先天性甲状腺功能减低症(congenital1hypothyroidism)简称甲低。根据病因可分为两大类：i散发性和地方性。散发性甲低是由于先天性甲状腺发育不良、i异位或甲状腺激素合成途径缺陷所致的内分泌疾病，l临床较常见，l发生率为1/5000～1/7000；地方性甲低多见于甲状腺肿流行的地区，l系由于地区性水、i土和食物中碘缺乏所致。先天性甲低可以通过新生儿筛查获得早期诊断和治疗，l并可获得良好预后。
【病因和病理机制】
1.散发性先天性甲低11主要是由于先天性甲状腺发育障碍及甲状腺激素合成途径缺陷所致。①甲状腺不发育或发育不全：i亦称原发性甲低。如甲状腺缺如、i发育不良、i异位等，l约占先天性甲低患者的90％，l多见女孩。其原因可能与相关基因遗传缺陷有关。其中约1/3病例甲状腺可完全缺如，l亦可在宫内发育不全，l或在下移过程中停留在异常部位(如舌下至正常甲状腺部位)，l形成部分或完全丧失功能的异位甲状腺；②母体服用抗甲状腺药物或母体存在抗甲状腺抗体：i亦称暂时性甲低。如母体TSH受体阻断抗体(TRBAb、iTNⅡ)可通过胎盘进入胎儿体内起作用，l通常可在3个月内消失；③甲状腺激素合成途径障碍：i亦称家族性甲状腺激素合成障碍。其发病率仅次于甲状腺发育缺陷，l多为常染色体隐性遗传病。甲状腺激素的合成需各种生物酶参与(如过氧化物酶、i偶联酶、i脱碘酶及甲状腺球蛋白合成酶)，l任何因素引起酶的先天缺陷都可导致甲状腺激素水乎低下；④促甲状腺素(TSH)缺乏：i亦称下丘脑-垂体性甲低。是指因特发性垂体功能低下或下丘脑发育缺陷(促甲状腺素释放激素，l即TRH不足)导致垂体分泌TSH障碍所起病。单纯TSH缺乏极为少见，l常与其他垂体激素联合缺陷。垂体特异性转录因子Pit-1基因突变可导致GH、iTSH及PRL等多种垂体激素缺乏，l临床称为多垂体激素缺乏综合征(CHPD)；⑤甲状腺或靶器官反应低下：i前者是指甲状腺细胞膜上Gs1α蛋白缺陷，l使cAMP生成障碍而对TSH不敏感，l与促甲状腺素受体(TSH-R)基因缺陷有关；后者是甲状腺激素靶器官对T3、iT4不敏感所致，l与B甲状腺素受体基因缺陷有关。
目前尚未明确阐明先天性原发性甲低的分子病因学，l但一些临床与实验研究已表明，l其发病可能与某些在甲状腺原基移行和分化中发挥作用的基因变化有关。如调控甲状腺胚胎发育的甲状腺转录因子Ⅰ(thyroid1transcription1factor-Ⅰ，lTTF-Ⅰ)、i甲状腺转录因子Ⅱ(thyroid1transcription1factor-Ⅱ，lTTF-Ⅱ)、iPax8基因及促甲状腺激素受体基因(TSH-R)等，l甲状腺特异转录因子的靶基因TG、iTPO等，l这些基因的改变可能导致甲状腺发育不良。
2.地方性先天性甲低11多见孕妇饮食缺碘，l致使胎儿在胚胎期即因碘缺乏而导致先天性甲低。随着我国广泛使用碘化食盐作为预防措施，l其发病率已明显下降。
【临床表现】
主要临床特征为生长发育落后、i智能低下和基础代谢率降低。
1.新生儿及婴儿甲低11新生儿甲低症状和体征缺乏特异性，l大多数较轻微，l甚至缺如，l但仔细询问病史及体检常可发现可疑线索，l如母孕期胎动少、i过期产分娩、i出生体重大于第90百分率(常＞4kg)；身长较正常矮小20％左右，l全身可水肿，l面部呈臃肿状，l皮肤粗糙，l生理性黄疸延长，l黄疸加深，l嗜睡，l少哭、i哭声低下、i纳呆，l吸吮力差，l体温低，l便秘，l前囟较大，l后囟未闭，l腹胀、i脐疝；心率缓慢、i心音低钝。
2.幼儿及儿童甲低11大多数先天性甲低常于出生后数月或1～2年后就诊，l此时甲状腺素缺乏严重，l因而症状典型。患儿症状的严重程度与甲状腺素缺乏程度和持续时间密切相关。①特殊面容：i面部臃肿，l表情淡漠，l反应迟钝。毛发稀疏，l唇厚舌大，l舌外伸，l眼睑水肿。②神经系统功能障碍：i智力低下，l记忆力、i注意力均降低。运动发育障碍，l行走延迟，l并常伴有听力减退，l感觉迟钝，l嗜睡，l严重者可有全身粘液性水肿、i昏迷等。③生长发育停滞：i身材矮小，l躯体长，l四肢短，l上、i下部量比值常＞1.5，l骨发育明显延迟。④心血管功能低下：i脉搏细弱，l心音低钝，l心脏扩大，l可伴心包积液，l心电图呈低电压，lP-R延长，l传导阻滞等。⑤消化道功能紊乱：i纳差，l腹胀，l便秘，l大便干燥，l胃酸减少，l易被误诊为先天性巨结肠。
3.地方性甲低11这类患儿在胎儿期即因碘缺乏而不能合成足量甲状腺激素，l影响其中枢神经系统发育，l临床表现为两种不同的症候群：i①神经性综合征，l以共济失调、i痉挛性瘫痪、i聋哑和智能低下为特征，l但身材正常，l且甲状腺功能正常或仅轻度减低；②粘液水肿性综合征，l以生长和性发育明显落后、i粘液水肿、i智能低下为特征，l血清T4降低、iTSH升高。约25％患儿有甲状腺肿大。这两种症候群有时会交叉重叠。
【辅助检查】
1.甲状腺功能检查11测定外周血T3、iT4和TSH，l新生儿筛查可采用滤纸血斑法，l在生后2～3天取足跟毛细血管血检测TSH。
2.甲状腺放射性核素显像(99mTc)11可判断甲状腺位置、i大小、i发育状况及其占位性病变。甲状腺吸131I率测定在儿科已较少应用。
3.骨龄测定11骨骼发育年龄(骨龄)是人体成熟程度的良好指标，l可由X线摄片观察左手和腕骨的骨化中心加以判断。先天性甲低患儿骨骼生长和成熟均延迟，l管状骨和扁骨的髓腔狭小而相应皮质增厚，l此特征可随治疗而消失。甲低婴儿骨骼骨化中心出现延迟，l常呈点状或不规则，l以后逐渐增大融合成单一密度不均匀、i边缘不规则的骨化中心，l称为克汀病骨骺发育不良。新生儿甲低患儿骨龄可能正常，l数月后方见骨生长缓慢。儿童期甲低患儿干骺端有时会出现钙化不规则，l股骨远端骨化中心变扁，l股骨颈增宽，l并向内弯曲呈髋内翻畸形。
4.TRH激发试验11用于鉴别下丘脑或垂体性甲低。若试验前血TSH值正常或偏低者，l在TRH刺激后引起血TSH明显升高，l表明病变在下丘脑；若TRH刺激后血TSH不升高，l表明病变在垂体。
5.其他检查11血糖降低，l血胆固醇、i甘油三酯值升高，l基础代谢降低。甲状腺B超可用于了解甲状腺位置、i大小、i密度分布。EKG示低电压、i窦性心动过缓，lT波平坦、i倒置，l偶有P-R间期延长，lQRS波增宽。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断
(1)新生儿甲低诊断：i本病在新生儿期不易确诊，l故对新生儿进行群体筛查是诊断本病的重要手段。由于出生时的环境刺激会引起新生儿一过性TSH增高，l故应避开这一生理性TSH高峰，l标本采集必须在出生第3天以后进行。
(2)年幼儿童甲低诊断：i根据典型的临床症状、i甲状腺功能测定、i甲状腺线粒体抗体、i甲状腺球蛋白抗体和FT3、iFT4测定，l因后两者可穿过血管壁进入组织，l直接与靶细胞作用而发挥生物学效应，l可不受甲状腺结合球蛋白浓度影响，l故测定价值较大。甲状腺放射性核素显像、i超声波检查和骨龄测定皆有助于确诊。
2.鉴别诊断
(1)21三体综合征：i亦称先天愚型。患儿智能、i骨骼和运动发育均迟缓，l有特殊面容：i眼距宽、i外眼角上斜、i鼻梁低、i舌外伸，l关节松弛，l皮肤和毛发正常，l无粘液水肿。染色体核型分析呈21三体型。
(2)先天性软骨发育不良：i四肢短，l头大，l指短分开(三叉指)，l腹膨隆，l臀后翘，l骨骼X线摄片检查可资鉴别。
(3)先天性巨结肠：i患儿出生后即开始便秘，l腹胀，l并常有脐疝，l但其面容、i精神反应和哭声等均正常。
(4)粘多糖Ⅰ型：i本病是由于在粘多糖降解过程中缺乏艾杜糖醛酸酶，l造成过多粘多糖积聚于组织器官而致病。出生时大多正常，l不久便可出现临床症状。头大，l鼻梁低平，l丑陋面容，l毛发增多，l肝脾肿大，lX线检查可见特征性肋骨飘带状、i椎体前部呈楔状，l长骨骨骺增宽，l掌骨和指骨较短。
【治疗】
先天性甲低的治疗原则包括：i①不论器质病因何在，l一旦确诊立即治疗；②对先天性甲状腺发育异常或代谢异常起病者需终身治疗；③对下丘脑-垂体性甲低患者，l甲状腺素治疗需从小剂量开始，l同时给生理需要量皮质激素，l防止突发性肾上腺皮质功能衰竭；④疑有暂时性甲低者，l一般需正规治疗2年后，l再停药1个半月，l复查甲状腺功能，l若功能正常，l则可停药。甲状腺素是治疗先天性甲低的最有效药物。目前甲状腺素制剂有3种：i①干甲状腺片(thyroid)，l该制剂较稳定，l但T3、iT4的含量及两者比例不恒定，l每片含量为40mg/片；②左旋甲状腺素钠(L-thyroxine，lL-T4)，l是于甲状腺片中的主要成分，l肠道吸收完全，l25μg/片或50μg/片。L-T4100μg相当于干甲状腺素片60mg。新生儿大多采用L-T4，l剂量每天10μg/kg，l一次或二次分服；婴幼儿期剂量为6～8μg/kg，l儿童为5μg/kg。药源有困难者可口服干甲状腺片，l剂量见下表。经上述剂量治疗后，l继续治疗必须个体化，l即使是同一个体在不同时间反映亦有差异，l须定期随访，l观察生长曲线、i智商、i骨龄，l以及血T3、iT4、iTSH变化等，l不断加以调整。部分患儿在开始治疗时可产生暂时性不适，l如急躁、i头痛、i心慌，l严重反应可表现近似精神病样发作，l性格暴躁，l此时应立即停药或减量，l待症状消失或处于轻度甲低状态再从小剂量开始治疗。
【预防】
本病患儿若于3月龄内开始治疗大多预后较佳。
1.新生儿筛查11鉴于本病在内分泌代谢性疾病中的发病率最高，l因此许多国家都已列入常规遗传缺陷病的筛查项目。通常于出生后2～3天采集外周毛细血管血至特制纸片检测TSH浓度作为初筛，lTSH＞20mU/L时再采血测血清T4和TSH加以确诊。该筛查项目方法简便、i费用低廉、i准确率较高，l是早期确诊患儿、i避免神经精神发育严重缺陷、i减轻家庭和国家负担的极佳预防措施。
2.产前诊断11由于甲状腺素缺乏可直接影响胎儿脑发育，l故新生儿筛查诊断的甲低患儿仍有可能存在神经系统异常。因此产前诊断甲低甚为重要，l通过超声波检查可发现可疑甲低胎儿；羊水测定TSH和rT3，l并同时测定母亲血TSH，l若母亲TSH正常、i羊水TSH升高和rT3降低，l则可拟诊胎儿甲低。羊水rT3正常值为：i胎龄＜20周为330±31ng/dl；胎龄20～30周为323±91ng/dl；胎龄31～35周为91±3.0ng/dl；胎龄36～42周为93±5.0ng/dl。对有先证者再孕母亲可进行产前相关基因诊断。