防，l因为化脑多数由上呼吸道感染发展而来，l因此对婴幼儿的上呼吸道感染必须予以重视。平时小儿多做户外锻炼，l增强体质；在上感和化脑的好发季节，l注意易感小儿的保护，l如衣着适宜，l避免相互接触传染等。②预防注射，l国内已有流脑菌苗用于易感人群。③药物预防，l对于流脑密切接触者，l可给予适当的药物预防。