人和动物的传染性海绵状脑病(transmissible1spongiform1encephalopathies，lTSE)，l如羊瘙痒症(scrapie)、i人克罗伊茨费特尔-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob1disease，lCJD)(以下简称克-雅病)等的病因一直不明。Prusiner教授于1982年提出这类疾病的病原因子是一种蛋白质感染因子(proteinaceous1infectious1particle)，l指出这是一种不同于细菌、i病毒、i真菌和寄生虫等病原微生物的新致病因子，l称为prion。prion可译为“朊毒体”，l由朊毒体引起的疾病称为朊毒体病(prion1diseases)。因朊毒体的研究成就，lPrusiner获得1997年的诺贝尔医学奖。
【病原学】
朊毒体是一种分子量很小的、i有感染性的蛋白质颗粒，l不含核酸。能使核酸失活的物理方法，l如煮沸、i紫外线照射、i电离辐射等，l和化学方法，l如核酸酶、i羟胺(核酸修饰剂)、i锌离子作用，l均对其无影响。朊毒体感染后组织的提纯制备物亦测不到核酸，l但用蛋白酶K处理，l可降低其感染性；胰蛋白酶能使其失活；氨基酸化学修饰剂对其传染性有抑制作用；许多蛋白质变性剂，l如尿酸、i胍胺、i苯酚等可使其感染性不可逆地失活。提纯的朊毒体具有典型的蛋白质紫外吸收光谱，lA280/260比值为1.41，l根据这一比值计算，l最多只能含有0.75％的核酸。
朊毒体蛋白(prion1protein，lPrP)的分子量为33～35kD，l由253个氨基酸组成，l含量最多的为甘氨酸、i天冬氨酸/天冬酰胺和谷氨酸/谷胺酰胺。PrP有两种异构体，l称为PrPc和PrPsc。PrPc存在于正常组织，l功能尚不清楚，l对蛋白酶敏感，l不致病；PrPsc分子量为27～30kD，l对蛋白酶有抗性，l是可致病蛋白质。在正常脑组织中只有PrPc，l没有PrPsc，l而患病脑组织中既有PrPc，l又有PrPsc。PrPc和PrPsc的本质差别在于构象上的不同，lPrPcα螺旋高达42％，lβ片层(β-sheet)仅3％，l而PrPscα螺旋仅3％，lβ片层则高达43％。这种构象的差异导致了化学性质和生物学作用的明显不同。朊毒体有不同的株型，l形成不同的疾病，l如羊瘙痒症、i牛海绵状脑病(bovine1spongiform1encephalopathy，lBSE，l俗称疯牛病)、i库鲁病(kuru)、i克-雅病等。
朊毒体的增殖是一个指数增长的过程。PrPsc首先与PrPc结合形成PrPsc-PrPc复合物，l随后转变成2个分子的PrPsc。在下一周期两分子PrPsc与PrPc结合，l随后形成4分子PrPsc。依此复制出更多的PrPsc分子。
不论动物抑或人类，lPrPc由宿主染色体上一个单拷贝基因编码，l人朊毒体蛋白基因(human1prion1protein1gene)位于20号染色体的短臂上，l小鼠朊毒体蛋白基因则位于2号染色体上。序列分析显示，l人和大鼠、i小鼠的朊毒体蛋白基因同源性高达90％。人朊毒体蛋白基因的突变常发生在第32、i48、i56、i72位密码子处，l多为重复片段的插入或点突变，l突变的结果使PrPc转变成PrPsc，l这与遗传性朊毒体疾病有关。
【流行病学】
早在1934年就证实接种患羊瘙痒症羊的脑提取物给健康羊，l可致羊瘙痒症传播；1961年证实接种患病羊脑提取物可使小鼠感染羊瘙痒症；1966年证实克-雅病可以实验传染给黑猩猩。
(一)传染源
感染朊毒体的动物和人可成为传染源。
(二)传播途径
1.消化道感染11进食感染宿主的组织或其加工物，l尤其是脑组织，l可以导致朊毒体的传播、i疯牛病的发生，l就是因为健康牛吃了含朊毒体的病畜内脏加工物而感染发病。人类新变异型克-雅病(new1variant1CJD，lnvCJD)就可能是患者食用了疯牛病的牛肉所致。
2.医源性感染11部分克-雅病患者是通过医源性途径而感染朊毒体，l如器官移植(角膜、i脊髓、i硬脑膜)、i垂体来源激素(生长激素、i促性腺激素)的应用、i接触污染的手术器械等，l目前全世界报道的医源性克-雅病病例已达300余例(见下表)。
3.其他11输血及血制品能否传播克-雅病亦引起了人们的极大关注。已有学者建立了经输血传播朊毒体的动物模型。2004年报道了2例可能经输血而感染新变异型克-雅病的病例。许多国家现已采取一系列措施来预防输血传播性朊毒体病，l如英国禁用本国的血浆来生产白蛋白、i凝血因子、i免疫球蛋白等制品；美国、i加拿大、i新西兰等国限制1980年1月至1996年12月在英国居住累计达半年以上者作为献血员，l最近又把在法国、i爱尔兰和葡萄牙累计居住达10年者也包括在内。
此外，l朊毒体病可以遗传方式获得而呈家族性，l主要是由于PrP基因发生突变所致。因而朊毒体不仅有传染性，l而且有遗传性。
(三)人群易感性
普遍易感。感染朊毒体后，l尚未发现保护性免疫的产生。
(四)流行特征
1.克-雅病11克-雅病是一世界范围的疾病，l年发病率约为百万分之一，l我国亦有报道。1920年Creutzfeldt，l次年Jakob描述了这类病人，l为了纪念他们二人最早发现此病，l后人称之为“克-雅病”。最早认识到克-雅病的医源性传播，l是1例接受角膜移植的病人和2例接受植入性电极脑电图检查的病人发生了克-雅病。
2.库鲁病11是第一个被认真关注的人类朊毒体病。20世纪50年代，l库鲁病被发现在巴布亚-新几内亚高原偏僻部落的土著人中流行(kuru在当地语言中是“因害怕而震颤”之义)，l其感染方式与当地的土著民族有食用已故亲人的内脏和脑组织以示对死者尊敬的宗教习俗有关。后有人用库鲁病病人的脑组织悬液接种到大猩猩的颅内，l大猩猩出现了与人一样的库鲁病症侯群，l从而证实此病由感染因子引起。在最高峰时，l本病的罹患率达1％。该国后来通过法律手段禁止食用人脑，l随着这一习俗的废除，l库鲁病已基本消失。
3.牛海绵状脑病111986年在英国东南部的一个小镇上，l首先发现牛患有一种新的神经系统疾病，l即后来震惊全球的疯牛病(mad1cow1disease)。疯牛病目前主要流行于欧洲，l特别是英国，l近年西班牙、i法国和瑞士等国也有报道。疯牛病的传播主要是由于病畜内脏特别是脑和脊髓作为蛋白质加入人工饲料，l而加工过程不能灭活具有高抵抗力的朊毒体所致。为什么以前未出现疯牛病呢?现认为1981年以前是使用有机溶剂加工动物内脏，l而这些有机溶剂能灭活引起羊瘙痒症的感染因子。至2004年7月已有188909头牛发病，l3000余万头牛被宰杀。近年英国政府已禁止使用这种人工饲料，l疯牛病已得到基本控制。疯牛病的病原能否传染给人，l科学界尚有争议，l但较一致的观点认为，l疯牛病与人类新变异型克-雅病的发生密切有关。
【发病机制与病理解剖】
朊毒体病的发病机制尚不明确。大量的朊毒体病实验模型资料显示，l在发生神经病理改变之前，lPrPsc已蓄积于神经细胞内，l而且只有PrPsc蓄积的区域发生神经变性改变，lPrPsc蓄积量较高的区域，l其相应的空泡形成数量亦较多。目前认为，lPrPc转化为PrPsc是朊毒体病发生的基本条件，lPrPsc的蓄积是朊毒体病产生的始动环节。
关于朊毒体病发病机制的认识主要源于实验性羊瘙痒症的研究。通过接种取自患病动物的脑、i脾匀浆，l羊瘙痒症能够实验性地在动物中传染。转染的途径有脑内、i腹腔内、i静脉内、i皮下和口服接种，l脑内接种感染的潜伏期最短，l而且最有效和最敏感。外周途径接种，l感染因子将首先在单核-吞噬细胞系统复制，l如脾脏和淋巴结，l再侵入中枢神经系统。脾脏在羊瘙痒症的发病上非常重要，l例如脾切除或遗传性无脾动物，l腹腔内接种感染物质后，l其潜伏期明显延长，l但脾切除对颅内接种的潜伏期无影响。实验提示，lPrPsc或PrPsc的一些片段能够导致神经细胞损伤，l如引起神经细胞的凋亡(apoptosis)，l这被认为是导致神经细胞死亡，l出现退行性变的一个主要原因。
朊毒体疾病都具有类似的或共同特点的神经病理变化，l包括弥漫性神经细胞丢失，l反应性胶质细胞增生，l淀粉样斑块形成和神经细胞空泡形成，l这些变化使得病理切片上观察到的脑组织呈海绵状改变，l故此类疾病亦称为“传染性海绵状脑病”。大体形态改变是非特异性的，l主要为脑皮质和小脑的萎缩，l尸解发现死于克-雅病的患者脑重量只有850克，l明显轻于正常重量的1200～1500克。克-雅病的海绵状变性区域十分广泛，l可以发生在中枢皮质、i豆状核、i尾状核、i丘脑、i海马、i脑干和脊髓，l海绵状变性的表现是在神经纤维上出现小的空泡，l其直径从20μm到200μm不等，l病变时间长者其空泡可互相融合，l空泡也可发生在神经细胞的胞浆内。奇怪的是没有炎症反应和免疫学应答的形态学变化，l即病变区域无淋巴细胞和炎症细胞浸润，l表明朊毒体感染不激发宿主的体液和细胞免疫应答。胶质细胞表现为高度的萎缩和高度的增生。克-雅病病人可有淀粉样斑块形成，l该斑块为PrP阳性的圆形嗜酸性结构，l常出现于小脑部位。患者一般在出现临床症状时就有海绵样变性，l而当星形胶质细胞增生发生和一些主要神经细胞坏死时，l病情迅速发展、i加重，l并导致死亡。
【临床表现】
一大类人和动物的慢性、i亚急性中枢神经系统的退行性疾病与朊毒体感染有关(见下表)，l朊毒体病可为散发性(病因不明)、i遗传性或传染性，l其临床特点为：i①潜伏期长，l可达数年或十数年至数十年；②临床上主要表现为中枢神经系统的异常；③病情进展迅速，l可很快导致死亡。
(一)克-雅病
克-雅病是最常见的人类朊毒体疾病，l男、i女之比为1：i1.2，l常累及50～75岁年龄段人群，l平均发病年龄为65岁左右，l潜伏期15个月～10年。克-雅病的典型临床表现为进展迅速的痴呆、i肌阵挛、i皮质盲、i小脑共济失调，l及锥体系和锥体外系征。其病程可分为三个阶段。
1.前驱期11约为数周，l主要为细微的性格改变和非特异性的主诉，l如头昏、i失眠、i偏执行为、i糊涂、i食欲和体重下降、i抑郁，l少数患者可有视觉或听觉的异常。
2.进展期11主要为进行性的神经系统病情恶化，l以小脑、i锥体系和锥体外系的症状和体征为主。可表现为肢体僵直和震颤、i感觉异常、i共济失调、i眼球震颤、i语言障碍和失语等，l并迅速进展为明显的精神衰退、i进行性肌萎缩、i半瘫、i运动性失语，l随之发生惊厥与昏迷。
3.终末期11病人最终往往死于肺炎或自主神经功能衰竭。
克-雅病患者的平均存活时间为6个月，l约90％的患者于发病后1年内死亡。
(二)新变异型克-雅病
由于疯牛病的流行，l英国于1990年建立了克-雅病监测机构，l以监测克-雅病的流行病学、i临床和病理特征。1996年该机构宣布发现10例其临床与神经病理改变不同于经典克-雅病的病例，l将其称为新变异型克-雅病。新变异型病例与以往报道的克-雅病病例的主要差异是：i①新变异型病例患者均较为年轻，l中位年龄29岁，l范围16～41岁；②临床表现以行为改变、i运动失调和周围感觉障碍常见，l10例病人中有9例最初是去看精神科医生，l进展性痴呆仅在后期出现；③平均存活时间长，l为7.5～22.5个月，l中位时间为12个月；④无克-雅病特征性脑电图波。此外，l其神经病理改变亦与克-雅病不一样，l新型克-雅病表现为广泛斑块形成，l周边由海绵状病变区围绕。至2004年7月，l英国已报道147例新变异型克-雅病患者，l其中142例已死亡。目前认为新变异型克-雅病的发生与食用疯牛病牛肉有密切联系。
(三)库鲁病
库鲁病是一种亚急性、i进行性小脑和脑干退行性病，l潜伏期4～30年，l其最早期临床表现为小脑运动失调，l一般为进行性，l伴随有细微的躯干、i肢端和头部震颤。在病程第2～3个月，l震颤粗大且程度加剧，l并出现进行性共济失调和运动障碍。早期智力正常，l后期则出现痴呆，l常在6～9个月内死亡。此病多发于妇女和儿童，l因为主要由妇女和儿童食用已故亲人的脑组织。库鲁病的临床过程亦可分为三个阶段。
1.能走动期11表现为躯体颤抖，l蹒跚或共济失调步态，l开始出现语言障碍，l继续进展可出现言语减退，l眼球运动失调，l内斜视，l但无眼球震颤。为维持站立时身体平衡，l脚趾紧贴地面。患者不能以单脚站立数秒钟常是早期诊断的线索。这一阶段的早期，l大部分患者能继续从事日常的活动和工作，l后期患者行走时需要拐杖。
2.静坐期11患者如无支撑不再能行走，l震颤及共济失调加重，l肢体僵硬伴广泛的阵挛，l手足舞蹈样运动。情感不稳定，l常发出病理样狂笑，l大部分患者有欣快感，l亦有表现为抑郁，l思维迟缓突出。此期无严重的痴呆，l感觉正常。
3.终末期11患者不能坐起，l严重的痴呆、i颤抖和语言障碍，l有些患者出现特征性的锥体外系姿态和运动的缺失。最后出现大小便失禁、i吞咽困难、i聋哑、i对刺激无反应、i褥疮和坠积性肺炎。患者死亡时常有严重的营养不良。
(四)杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker1syndrome，lGSSS)
一种罕见的常染色体显性遗传朊毒体病，l其流行率仅千万分之一，l病人存活时间相差较大，l从2个月到12年不等。与克-雅病临床上的区别在于杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征主要表现为明显的运动失调，l而克-雅病主要表现为痴呆，l伴肌阵挛。杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征常在50岁以前发病，l临床表现以小脑病变症为主，l可伴有帕金森征、i锥体系征和锥体外系征、i耳聋、i失明及凝视瘫痪，l仅在晚期出现痴呆。由于吞咽障碍，l病人常死于吸入性肺炎所致的继发感染。
(五)致死性家族性失眠症(fatal1familial1insomnia，lFFI)
1986年新发现的一种遗传性朊毒体疾病，l非常罕见，l呈亚急性经过，l通常见于成人，l发病年龄在25～61岁之间(平均48岁)。临床表现为难治性失眠，l失眠可长达数周至数月，l随之出现进行性脑神经功能紊乱和运动障碍。从发病到死亡通常为1～2年。
(六)羊瘙痒症
第一个被认识的传染性海绵状脑病是发生在绵羊和山羊的羊瘙痒症，l该病早在18世纪时就已被人们所认识，l发生于许多国家。患病羊习惯于在围栏上摩擦身体以减轻瘙痒，l同时出现体重下降，l步态不稳。脑组织出现典型的朊毒体病的病理改变，l如细胞空泡、i神经细胞丧失、i胶质细胞增生。目前尚无证据表明，l羊瘙痒症可传染给人。
(七)牛海绵状脑病
牛海绵状脑病的潜伏期4～5年，l由于患病牛表现为步态不稳，l体重下降，l以及神经质，l甚至狂乱，l因此俗称“疯牛病”。病牛的脑组织呈典型的朊毒体疾病的病理改变，l并且总是在脑髓质部形成神经纤维空泡。PrPsc已在患病牛的脑组织内被发现。患疯牛病的牛脑组织提取物通过颅内接种，l可传染给小鼠、i牛、i绵羊和猪，l更有价值的是，l新近研究发现脑内接种可使疯牛病传染给灵长类动物，l如狨和猕猴，l这表明疯牛病的病原因子完全有可能传染给人。
【实验室检查】
(一)脑脊液
尽管脑脊液蛋白浓度可能有轻微升高，l但脑脊液的常规和生化检查无特殊意义。一种叫14-3-3蛋白质的检出，l有较高的诊断价值。脑蛋白14-3-3是一种神经元蛋白，l能维持其他蛋白构型的稳定性，l正常脑组织中含量丰富，l而正常脑脊液中不存在。当感染朊毒体后，l大量脑组织被破坏，l可使脑蛋白泄漏于脑脊液中，l其含量与脑组织破坏成正比，l该方法的灵敏度和特异性均在92％以上。
(二)影像学
对晚期病例进行计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)，l可发现脑皮质的萎缩。尽管诊断意义不大，l但常规CT和MRI是必要的，l因为可以排除中风、i颅内血肿和出血、i原发性和转移性脑肿瘤等，l以及某些炎症性和代谢性疾病。
(三)脑电图
可出现特征性的周期性尖锐复合波，l具有辅助诊断价值。
(四)组织病理学
尸检或活检脑组织切片观察，l可发现脑组织呈海绵状改变，l如空泡形成、i淀粉样斑块、i胶质细胞增生、i神经细胞丢失等，l有较大的临床诊断价值。电镜检查可发现异常脑纤维(即瘙痒症相关纤维，lSAF)的存在，l具辅助诊断价值。
(五)PrPsc检测
1.免疫组化11可直接显示脑、i淋巴网状组织等处PrPsc的存在，l具有高的确诊价值。但由于朊毒体在体内蓄积的速度非常缓慢，l早期的免疫组化对PrPsc的检出率较低。新近的研究表明，l应用免疫组化技术，l可以在阑尾和扁桃体活检标本中检测到PrPsc，l能够生前诊断新变异型克-雅病。
2.蛋白印迹法11该方法简便、i快速，l不受组织自溶的影响，l能在病理学结果阴性或含糊的情况下检出PrPsc，l还能显示其电泳分离图谱，l具有早期诊断价值。鉴于该方法的可靠性，l白2000年1月起联合国已将其作为诊断可疑疯牛病和羊瘙痒症的法定方法。
3.酶联免疫吸附试验(ELISA)11用单克隆抗体检测组织或体液中是否存在PrPsc，l该方法简便，l快速，l特异性和灵敏性分别达到了100％和97.9％。
4.PrPsc蛋白错误折叠的循环扩增法11新近建立的一种检测微量PrPsc的技术，l在概念上类似1PCR扩增。即在体外将组织匀浆或生物体液与过量的PrPc孵育，l如有PrPsc存在，l则会以之为模板，l诱导PrPc变构为PrPsc并形成不溶性凝聚物。凝聚物经超声作用后可产生多个小的结构单位，l这些小单位可继续作为形成新PrPsc的模板，l最终形成大量的PrPsc。对组织和体液中用其他方法无法检测到的PrPsc，l可用这种循环扩增的方法检测。
此外，l从病人外周血白细胞提取DNA来对PrP进行分子遗传学分析，l可以诊断家族性的朊毒体疾病。
【诊断】
朊毒体病的生前诊断较为困难，l绝大部分病例死后经病理检查才获确诊。
(一)流行病学资料
接受过植入性电极脑电图或神经外科手术史；使用过垂体来源激素；供者被发现有朊毒体疾病的器官移植受者；或有朊毒体病家族史者等。这些资料对诊断朊毒体疾病有较大帮助。
(二)临床表现
朊毒体病本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，l具有相似的独特临床表现，l如共济失调、i肌阵挛、i痴呆、i阳性锥体系和锥体外系征等。
(三)实验室检查
特征性的脑电图改变和病理学检查均有重要的辅助诊断价值。结合临床表现，l如有脑组织的海绵状改变，l可作出朊毒体病的临床诊断。而通过免疫组化技术或分子生物学技术证实患者脑组织中PrPsc的存在，l则能确诊朊毒体病。
【鉴别诊断】
朊毒体病应注意与其他神经系统疾病相鉴别，l如阿尔茨海默病(Alzheimer1disease)、i多发性硬化等，l其鉴别的关键在于脑组织是否存在海绵状改变和PrPsc。
【预后】
预后差，l此类疾病均毫无例外地为致死性的。
【治疗】
迄今为止，l对朊毒体病尚缺乏特效治疗，l主要措施为对症、i支持治疗。抗病毒药阿糖胞苷、i阿糖腺苷和干扰素等已被试用，l但显效甚微。实验发现某些药物似有治疗作用，l早期使用，l最好在症状出现前使用，l可推迟发病。
【预防】
鉴于朊毒体病目前尚无有效治疗，l预防就显得尤为重要。
(一)管理传染源
由于医源性克-雅病大多是通过器官移植或使用生物制品所致，l因此必须严格器官捐献的标准。朊毒体病患者或任何神经系统退行性疾病患者，l曾接受垂体来源激素治疗者，l有朊毒体病家族史者，l不能作为器官、i组织或体液的供体，l不能作为献血员。
对遗传性朊毒体病家族进行监测，l给予遗传咨询和产前筛查。
(二)切断传播途径
常规用于处理病人血液和体液的预防措施均应该遵循。物理方法有蒸气高压消毒132℃，l1小时，l可使用的有效化学剂氢氧化钠、i次氯酸盐、i浓甲酸均可显著地减低污染物的传染性。用1mol氢氧化钠(NaOH)浸泡污染物1小时，l可完全灭活感染因子，l含有效氯16500ppm的次氯酸钠溶液处理2小时，l疯牛病牛的脑组织丧失传染性。
医务工作者，l尤其是那些护理、i治疗朊毒体病或怀疑有朊毒体病患者的医务人员，l以及外科医生和病理科医生应该保持皮肤不破损，l并严格遵守安全程序，l手术和病理器械应该进行严格消毒，l以减少该病的传播。欧美国家的有关机构已提出，l神经外科的手术器械应为1次性使用器械，l以免导致克-雅病的传播。
严格掌握输血指征，l采用成分输血或去白细胞血。对可能感染朊毒体人的血液、i组织或器官不得用于生物制品的生产。
对从有疯牛病流行的国家进口活牛或牛肉或其制品，l必须进行严格和特殊的检疫。禁止用牛羊等反刍动物内脏，l包括脑、i脊髓、i骨、i肉等作为饲料喂养牛等动物。生产生物制品需用牛原料时，l应考虑和了解这些牛材料来自国的疯牛病流行情况。
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