肾综合征出血热(hemorrhagic1fever1with1renal1syndrome，lHFRS)是由汉坦病毒(hantan1virus，lHV)引起的一种自然疫源性疾病，l鼠为主要传染源。临床上以发热、i休克、i充血、i出血和急性肾功能衰竭为主要表现。典型病例病程呈五期经过。广泛流行于亚欧等国，l我国是本病的高发区。本病各国命名不统一，l1982年世界卫生组织(WHO)建议统称为肾综合征出血热。
【病原学】
汉坦病毒属于布尼亚病毒科(Bunyaviridae)，l为单股负链RNA病毒，l形态呈圆形或卵圆形，l有双层包膜，l外膜上有微突。直径78～210nm，l平均为120nm。其基因组RNA可分为大、i中、i小三个片段，l即L、iM和S。其中S基因编码核衣壳蛋白。M基因编码包膜糖蛋白，l可分为G1和G2。L基因编码聚合酶。核衣壳蛋白是病毒的主要结构蛋白之一。它包裹着病毒的各基因片段。G1和G2糖蛋白构成病毒的包膜。
汉坦病毒的核蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，l一般认为核蛋白中含补体结合抗原，l而不含中和抗原。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，l组特异性中和抗原和血凝抗原主要存在于G2蛋白上，l由于膜蛋白中具有血凝活性，l可产生低pH依赖性细胞融合，l这种功能可能对病毒颗粒黏附于受感染宿主的细胞表面及随后病毒脱衣壳进入胞浆起重要作用。
由于抗原结构的差异，l汉坦病毒至少有20个以上血清型，l另外，l还有新型病毒正在研究中。其中Ⅰ型汉滩病毒(hantaan1virus，lHTNV野鼠型)、iⅡ型汉城病毒(seoul1virus，lSEOV家鼠型)、iⅢ型普马拉病毒(puumala1virus)、iⅣ型希望山病毒(prospect1hill1virus，lPHV田鼠型)已经世界卫生组织汉坦病毒命名中心认定。其余血清型包括泰国病毒(thai1virus，lTV)、i多布拉伐病毒(dobrava1virus，lDOBV)、i索托帕拉雅病毒(thottapalayam1virus，lTPMV)、i辛诺柏病毒(sinnombre1virus，lSNV)、i纽约病毒(Newyork1virus，lKYV)、i黑渠港病毒(Black1creek1canal1virus，lBCCNV)、i长沼病毒(Bayou1virus，lBAYV)、i安弟斯病毒(Andes1virus，lANV)、i图拉病毒(Tula1virus，lTULV)等。尽管汉坦病毒有20多个血清型，l但并非所有病毒均对人类致病。其中Ⅰ、iⅡ、iⅢ型和多布拉伐病毒能引起人类肾综合征出血热的发生，l而辛诺柏病毒等主要引起呼吸窘迫和呼吸衰竭为主要表现的疾病，l目前更名为汉坦病毒肺综合征(hantavirus1pulmonary1syndrome，lHPS)。新近有人认为汉坦病毒还是未知病因的急性肝炎的重要病原。由于病毒型别不同，l引起人类疾病的临床症状轻重有所不同，l其中Ⅰ型较重，lⅡ型次之，lⅢ型多为轻型，l多布拉伐病毒类似Ⅰ型。
汉坦病毒对乙醚、i氯仿、i丙酮等脂溶剂和去氧胆酸盐敏感，l不耐热和不耐酸，l4℃～20℃温度下相对稳定，l高于37℃及PH15.0以下易被灭活，l56℃、i30分钟或100℃、i1分钟可被灭活。对紫外线、i酒精和碘酒等消毒剂敏感。
【流行病学】
(一)传染源
据国内外不完全统计，l有170多种脊椎动物能自然感染汉坦病毒属病毒，l我国发现53种动物携带汉坦病毒，l主要宿主动物是啮齿类，l其他动物包括狗、i猫、i猪、i家兔、i野兔等。一般认为这类动物多为继发感染，l不同地区主要宿主动物和传染源不尽相同，l我国主要以黑线姬鼠(Apodemus1agrarius)、i褐家鼠(Mus1norvegicus)、i长尾黄鼠(Citellus1undulates)、i大仓鼠(Cricetulus1triton)、i黑线仓鼠(Cricetulus1barabensis)为主要宿主动物和传染源。林区则以大林姬鼠(Apodemus1sylvaticus)为主。由于肾综合征出血热患者早期的血液和尿液中携带病毒，l虽然有接触后发病的个别病例报告，l但人不是主要的传染源。
(二)传播途径
1.呼吸道传播11鼠类携带病毒的排泄物，l如尿、i粪、i唾液等污染尘埃后形成气溶胶(aerosol)，l能通过呼吸道传播而引起人体感染。亦有报告从肾综合征出血热实验动物房的空气中分离出汉坦病毒。
2.消化道传播11进食被鼠类携带病毒的排泄物所污染的食物可经口腔或胃肠道黏膜感染。实验证明汉坦病毒在水、i米饭和馒头中能存活48小时以上，l且具有较强的感染性。
3.接触传播11被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类排泄物或血液后亦可导致感染。
4.垂直传播11孕妇感染本病后病毒可以经胎盘感染胎儿，l曾从感染肾综合征出血热孕妇的流产胎儿脏器中分离到汉坦病毒。
5.虫媒传播11尽管我国从恙螨和柏次禽刺螨中分离到汉坦病毒，l但其传播作用尚有待进一步证实。
(三)人群易感性
人普遍易感，l在流行区隐性感染率可达3.5％～4.3％。Ⅰ型病毒感染后特异性IgG抗体可维持1～30年，l对Ⅱ型病毒有一定交叉免疫力。Ⅱ型病毒感染后IgG抗体多数在2年内消失，l而且对Ⅰ型病毒免疫力不强。
(四)流行特征
1.地区性11主要分布在亚洲，l其次为欧洲和非洲，l美洲较少。我国疫情最重，l除青海和新疆外，l均有病例报告。目前我国老疫区病例逐渐减少，l新疫区在不断增加。
2.季节性和周期性11本病虽四季均能发病，l但有明显的高峰季节，l其姬鼠传播者以11～1月份为高峰，l5～7月为小高峰。家鼠传播者以3～5月为高峰。林区姬鼠传播者以夏季为流行高峰。
本病发病率有一定周期性波动，l姬鼠为主要传染源的疫区，l一般相隔数年有一次较大流行。家鼠为传染源的疫区，l周期性尚不明显。
3.人群分布11以男性青壮年农民和工人发病较高，l其他人群亦可发病。不同人群发病的多少与接触传染源的机会多少有关。
【发病机制与病理解剖】
(一)发病机制
肾综合征出血热的发病机制至今仍未完全阐明，l多数研究提示汉坦病毒是本病发生发展的启动因子。一方面病毒感染能导致感染细胞功能和结构的损害，l另一方面病毒感染诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放，l既有清除病毒保护机体的作用，l又有引起机体组织损伤的不利作用。
据报道，l汉坦病毒主要在血管内皮细胞内复制，l病毒进入细胞是通过β3整合素介导，l它是血小板和内皮细胞重要的病毒黏附受体，l该整合素位于血小板、i内皮细胞和巨噬细胞表面，l具有调节血管渗透性和血小板活性及黏附力的功能，l故认为β3整合素可能与汉坦病毒致病有关。
Tae-yean等发现在绿猴肾细胞(VERO-E6细胞)表面有一相对分子量为30kD的蛋白，l若阻断该蛋白的活性，l汉坦病毒感染的细胞数下降70％，l该蛋白能与汉坦病毒发生特异的结合，l该蛋白是汉坦病毒特异受体。
由于汉坦病毒对人体呈泛嗜性感染，l因而能引起多器官损害。
1.病毒直接作用11肾综合征出血热患者临床上均有病毒血症期，l且有相应的中毒症状。而且不同血清型的病毒所引起的临床症状轻重不同。在肾综合征出血热患者几乎所有脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原，l尤其是肾综合征出血热基本病变部位血管内皮细胞中，l有抗原分布的细胞往往发生病变。体外培养的正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，l在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下，l感染汉坦病毒后，l出现细胞膜和细胞器的损害，l说明细胞损害是汉坦病毒直接作用的结果。
2.免疫损伤作用
(1)免疫复合物引起的损伤(Ⅲ型变态反应)：i本病患者早期血清补体下降，l血循环中存在特异性免疫复合物。近年来发现用免疫组化方法证明患者皮肤小血管壁、i肾小球基底膜、i肾小管和肾间质血管均有特异性免疫复合物沉积，l同时有补体裂解片段，l故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的主要原因。
(2)其他免疫反应
1)其他变态反应：i汉坦病毒侵入人体后可引起机体一系列免疫应答。①本病早期特异性IgE抗体升高，l其上升水平与肥大细胞膜脱颗粒阳性率呈正相关，l提示存在Ⅰ型变态反应；②肾综合征出血热患者血小板存在免疫复合物，l电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外，l肾小管基底膜存在线状IgG沉积，l提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与Ⅱ型变态反应有关；③电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞，l认为病毒可以通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞，l提示存在Ⅳ型变态反应。至于以上存在的Ⅰ、iⅡ、iⅢ、iⅣ型变态反应在本病发病机制中的地位尚有待进一步研究。
2)细胞免疫反应：i多数报告肾综合征出血热患者急性期外周血CD8＋细胞明显升高，l1CD4/CD8比值下降或倒置，l抑制性T细胞(Ts)功能低下，l细胞毒T淋巴细胞(CTL)明显升高，l且重型患者比轻、i中型显著增加，l细胞毒性T细胞(CTL)的功能为分泌细胞毒素诱导细胞凋亡以及直接杀死表面具有抗原的靶细胞导致靶细胞的损伤，l说明CTL在灭活病毒的同时，l也大量损伤了感染汉坦病毒的靶细胞。Araki等曾报道，l在啮齿类宿主，l持续HV感染与缺乏病毒特异性CD8＋T细胞有密切关系。在患者的肾脏尸检标本中发现有大量CD8＋CTL的积聚。
3)各种细胞因子和介质的作用：i汉坦病毒能诱发机体的巨噬细胞和淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质，l引起临床症状和组织损害。如白细胞介素1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，l一定量的TNF和γ干扰素是血管渗透性升高的重要因素，l能引起休克和器官功能衰竭。此外，l血浆内皮素、i血栓素β2、i血管紧张素Ⅱ等的升高能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，l促进肾功能衰竭的发生。
(二)病理生理
1.休克11本病病程的3～7天常出现的低血压休克称为原发性休克，l少尿期以后发生的休克称为继发性休克。原发性休克发生的原因主要是南于全身小血管广泛受损，l血管通透性增加，l血浆大量外渗使血容量下降。此外，l由于血浆外渗使血液浓缩，l血液黏稠度升高，l促进DIC的发生，l导致血液循环淤滞，l血流受阻，l因而使有效血容量进一步降低。继发性休克的原因主要是大出血，l继发感染和多尿期水与电解质补充不足，l导致有效血容量不足。
2.出血11肾综合征出血热患者出血的因素较为复杂，l有时是多种因素参与。一般认为发热期皮肤黏膜的小出血点是毛细血管损伤、i血小板减少和血小板功能异常所致。低血压休克期至多尿前期，l主要是DIC导致凝血机制异常，l此外血小板减少和功能障碍、i肝素类物质增加和尿毒症等亦能导致出血。
3.急性肾衰竭11其原因包括：i①肾血流障碍：i由于血浆外渗，l血容量减少和血液浓缩，l使肾血流量不足，l以致肾小球滤过率急剧下降；②肾脏的免疫损伤：i沉积在肾小球和肾小管基底膜的免疫复合物激活补体，l导致肾小球基底膜和肾小管上皮细胞受损，l细胞毒性T细胞亦能引起肾小管受损；③肾间质水肿和出血，l压迫肾小管，l可使尿量减少；④肾缺血性坏死；⑤肾素、i血管紧张素Ⅱ的激活，l使肾动脉收缩，l因而肾皮质血流减少，l肾小球滤过率下降；⑥肾小管管腔可被蛋白、i管型等阻塞，l使尿液排出受阻。
(三)病理解剖
本病病理变化以小血管和肾脏病变最明显，l其次为心、i肝、i脑等脏器。肾综合征出血热基本病变是小血管(包括小动脉、i小静脉和毛细血管)内皮细胞肿胀，l变性和坏死。管壁呈不规则收缩和扩张，l最后呈纤维素样坏死和崩解，l管腔内可有微血栓形成。由于广泛性小血管病变和血浆外渗，l使周围组织水肿和出血，l肾脏肉眼可见肾脂肪囊水肿、i出血、i肾皮质缺血而苍白、i肾髓质极度充血并有出血和水肿。镜检可见肾小球充血、i基底膜增厚、i肾近曲小管变性和肾小管受压而变窄或闭塞，l肾间质炎性反应较轻，l主要为淋巴细胞和单核细胞浸润。心脏病变主要是右心房内膜下广泛出血，l心肌纤维有不同程度的变性，l坏死，l部分可断裂。脑垂体前叶显著充血、i出血和凝固性坏死、i后叶无明显变化。
其他脏器病变：i肾上腺皮质和髓质充血、i出血，l可见皮质坏死以及微血栓。肝肿大，l可出现肝细胞变性、i灶性坏死和融合坏死灶。脾肿大，l脾髓质充血、i细胞增生、i脾小体受压萎缩，l后腹膜和纵隔有胶胨样水肿。脑实质水肿和出血，l神经细胞变性，l胶质细胞增生。
【临床表现】
以汉滩病毒和多布拉伐病毒引起者症状较重，l而汉城病毒引起者次之，l普马拉病毒引起者较轻。本病潜伏期4～46天，l一般为7～14天，l以2周多见。典型病例病程中有发热期、i低血压休克期、i少尿期、i多尿期和恢复期的五期经过，l非典型和轻型病例可出现越期现象，l而重症患者则出现发热期、i休克期和少尿期之间的重叠。
(一)发热期
除发热外，l主要表现为全身中毒症状、i毛细血管损伤和肾损害征。
1.发热11少数患者起病时以低热、i胃肠不适和呼吸道感染样前驱症状开始。多数患者突然起病，l有畏冷。发热、i体温39℃～40℃之间，l以稽留热和弛张热多见，l热程多数为3～7天，l少数达10天以上。一般体温越高，l热程越长，l则病情越重。轻型患者热退后症状缓解，l重症患者热退后病情反而加重。
2.全身中毒症状11表现为全身酸痛、i头痛和腰痛，l少数患者出现眼眶疼痛，l以眼球转动时为甚。头痛、i腰痛、i眼眶痛一般称为“三痛”。头痛为脑血管扩张充血所致，l腰痛与肾周围组织充血、i水肿以及腹膜后水肿有关，l眼眶痛是眼球周围组织水肿所致，l重者可伴有眼压升高和视力模糊。多数病人可以出现胃肠中毒症状，l如食欲减退、i恶心、i呕吐、i呃逆，l亦可有腹痛、i腹泻，l腹痛剧烈者，l腹部有压痛、i反跳痛，l易误诊为急腹症而进行手术。此类患者多为肠系膜局部极度充血和水肿所致。腹泻可带黏液和血，l易误诊为肠炎或痢疾。部分患者可出现嗜睡、i烦躁、i谵妄或抽搐等神经精神症状，l此类患者多数发展为重型。
3.毛细血管损害征11主要表现为充血、i出血和渗出水肿。皮肤充血潮红主要见于颜面、i颈、i胸部，l重者呈酒醉貌。黏膜充血见于眼结膜、i口腔的软腭和咽部，l皮肤出血多见于腋下及胸背部，l常呈搔抓样、i条索点状瘀点。黏膜出血常见于软腭，l呈针尖样出血点，l眼结膜呈片状出血。少数患者有鼻出血、i咯血、i黑便或血尿。如在病程4～6天，l腰、i臀部或注射部位出现大片瘀斑，l可能由DIC所致，l是重症表现。渗出水肿征主要表现在球结膜水肿，l轻者眼球转动时球结膜有涟漪波，l重者球结膜呈水泡样，l甚至突出眼裂。部分患者出现眼睑和脸部水肿，l亦可出现腹水，l一般渗出水肿越重，l病情越重。
4.肾损害11主要表现在尿蛋白阳性，l镜检可发现管型等。
(二)低血压休克期
一般发生于第4～6病日，l迟者可于8～9天左右出现。多数患者在发热末期或热退同时出现血压下降，l少数在热退后发生休克，l这是与细菌性感染不同之处。轻型患者可不发生低血压或休克。低血压或休克持续时间，l短者数小时，l长者可达6天以上，l一般为1～3天。其持续时间的长短与病情轻重、i治疗措施是否及时和正确有关，l多数患者开始出现血容量不足时，l能通过神经体液调节，l维持正常血压，l但心跳增快。当血容量继续下降则出现低血压，l甚至休克，l此时出现脸色苍白、i四肢厥冷、i脉搏细弱或不能触及，l尿量减少等。当大脑供血不足时，l可出现烦躁、i谵妄、i神志恍惚。少数顽固性休克患者，l由于长期组织血流灌注不良，l而出现紫绀，l并促使DIC，l脑水肿，l急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾功能衰竭的发生，l此时患者出现呼吸急促，l昏迷、i抽搐和广泛出血。
(三)少尿期
少尿期是继低血压休克期而出现，l部分患者临床上没有明显低血压休克期，l由发热期直接进入少尿期。亦有少尿期与低血压休克期重叠者，l此时应和肾前性少尿相鉴别。一般认为24小时尿量少于500ml为少尿，l少于50ml为无尿，l少数患者无明显少尿而存在氮质血症，l称为无少尿型肾功能不全，l这是肾小球受损而肾小管受损不严重，l只影响肾小球对肌酐和尿素氮的排泄。
少尿期一般发生于第5～8病日，l持续时间短者1天，l长者10余天，l一般为2～5天。尿中有膜状物排出者为重症。少尿期的临床表现为尿毒症、i酸中毒和水、i电解质紊乱，l严重患者可出现高血容量综合征和肺水肿。
1.尿毒症11由于尿素氮和氨类刺激作用可出现厌食、i恶心、i呕吐、i腹胀、i腹泻和口腔溃疡等胃肠道症状。常有顽固性呃逆，l可出现头昏、i头痛、i烦躁、i嗜睡、i谵妄，l甚至昏迷、i抽搐等神经症状。多数患者出血现象加重，l表现在皮肤瘀斑增加，l鼻出血、i便血、i呕吐、i咯血、i血尿和阴道出血，l少数患者尚可出现颅内出血或其他内脏出血。
2.酸中毒11表现为呼吸增快或库氏(Kussmaul)深大呼吸。
3.水和电解质紊乱11由于水钠潴留，l使组织水肿加重，l甚至可出现腹水。电解质紊乱主要是高血钾、i低血钠和低血钙，l少数亦可发生低血钾和高血镁，l高血钾和低血钾均能引起心律紊乱，l低血钠表现为头昏、i倦怠。严重者可有视力模糊和脑水肿。低血钙可引起手足搐搦。
4.高血容量综合征11表现为体表静脉充盈，l收缩压增高，l脉压增大而使脉搏洪大，l脸部胀满和心率增快。
本期病情轻重与少尿持续时间和氮质血症的高低相平行，l若BUN每日上升21mmol/L以上为高分解型肾功能衰竭，l预后较差。
(四)多尿期
此期为新生的肾小管重吸收功能尚未完善，l加上尿素氮等贮留物质引起高渗性利尿作用，l使尿量明显增加。多数患者从少尿期进入此期，l少数患者可由发热期或低血压期转入此期。多尿期一般出现在病程第9～14天，l持续时间短者1天，l长者可达数月之久。
根据尿量和氮质血症情况可分以下三期：i
1.移行期11每日尿量由500ml增至2000ml，l此期虽尿量增加，l但血BUN和肌酐(creatinine，lCr)等反而升高，l症状加重，l不少患者因并发症而死于此期，l宜特别注意观察病情。
2.多尿早期11每日尿量超过2000ml，l氮质血症未见改善，l症状仍重。
3.多尿后期11尿量每日超过3000ml，l并逐日增加，l氮质血症逐步下降，l精神食欲逐日好转，l此期每日尿量可达4000～8000ml，l少数可达15000ml以上。可能由于集合管对垂体后叶分泌的加压素反应能力下降是尿液浓缩功能缺陷的最重要因素。此期若水和电解质补充不足或继发感染，l可发生继发性休克，l亦可发生低血钠、i低血钾等症状。
(五)恢复期
经多尿期后，l尿量恢复为2000ml，l精神食欲基本恢复，l一般尚需1～3个月体力才能完全恢复。少数患者可遗留高血压、i肾功能障碍、i心肌劳损和垂体功能减退等症状。
临床分型：i根据发热高低、i中毒症状轻重和出血、i休克、i肾功能损害严重程度的不同，l临床上可分为五型：i①轻型：i体温39℃以下，l中毒症状轻，l除出血点外无其他出血现象，l肾损害轻，l无休克和少尿；②中型：i体温39℃～40℃，l中毒症状较重，l有明显球结膜水肿，l病程中收缩压低于90mmHg或脉压小于26mmHg，l有明显出血和少尿期，l尿蛋白(＋＋＋)；③重型：i体温＞40℃，l中毒症状及渗出体征严重，l可出现中毒性精神症状，l并出现休克，l有皮肤瘀斑和腔道出血，l少尿持续5天以内或无尿2天以内；④危重型：i在重型基础上并出现以下情况之一者：i难治性休克；有重要脏器出血；少尿超出5天或无尿2天以上，lBUN超出42.84mmol/L(120mg/dl)；出现心衰、i肺水肿；出现脑水肿、i脑出血或脑疝等中枢神经合并症；严重继发感染；⑤非典型型：i发热38℃以下，l皮肤黏膜可有散在出血点，l尿蛋白(±)，l血、i尿特异性抗原或抗体阳性者。
【实验室检查】
(一)一般检查
1.血常规11病程1～2天白细胞计数多属正常，l第三病日后逐渐升高，l可达(15～30)×109/L，l少数重症患者可达(50～100)×109/L，l早期中性粒细胞增多，l核左移，l有中毒颗粒，l重症患者可见幼稚细胞呈类白血病反应。第4～5病日后，l淋巴细胞增多，l并出现较多的异型淋巴细胞，l由于异型淋巴细胞在其他病毒性疾病时亦可出现，l因此不能作为疾病诊断的主要依据。由于血浆外渗，l咀液浓缩，l所以从发热后期开始至低血压休克期，l血红蛋白和红细胞数均升高，l可达150g/L和5.0×1012/L以上，l血小板从第2病日起开始减少，l并可见异型血小板。
2.尿常规11病程第2天可出现尿蛋白，l第4～6病日尿蛋白常达(＋＋＋)～(＋＋＋＋)，l突然出现大量尿蛋白对诊断很有帮助。部分病例尿中出现膜状物，l这是大量尿蛋白与红细胞和脱落上皮相混合的凝聚物。显微镜检可见红细胞、i白细胞和管型，l此外尿沉渣中可发现巨大的融合细胞，l这是汉坦病毒的包膜糖蛋白在酸性条件下引起泌尿系脱落细胞的融合，l这些融合细胞中能检出汉坦病毒抗原。
3.血液生化检查11血尿素氮(BUN)及肌酐在低血压休克期、i少数患者在发热后期开始升高，l移行期末达高峰，l多尿后期开始下降。发热期血气分析以呼吸性碱中毒多见，l休克期和少尿期以代谢性酸中毒为主。血钠、i氯、i钙在本病各期中多数降低，l而磷、i镁等则增高。血钾在少尿期升高，l但亦有少数患者少尿期仍出现低血钾。
4.凝血功能检查11发热期开始血小板减少，l其黏附、i凝聚和释放功能降低，l若出现DIC，l血小板常减少至50×109/L以下，lDIC的高凝期出现凝血时间缩短，l消耗性低凝血期则纤维蛋白原降低，l凝血酶原时间延长和凝血酶时间延长，l进入纤溶亢进期则出现纤维蛋白降解物(FDP)升高。
5.其他检查11肝功能：i血清丙氨酸转氨酶(ALT)约50％左右患者升高，l少数患者血清胆红素升高。心电图：i可出现窦性心动过缓、i传导阻滞等心律紊乱和心肌受损表现，l此外高血钾时出现T波高尖，l低血钾时出现U波等。眼压和眼底：i部分患者眼压增高，l若明显增高者常预示为重症。脑水肿患者可见视乳头水肿和静脉充血、i扩张。胸部X线：i约30％患者有肺水肿或淤血表现，l约20％患者出现胸腔积液和胸膜反应。
(二)血清学检查
特异性抗体检测：i在第2病日即能检出特异性IgM抗体，l1：i20为阳性。IgG抗体1：i40为阳性，l1周后滴度上升4倍有诊断价值。
(三)病原学检查
病毒分离；将发热期病人的血清、i血细胞和尿液等接种Vero-E6细胞或A549细胞中可分离汉坦病毒。抗原检查：i应用汉坦病毒的多克隆或单克隆抗体可从早期病人的血清、i周围血的单个核细胞、i多核细胞以及尿和尿沉渣细胞中检出病毒抗原。应用分子生物学的方法，l巢式RT-PCR方法可以检出HFRS病毒的RNA，l敏感性较高，l具有诊断价值。
【并发症】
(一)腔道出血
呕血、i便血最为常见，l继发性休克、i腹腔出血、i鼻出血和阴道出血等均较常见。
(二)中枢神经系统并发症
包括由汉坦病毒侵犯中枢神经而引起脑炎和脑膜炎，l休克期和少尿期因脑水肿、i高血压脑病和颅内出血等引起头痛，l恶心呕吐、i神志意识障碍、i抽搐、i呼吸节律改变等，lCT颅脑检查有助于以上诊断。
(三)肺水肿
1.急性呼吸窘迫综合征(ARDS)11由于肺毛细血管损伤，l通透性增高使肺间质大量渗液，l此外肺内微小血管的血栓形成和肺泡表面活性物质生成减少均能促成ARDS，l可表现为呼吸急促，l出现紫绀，l肺部可闻及支气管呼吸音和干湿啰音，lX线表现为双侧斑点状或片状阴影，l呈毛玻璃样。血气分析动脉氧分压降低至60mmHg以下，l肺泡动脉氧分压达30mmHg以上，l常见于休克期和少尿期。新近美国报道发生在新墨西哥州等地的汉坦病毒感染，l以ARDS为主要表现，l常于发病2～6天内因呼吸窘迫导致急性呼吸衰竭而死亡，l病死率高达67％。
2.心源性肺水肿11可以由肺毛细血管受损，l肺泡内大量渗液所致，l亦可由高血容量或心肌受损所引起。
(四)其他
包括继发性感染、i自发性肾破裂、i心肌损害和肝损害等。新近报道中国西南部有部分不明原因的急性肝炎由汉坦病毒所引起。
【诊断】
诊断依据主要依靠临床特征性症状和体征，l结合实验室检查，l参考流行病学史进行诊断。
(一)流行病学资料
包括发病季节，l病前两个月内进入疫区并有与鼠类或其他宿主动物接触史。
(二)临床表现
包括早期三种主要表现和病程的五期经过，l前者为发热中毒症状，l充血出血外渗体征和肾损害。典型病例有发热期、i低血压休克期、i少尿期、i多尿期和恢复期。不典型者可越期或前三期之间重叠。
(三)实验室检查
包括血液浓缩、i血红蛋白和红细胞增高、i白细胞计数增高、i血小板减少。尿蛋白大量出现和尿中带膜状物有助于诊断。血清、i血细胞和尿中检出肾综合征出血热病毒抗原和血清中检出特异性IgM抗体可以明确诊断。特异性IgG抗体需双份血清效价升高4倍以上者才有诊断意义。反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测汉坦病毒的RNA有助于早期和非典型患者的诊断。
【鉴别诊断】
发热期应与上呼吸道感染、i败血症、i急性胃肠炎和菌痢等鉴别。休克期应与其他感染性休克鉴别。少尿期应与急性肾炎及其他原因引起的急性肾功衰竭相鉴别。出血明显者需与消化性溃疡出血、i血小板减少性紫癜和其他原因所致DIC鉴别。以ARDS为主要表现者应注意与其他原因引起者鉴别。腹痛为主要表现者应与外科急腹症相鉴别。
【预后】
本病病死率与临床类型、i治疗迟早及措施是否正确相关。近年来通过早期诊断和治疗措施的改进，l目前病死率由10％下降为3％～5％以下。在我国一般认为Ⅰ型病毒感染病死率高于Ⅱ型病毒感染。最近报道通过观察早期T细胞活化抗原和记忆细胞可预测肾综合征出血热的病程及其预后。
【治疗】
本病治疗以综合疗法为主，l早期应用抗病毒治疗，l中晚期则针对病理生理进行对症治疗。“三早一就”仍然是本病治疗原则，l即早发现、i早期休息、i早期治疗和就近治疗。治疗中要注意防治休克、i肾功能衰竭和出血。
(一)发热期
治疗原则：i抗病毒、i减轻外渗、i改善中毒症状和预防DIC。
1.抗病毒11发热期患者，l可应用利巴韦林(病毒唑，lribavirin)1g/d加入10％葡萄糖液中静滴，l持续3～5天进行抗病毒治疗，l能抑制病毒，l减轻病情和缩短病程。最近，l抗肾综合征出血热单克隆抗体治疗肾综合征出血热正在临床试验中。
2.减轻外渗11应早期卧床休息，l为降低血管通透性可给予路丁、i维生素C等，l每日输注平衡盐液1000ml左右。高热、i大汗或呕吐、i腹泻者可适当增加。发热后期给予20％甘露醇125～250ml，l以提高血浆渗透压，l减轻外渗和组织水肿。
3.改善中毒症状11高热以物理降温为主，l忌用强烈发汗退热药，l以防大汗而进一步丧失血容量，l中毒症状重者可给予地塞米松5～10mg静滴，l呕吐频繁者给予甲氧氯普胺(灭吐灵)10mg肌内注射。
4.预防DIC11给予低分子右旋糖酐500ml或丹参注射液40～60g/d静脉滴注，l以降低血液黏滞性。高热、i中毒症状和渗出征严重者，l应定期检查凝血时间，l试管法3分钟以内或激活的部分凝血活酶时间(APTT)34秒以内高凝状态，l可给予小剂量肝素抗凝，l一般用量0.5～1ml/kg体重，l6～12小时1次缓慢静脉注射。再次用药前宜查凝血时间，l若试管法凝血时间大于25分钟，l应暂停1次，l疗程1～3天。
(二)低血压休克期
治疗原则：i积极补容、i注意纠酸、i改善微循环。
1.补充血容量11宜早期、i快速和适量，l争取4小时内血压稳定。但要适量，l避免补液过多引起肺水肿，l心衰。液体应晶胶结合，l以平衡盐为主。切忌单纯输入葡萄糖液。平衡盐液所含电解质、i酸碱度和渗透压与人体细胞外液相似，l有利于体内电解质和酸碱平衡。临床上对休克较重患者，l常用双渗平衡盐液(即每升各种电解质含量加一倍)能达到快速补充血容量的目的。这是由于输入高渗液体后能使外渗于组织的体液回流血管内达到快速扩容作用。胶体溶液常用低分子右旋糖酐、i甘露醇、i血浆和白蛋白。10％低分子右旋糖酐每日输入量不宜超过1000ml，l否则易引起出血。由于本期存在血液浓缩，l因而不宜应用全血。补充血容量期间应密切观察血压变化，l血压正常后输液仍需维持24小时以上。
2.纠正酸中毒11纠酸主要用5％碳酸氢钠溶液，l可根据二氧化碳结合力结果分次补充或每次60～80ml，l根据病情每日给予1～4次，l由于5％碳酸氢钠溶液渗透压为血浆的4倍，l故既能纠酸亦有扩容作用。
3.血管活性药和肾上腺糖皮质激素的应用11经补液纠酸后，l升高的血红蛋白已恢复正常，l但血压仍不稳定者可应用血管活性药物如多巴胺100～200mg/L静脉滴注。具有扩张内脏血管和增强心肌收缩的作用。山莨菪碱(654-2)具有扩张微血管解除血管痉挛作用，l可应用0.3～0.5mg/kg静脉注射。肾上腺糖皮质激素具有降低毛细血管通透性、i减少外渗、i减低外周血管阻力、i改善微循环作用。此外，l能稳定细胞膜及溶酶体膜，l减轻休克对脏器实质细胞损害作用，l常用地塞米松10～20mg静脉滴注。
(三)少尿期
治疗原则为“稳、i促、i导、i透”，l即稳定机体内环境、i促进利尿、i导泻和透析治疗。
1.稳定内环境11①维持水、i电解质、i酸碱平衡，l由于部分患者少尿期与休克期重叠，l因此少尿早期需与休克所致肾前性少尿相鉴别，l若尿比重＞1.20，l尿钠＜40mmol/L，l尿尿素氮与血尿素氮之比＞10：i1，l应考虑肾前性少尿。可输注电解质溶液500～1000ml，l并观察尿量是否增加，l亦可用20％甘露醇100～125ml静脉注射，l观察3小时，l若尿量不超过100ml，l则为肾实质损害所致少尿，l此时宜严格控制输入量。每日补液量为前1日尿量和呕吐量再加500～700ml，l并应根据血钾和心电图的结果决定是否需要适量补充。纠正酸中毒应根据CO2CP检测结果，l用5％碳酸氢钠溶液纠正。不能作CO2CP检测时，l可给予5％碳酸氢钠50～80ml静脉注射，l若仍有呼吸深大和增快的Kussmaul大呼吸，l则需继续纠酸；②减少蛋白分解，l控制氮质血症，l给予高碳水化合物、i高维生素和低蛋白饮食，l不能进食者每日输入葡萄糖200～300g，l需用20％～25％高渗溶液。必要时可加入适量胰岛素。
2.促进利尿11本病少尿原因之一是肾间质水肿压迫肾小管，l因此少尿初期可应用20％甘露醇125ml静脉注射，l以减轻肾间质水肿，l用后若利尿效果明显者可重复应用1次，l但不宜长期大量应用。常用利尿药物为呋噻米(速尿)，l可从小量开始，l逐步加大剂量至100～300mg/次，l直接静脉注射效果不明显时尚可适当加大剂量，l4～6小时重复1次。亦可应用血管扩张剂如酚妥拉明10mg或山莨菪碱10～20mg静脉滴注，l每日2～3次，l少尿早期亦可应用普萘洛尔(propranolol)口服。
3.导泻和放血疗法11为预防高血容量综合征和高血钾，l可以进行导泻，l以通过肠道排出体内多余的水分和钾离子。但必须是无消化道出血者。常用甘露醇25g，l每日2～3次口服，l亦可用50％硫酸镁40ml或大黄10～30g煎水，l每日2～3次口服。放血疗法目前已少用，l对少尿伴高血容量综合征所致肺水肿、i心衰患者可以放血300～400ml。
4.透析疗法11可应用血液透析或腹膜透析。透析疗法的适应证：i少尿持续4天以上或无尿24小时以上，l经各种治疗无效者：i①显著的氮质血症，l血BUN＞28.56mmol/L，l有严重尿毒症表现者；②高分解状态，l每日BUN升高＞7.14mmol/L；③血钾＞6mmol/L，lEKG有高耸T波的高钾表现；④高血容量综合征或伴肺水肿者；⑤极度烦躁不安或伴脑水肿者。透析终止时间：i尿量达2000ml以上、iBUN下降、i高血容量综合征或脑水肿好转后可以停止透析。
(四)多尿期
治疗原则：i移行期和多尿早期的治疗同少尿期，l多尿后期主要是维持水和电解质平衡，l防治继发感染。
1.维持水与电解质平衡11给予半流质和含钾食物，l水分补充以口服为主，l不能进食者可以静脉注射。
2.防治继发感染11由于免疫功能下降，l易发生呼吸道和泌尿系感染，l若发生感染应及时诊断和治疗，l忌用对肾脏有毒性作用的抗生素。
(五)恢复期
治疗原则为补充营养逐步恢复工作，l出院后应休息1～2个月，l定期复查肾功能，l血压和垂体功能、i如有异常应及时治疗。
(六)并发症治疗
1.消化道出血11应注意病因治疗，l如为DIC消耗性低凝血期，l宜补充凝血因子和血小板。如为DIC纤溶亢进期，l可应用六氨基己酸1g或对羧基苄氨400～600mg静脉滴注，l每天2～3次。若是肝素类物质增高所致出血，l则用鱼精蛋白或甲苯胺蓝静脉注射。
2.中枢神经系统并发症11出现抽搐时应用地西泮(diazepam)10～20mg/次静脉注射或戊巴比妥钠0.2～0.4g生理盐水稀释为20ml后静脉注射，l脑水肿或颅内出血所致颅内高压应用甘露醇静脉注射，l必要时作透析治疗。
3.ARDS11由于肾上腺皮质激素能减轻血管通透性，l减少肺部渗出，l缓解支气管平滑肌痉挛，l促进肺泡表面物质合成和分泌，l可应用大剂量肾上腺皮质激素地塞米松20～30mg每8小时1次静脉注射，l此外应限制入水量和进行高频通气，l或用呼吸机进行人工终末正压呼吸。新近报道应用体外膜氧合作用(extracorporeal1membrane1oxygenation，lECMO)治疗ARDS可获得较好疗效。
4.心衰肺水肿11应控制输液或停止输液，l并用强心药西地兰、i镇静药地西泮及扩张血管和利尿药物，l还可进行导泻或透析治疗。
5.自发性肾破裂11内科治疗无效者可进行手术缝合。
【预防】
(一)疫情监测
由于新疫区不断扩大，l因此应做好鼠密度、i鼠带病毒率、i易感人群监测工作。
(二)防鼠灭鼠
应用药物、i机械等方法灭鼠，l一般认为灭鼠后Ⅱ型病毒的发病率能较好地控制和下降。
(三)作好食品卫生和个人卫生
防止鼠类排泄物污染食品，l不用手接触鼠类及其排泄物，l动物实验时要防止被实验鼠咬伤。
(四)疫苗注射
目前我国研制的沙鼠肾细胞灭活疫苗(Ⅰ型)，l地鼠肾细胞灭活疫苗(Ⅱ型)和乳鼠脑纯化汉滩病毒灭活疫苗(Ⅰ型)，l已在流行区使用，l有88％～94％能产生中和抗体，l但持续3～6个月后明显下降，l1年后需加强注射。有发热、i严重疾病和过敏者禁用。关于重组疫苗、i沙鼠肾原代细胞培养的HFRS双价疫苗、i减毒活疫苗、i重组痘苗疫苗(VACV)、i基因工程疫苗和DNA疗苗等国内外正在研究中。
最近报道，l从VeroE6细胞培养提纯的灭活疫苗比鼠脑疫苗中和活性要高5倍。应用杆状病毒表达系统生产出5种针对汉坦病毒的人重组IgG抗体，l均可与病毒包膜上的G2蛋白结合，l从而阻止病毒与宿主细胞上的受体相结合。这有可能用于HFRS的预防与治疗。
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