小儿身高低于同年龄、i同性别和同地区正常健康儿童平均身高的2个标准差(-2SD)者称为儿童矮小症(short1stature)，l其中部分患儿是因垂体前叶分泌生长激素(GH)不足所致，l即原发性生长激素缺乏症(growth1hormone1deficiency，lGHD)，l亦称垂体性侏儒，l是临床常见的内分泌激素缺乏症之一。其发病率约为1/5000～1/4000，l大多为散发性，l约5％～30％是家族遗传性，l称为家族性单纯性生长激素缺乏症(isdated1GH1deficiency，lIGHD)。
【生长激素的合成、i分泌和功能】
人体生长是极为复杂的生物过程，l包括遗传基因的表达调控、i细胞分裂增殖等，l基因的表达调控同时又受体内外诸多因素影响，l如营养、i内分泌激素等。目前已知人体生长与下丘脑-垂体-胰岛素样生长因子轴的生理作用密切相关，l该生长轴主要包括下丘脑、i垂体、i肝和生长软骨，l其中涉及多种神经递质(多巴胺、i胆碱、i5-羟色胺、i脑磷脂等)、i神经肽(鸦片类、i神经激素等)、i下丘脑激素(生长激素释放激素[GHRH]、i生长激素释放抑制激素[GHIH或SRIH])、i垂体生长激素(GH)、i生长激素受体和生长激素结合蛋白(GH-BP)、i胰岛素样生长因子1(IGF1)、i胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)及胰岛素样生长因子受体。
人生长激素(hGH)是由垂体前叶细胞合成与分泌，l其编码基因GH1位于第17号染色体长臂(17q22-24)上，l由5个外显子和4个内含子组成。约80％的GH为191肽，l分子量22KD，l另有20％为20KD的GH分子。可呈单体、i二聚体、i寡聚体形式或N-乙酰化等变异体形式存在，l并存有种族特异性。GH呈脉冲分泌模式，l并存在昼夜节律，l一般在夜间深睡眠后的早期分泌最高。在血循环中，l大约50％的GH与GH受体胞外结构部分的GHBP结合，l以GHGHBP复合物的形式存在。GH的表达释放受控于下丘脑神经元分泌的两种神经分泌激素GHRH和GHIH，lGHRH促进垂体GH分泌细胞合成分泌GH；GHIH则抑制多种促分泌剂对GH的促分泌作用。血循环中GH浓度及GH依赖的胰岛素样生长因子1(IGF1)浓度亦可反馈调节垂体GH的分泌，l或间接作用于下丘脑GHRH、iGHIH而影响GH分泌。GH的基本功能是促进生长，l同时也是体内代谢途径的重要调节因子，l调节多种物质代谢，l两者相互协调，l共同发挥作用。①促生长效应：iGH促进人体各种组织细胞增大和增殖，l使骨骼、i肌肉和各系统器官生长发育，l如刺激软骨细胞局部产生IGF1，l使软骨细胞增殖，l促进骨骼生长。此外，lGH还可协同性激素及促钙化激素(PTH、i1，l25(OH)2D3、i降钙素)共同干预骨重塑。GH对靶细胞发挥效应可以刺激软骨前体细胞分化增殖发挥直接效应，l亦可由IGF1介导发挥间接作用以增强促生长效应；②促代谢效应：iGH促生长作用的基础是促合成代谢，l可促进蛋白质的合成和氨基酸的转运，l表现正氮平衡；对脂肪代谢则有降解作用，l是有力的脂解激素；对糖代谢作用复杂，l能减少外周组织对葡萄糖的利用，l亦降低细胞对胰岛素的敏感性。
【病因】
GH缺乏(GHD)是由于GH分泌不足，l可有原发性或获得性、i孤立性或多垂体激素缺乏。其主要病因如下：i
1.先天性GHD11属常染色体隐性或显性遗传病的皆为原发起病，l按遗传方式不同可分为3型：iIGHDⅠ型、iIGHDⅡ型和IGHDⅢ型，l①IGHDⅠ型：i为常染色体隐性遗传。又可分为ⅠA和ⅠB两型，l前者多见GH1基因缺失或点突变，l使患儿体内不表达GH1基因，lGH完全缺乏；后者多为GH1基因剪切位点突变或复合性基因缺陷，l影响GH蛋白分子的稳定性和正常分泌。②IGHDⅡ型：i为常染色体显性遗传。亦以GH1基因剪切位点突变为主，l造成GH突变体蛋白结构异常，l破坏蛋白分子正常运转。③IGHDⅢ型：i为X连锁遗传。此型可能与多位点基因缺陷有关，l如相关基因的连续性缺失(Xq21.3-q22)，l临床可伴有低丙种球蛋白血症。此外，lGHRH受体基因、i下丘脑转录调控基因缺陷亦可引起GHD，l后者可造成多垂体激素缺乏症(combined1pituitary1hormone1deficiency，lCPHD)。另有极少数罕见的遗传性疾病是由于GH分子结构异常、iGH受体缺陷(Laron综合征)或IGF1受体缺陷(非洲侏儒症)，l临床均类似GHD，l但呈GH抵抗或IGF1抵抗，l血清GH水平并不降低或反见增高。此外，l属于先天发育缺陷者有垂体不发育或发育不全、i面中线发育异常等。
2.获得性GHD11继发于下丘脑、i垂体或其他颅内肿瘤、i感染、i细胞浸润、i放射性损伤和头颅创伤等。
3.暂时性GHD11体质性围青春期生长延迟、i社会心理性生长抑制、i原发性甲状腺功能低下等。
【临床表现】
以男性多见。患儿出生时身长可正常，l但多有胎位不正等难产史，l可有新生儿窒息史。自幼食欲低下，l约1/3病例伴有多饮多尿，l呈部分性尿崩。生长缓慢多于2～3岁后引起注意，l学龄期年增长不足5cm，l严重者仅2～3cm，l身高偏离在正常身高均数－2SD水平以下。肢体匀称、i面容幼稚(娃娃脸)和腹脂堆积为本症典型表现。男孩常伴有外生殖器发育不良，l睾丸阴茎皆小。易发生低血糖者提示可能有多垂体功能不全。患儿智力正常，l骨龄延迟(大于生活年龄2岁以上)。青春发育大多延迟(与骨龄成熟程度有关)。器质性GHD可发生于任何年龄，l并伴有原发疾病的相应症状。
【辅助检查】
1.内源性GH分泌测定11包括运动试验、i夜睡眠GH试验和尿液GH测定。此类试验通常用作临床筛查。本病患儿内源性GH往往分泌不足或分泌异常。
2.GH药物激发试验11由于正常人体GH是呈脉冲性释放，l故随机采血检测GH无诊断价值。临床多采用药物激发试验来判断垂体合成及分泌GH状况。常用药物激发剂有胰岛素、i精氨酸、iL-多巴、i可乐宁、iGHRH等，l诸多药物激发GH的机制不尽相同：i精氨酸是介导于抑制GHIH的分泌；L-多巴介导于神经递质多巴胺能途径的兴奋，l或刺激GHRH释放，l以促进GH应答反应；可乐宁属α-肾上腺素能增强剂，l亦有促使GHRH分泌作用。由于各种药物激发GH反应途径不同，l各种试验的敏感性、i特异性亦有差异，l故通常采用至少2种作用途径不同的药物进行激发试验才能作为判断的结果。一般认为两种试验GH激发峰值＜5μg/L为GH完全缺乏；介于5～9μg/L为部分缺乏；≥10μg/L即为GH不缺乏。
3.血清IGF1、iIGFBP3测定11血循环中IGF1大多与IGFBP3结合(95％以上)，l两者分泌模式与GH不同，l呈非脉冲性分泌和较少日夜波动，l故血中浓度稳定，l并与GH水平呈一致关系，l是较理想的检测下丘脑-GH-IGF生长轴功能指标。IGFBP3尚有运送和调节IGF1的功能。
4.其他11生长激素结合蛋白(GHBP)对人GH的分布、i代谢和生理活动有重要影响。临床检测血清GHBP有助于GH抵抗患者的诊断。此外，l根据临床表现可选择性地检测血TSH、iT4、iTRH激发试验和LHRH激发试验等，l以判断有无甲状腺和性腺轴激素缺乏。
5.影像学检查11根据需要可选择头颅CT或MRI检查等。
【诊断和鉴别诊断】
对身高低于同年龄、i同性别、i同地区正常儿童平均身高2个标准差或第三百分位数以下者都应分析原因，l仔细了解母亲孕期、i围生期、i喂养和疾病等情况，l结合体格检查和实验室资料，l进行综合分析诊断和鉴别诊断。GHD患儿的年增长速率往往＜5cm，l骨龄延迟一般可大于2年以上，lGH激发峰值＜10μg/L。
1.家族性矮小症11父母身高都矮，l身高常在第三百分位数左右，l但其年增长速率＞4cm，l骨龄与年龄相称，l智能与性发育均正常。
2.体质性青春期延迟11在暂时性GHD矮小症中本病最具代表性，l属正常发育中的一种变异，l极为常见。多见男孩。出生时及生后数年生长无异常，l以后则逐年的身高增长及成熟缓慢，l尤于青春发育前或即将进入青春发育期时，l性发育出现可延迟数年。骨龄落后与性发育延迟相关，l亦与生长平行。父母中大多有类似既往史。
3.宫内发育迟缓11本症可由母孕期营养或供氧不足、i胎盘存在病理性因素、i宫内感染、i胎儿基因组遗传印迹等因素导致胎儿宫内发育障碍。初生时多为足月小样儿，l散发起病，l无家族史，l亦无内分泌异常。出生后极易发生低血糖，l生长缓慢。
4.染色体异常11典型Turner综合征不难区别，l但部分患儿系因X染色体结构异常(如等臂畸形、i部分缺失等)或各种嵌合体所致病。其临床表现不甚典型，l常仅以生长迟缓为主，l应进行染色体核型分析鉴别。21三体综合征除身材矮小外，l同时伴有智能落后、i特殊面容等特征，l故临床诊断一般不易混淆。
5.骨骼发育异常11如各种骨、i软骨发育不良等，l都有特殊的体态和外貌，l可选择进行骨骼X线片及相关基因分析等，l以明确诊断。
6.其他11包括心、i肝、i肾等慢性疾病，l长期营养不良，l遗传代谢病(如粘多糖病、i糖原累积症等)，l以及精神心理压抑等因素导致者，l都应通过对病史、i体检资料分析和必要的特殊检查予以鉴别。
【治疗】
1.GH替代治疗11基因重组人生长激素(recombination1human1GH，lrhGH)已被广泛应用于本症的临床治疗，l目前大多采用0.1U/kg/日，l于每晚临睡前皮下注射。疗效与始治年龄相关，l年龄愈小，l疗效愈佳。在用rhGH治疗过程中可出现甲状腺激素水平下降，l故须监测甲状腺功能，l必要时予以补充治疗。对恶性肿瘤或有潜在肿瘤恶变者及严重糖尿病患者禁用。
2.生长激素释放激素(GHRH)11对由于下丘脑功能缺陷，l使GHRH释放不足的GHD患儿，l可采用GHRH治疗，l但对垂体性GH缺乏者无效。剂量一般为每天8～30μg/kg，l每日早晚各1次皮下注射或24h皮下微泵连续注射。
3.口服性激素11蛋白同化类固醇激素可用于临床促生长治疗，l大多选用雄激素的衍生物，l其合成代谢作用强，l雄激素作用较弱。如①氟羟甲睾酮(Fluoxymesterlone)，l每日2.5mg/m2；②氧甲氢龙(Oxandvolone)，l每日0.1～0.2mg/kg；③吡唑甲氢龙，l每日0.05mg/kg。这类药物有加速骨骼成熟和发生男性化的副作用，l故应严密观察骨骼成熟的变化。苯丙酸诺龙目前已较少应用。对GHD伴性腺轴功能障碍的患儿，l应于骨龄达12岁后开始应用性激素协同治疗。男性可肌肉注射庚酸睾酮，l开始25mg，l每2～4周一次，l每3月可增加25mg，l直至每月100mg；女孩则可用炔雌醇1～2μg/日，l或倍美力(Premarin)每日0.3mg起酌情加至0.625mg、i诺坤复(Estrofem)每日0.25mg起酌情加至1mg。应避免用大剂量性激素，l以防骨龄过快成熟而有损终身高。