念珠菌病(candidiasis)是由各种致病性念珠菌引起的局部或全身感染性疾病。好发于机体免疫低下的患者，l可侵犯局部皮肤、i黏膜以及全身各组织、i器官，l临床表现各异、i轻重不一。近年来由于广谱抗菌药物、i免疫抑制剂的广泛应用，l肿瘤、i移植、i艾滋病等高危人群的逐年增多，l念珠菌病的发病率呈明显上升趋势，l为目前最常见的深部真菌病。
【病原学】
念珠菌广泛存在于自然界，lLodder于1970年将念珠菌属分为81种及7个变种，l此后又不断有许多新种发现，l目前已达300余种。念珠菌为条件致病菌，l其中以白念珠菌(Candida1albicans)临床上最常见，l占念珠菌感染的50％～70％，l毒力也最强。其他如热带念珠菌(C.tropicalis)、i克柔念珠菌(C.krusei)、i光滑念珠菌(C.glabrata)、i季也蒙念珠菌(C.guilliermondii)、i近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、i假热带念珠菌(C.pseudotropicalis)、i葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、i都柏林念珠菌(C.dubliniensis)等均具致病性。
念珠菌菌体呈圆形或卵圆形，l直径约4～6μm，l在血琼脂及沙氏琼脂上生长均良好，l最适温度为25℃～37℃。念珠菌以出芽方式繁殖，l又称芽生孢子。多数芽生孢子伸长成芽管，l不与母细胞脱离，l形成比较大的假菌丝，l少数形成厚膜孢子和真菌丝，l但光滑念珠菌不形成菌丝。白念珠菌30℃培养2～5天，l在培养基表面形成乳酪样菌落。在沙氏琼脂培养基呈酵母样生长，l在米粉吐温琼脂培养基中可形成大量假菌丝和具有特征性的顶端厚壁孢子。在念珠菌显色培养基(Chromagar1Candida)上，l绝大多数白念珠菌呈绿色或翠绿色，l克柔念珠菌、i光滑念珠菌、i热带念珠菌分别呈粉红色、i紫色、i蓝色，l其他念珠菌均呈白色，l有助于临床念珠菌的快速鉴别。
白念珠菌在念珠菌感染中最常见，l可引起全身各种感染。但是，l近年来非白念珠菌感染的比例也在不断上升。其中，l热带念珠菌能引起侵袭或播散性念珠菌病，l近平滑念珠菌易引起心内膜炎。都柏林念珠菌与白念珠菌形态、i生化反应及基因组都极为相似，l对吡咯类抗真菌药物不敏感。克柔念珠菌对多种吡咯类药物天然耐药，l光滑念珠菌也易对吡咯类药物耐药，l对其他药物的敏感性也下降。葡萄牙念珠菌则对两性霉素B不敏感。
【流行病学】
(一)传染源
念珠菌病患者、i带菌者以及被念珠菌污染的食物、i水、i医院等环境贮源是本病的传染源。
(二)传播途径
①内源性：i较为多见，l主要是由于定植体内的念珠菌，l在一定的条件下大量增殖并侵袭周围组织引起自身感染，l常见部位为消化道；②外源性：i主要通过直接接触感染如性传播、i母婴垂直传播、i亲水性作业等；也可从医院环境获得感染，l如通过医护人员的手、i医疗器械等间接接触感染；还可通过饮水、i食物等方式传播。
(三)人群易感性
好发于严重基础疾病及机体免疫低下患者，l主要包括以下几种情况：i①有严重基础疾病的患者，l如糖尿病、i肿瘤、i艾滋病、i系统性红斑狼疮、i大面积烧伤、i粒细胞减少症、i腹腔疾病需大手术治疗等，l尤其是年老体弱者及幼儿；②应用细胞毒性免疫抑制剂治疗者，l如肿瘤化疗、i器官移植，l或大剂量肾上腺糖皮质激素使用等；③应用广谱抗生素过度或不当应用，l如长期、i大剂量、i多种抗菌药物的使用，l引起呼吸道、i胃肠道菌群失调；④长期留置导管患者，l如长期中央静脉导管、i气管插管、i留置胃管、i留置导尿管、i介入性治疗等，l各种类型的导管是念珠菌感染的主要入侵途径之一。
(四)流行特征
本病遍及全球，l全年均可患病。对于免疫正常患者，l念珠菌感染常系皮肤黏膜屏障功能受损所致，l可发生在各年龄层，l但最常见于婴幼儿，l以浅表性感染为主，l治疗效果好。系统性念珠菌病则多见于细胞免疫低下或缺陷患者。近20年来深部念珠菌病的发病率呈明显上升趋势，l且随着抗真菌药物的广泛应用，l临床耐药菌株的产生也日益增多。
【发病机制】
念珠菌是人体的正常菌群，l通常寄生于正常人的皮肤、i口腔、i胃肠道及阴道等部位黏膜上，l在正常情况下，l机体对念珠菌有完善的防御系统，l包括完整的黏膜屏障、i非特异性免疫(补体C3a、iC3b的调理趋化作用，l多形核白细胞、i巨噬细胞的吞噬作用)、i特异性细胞免疫(细胞因子、i干扰素等)和体液免疫(产生胞质抗原抗体、i抗芽管抗原抗体等)。但是，l当各种原因引起的正常菌群失调和人体免疫力低下时，l念珠菌就会大量生长繁殖，l首先形成芽管，l并借助于胞壁最外层的黏附素等结构黏附于宿主细胞表面，l其中以白念珠菌和热带念珠菌黏附性最强。随后芽管逐渐向芽生菌丝或菌丝相转变，l并穿入宿主细胞内，l在宿主细胞内菌丝又可直接形成新的菌丝，l导致致病菌的进一步扩散。念珠菌能产生水解酶、i磷脂酶、i蛋白酶等多种酶类，l促进病原菌的黏附、i侵袭作用，l造成细胞变性、i坏死及血管通透性增强，l导致组织器官的损伤。其中以分泌型天冬氨酸蛋白酶(SAP)的研究最多，l白念珠菌、i热带念珠菌和近平滑念珠菌均分泌SAP，l白念珠菌SAP毒力最强。
菌丝侵入机体后产生连锁炎症反应，l可激发血清补体的活化、i抗原抗体反应的发生，l导致炎症介质的大量释放和特异性免疫反应发生，l白念珠菌能激活抑制性T细胞，l可非特异地抑制IL-1、iIL-2和α干扰素的产生，l及自然杀伤细胞的分化，l而且对细胞毒性细胞的活性也有抑制作用，l此外，l还能抑制中性粒细胞的趋化、i吸附及吞噬作用，l因而导致机体防御功能减弱。白念珠菌表面的补体受体(CR3)是白念珠菌的毒力因子，l可与补体片段C3b结合，l介导其黏附到血管内皮细胞，l对念珠菌的黏附性具有重要作用。而CR3与吞噬细胞上的整合素，l由于在抗原性、i结构、i功能上的同源性，l可抑制补体的调理趋化作用，l有利于念珠菌逃避吞噬作用。此外，l白念珠菌在宿主体内呈双相型，l既可产生酵母相又可产生菌丝相，l彼此间可以相互转化。酵母相有利于念珠菌在宿主体内寄生、i繁殖，l菌丝相则有利于侵袭和躲避宿主的防御功能。
念珠菌侵入血循环并在血液中生长繁殖后，l进一步可播散至全身各器官，l引起各器官内播散。其中以肺、i肾最为常见，l其次是脑、i肝、i心、i消化道、i脾、i淋巴结等，l可引起气管炎、i肺炎、i尿毒症、i脑膜脑炎、i间质性肝炎、i多发性结肠溃疡、i心包炎和心肌炎等。
根据不同器官和发病阶段，l组织病理改变可呈炎症性(如皮肤、i肺)、i化脓性(如肾、i肺、i脑)或肉芽肿性(如皮肤)。特殊器官和组织还可有特殊表现，l如食道和小肠可有溃疡形成，l心瓣膜可表现为增殖性改变，l而急性播散性病例常形成多灶性微脓肿，l内含大量中性粒细胞、i假菌丝和芽胞，l有时可有纤维蛋白和红细胞。疾病早期或免疫功能严重抑制者的组织病理中可无脓肿。
【临床表现】
急性、i亚急性或慢性起病，l根据侵犯部位不同，l分为以下几种临床类型：i
(一)皮肤念珠菌病
好发于皮肤皱褶处，l如腋窝、i腹股沟、i乳房下、i肛门周围、i会阴部以及指(趾)间等皮肤潮湿部位，l婴幼儿尿布处也十分常见，l易与湿疹混淆。主要有念珠菌性间擦疹、i丘疹型皮肤念珠菌病、i皮肤念珠菌性肉芽肿、i念珠菌性甲沟炎等临床类型。其中以念珠菌性间擦疹最为常见，l又名擦烂红斑。多见于健康而较肥胖的中年妇女或儿童，l一般有多汗。患者自觉瘙痒，l皮损开始为红斑、i丘疹或小水疱，l以后扩大融合成边缘清楚的红斑。水疱破裂后脱屑或形成糜烂面，l有时有少量渗液，l偶有皲裂和疼痛。皮损周围常有散在的丘疹、i水疱和脓疱，l呈卫星状分布。有些皮损呈干燥丘疹或丘疹脓疱样。
(二)黏膜念珠菌病
1.口腔念珠菌病11为最常见的浅表性念珠菌病。包括急性假膜性念珠菌病(鹅口疮)、i念珠菌性口角炎、i急慢性萎缩性念珠菌病、i慢性增生性念珠菌病等临床类型。其中以鹅口疮最为多见，l好发于新生儿，l成人长期使用广谱抗生素、i肾上腺糖皮质激素或艾滋病、i恶性肿瘤等患者也易感，l并常伴有呼吸道、i消化道以及播散性念珠菌感染的可能。常见感染部位为颊黏膜、i软腭、i舌、i齿龈，l可见灰白色假膜附着于口腔黏膜上，l边界清楚，l周围有红晕。可无症状，l或有烧灼感，l口腔干燥、i味觉减退和吞咽疼痛。剥除白膜，l留下湿润的鲜红色糜烂面或轻度出血。严重者黏膜可形成溃疡、i坏死。
2.念珠菌性阴道炎11较常见，l孕妇好发。外阴部红肿、i剧烈瘙痒和烧灼感是本病的突出症状。阴道壁充血、i水肿，l阴道黏膜上有灰色假膜，l形似鹅口疮。阴道分泌物浓稠，l黄色或乳酪样，l有时杂有豆腐渣样白色小块，l但无恶臭。损害形态可多种多样，l自红斑、i轻度湿疹样反应到脓疱、i糜烂和溃疡。皮损可扩展至肛周、i外阴和整个会阴部。
3.消化道念珠菌病11包括念珠菌性食管炎和念珠菌性胃肠炎。食管炎患者早期多无症状；常伴有鹅口疮，l继之出现食欲减退，l婴幼儿有呛奶、i呕吐或备咽困难等表现，l成人有进食不适，l胸骨后疼痛。内镜检查多见食管壁下段充血水肿，l假性白斑或表浅溃疡。胃肠炎患者均有腹泻、i腹胀和血便，l婴幼儿较多见，l大便中有稀薄黏液或绿便。成人症状较轻微，l但癌症患者可形成假膜性表浅溃疡，l甚至穿孔发生。
(三)系统性念珠菌病
1.呼吸道念珠菌病11常见于长期使用广谱抗生素、i肾上腺糖皮质激素或中性粒细胞减少患者。症状主要有低热、i咳嗽、i咳白色粘稠痰，l有时痰中带血甚或咯血。肺部听诊可闻及湿性啰音，l胸部X线检查见支气管周围致密阴影或双肺弥漫性结节性改变。痰直接镜检及真菌培养有助于诊断，l但因受口腔寄生菌的污染，l用气管镜获取的支气管分泌物培养结果较为可靠。
2.泌尿道念珠菌病11较常见，l患者有尿频、i尿急、i排尿困难、i甚至血尿等膀胱炎症状，l少数患者也可出现无症状性菌尿，l常继发于尿道管留置后。此外，l播散性念珠菌病可经血行播散侵犯肾脏，l肾皮质和髓质均可累及，l形成脓肿、i坏死及导致肾功能损害。临床表现为发热、i寒战、i腰痛和腹痛，l婴儿可有少尿或无尿。尿常规检查可见红细胞、i白细胞，l直接镜检可发现菌丝和芽孢，l培养阳性有助确诊。
3.念珠菌菌血症11通常是指血培养一次或数次阳性，l可以有临床症状如发热和皮肤黏膜病变等，l或无症状。对于高危患者来说，l常常会发生多个系统同时被念珠菌侵犯，l又称之为播散性念珠菌病，l死亡率较高。可累及全身任何组织和器官，l其中以肾、i脾、i肝、i视网膜多见，l但多无特异性表现。约10％患者有皮损，l为单个或多发的皮下结节，l红色或粉红色，l大小为0.5～10cm。(涂片或培养有助于诊断)，l确诊有赖于血培养，l但阳性率不到50％。
4.念珠菌性心内膜炎11患者常有心脏瓣膜病变、i人工瓣膜、i静脉药瘾、i中央静脉导管、i心脏手术或心导管检查术后。临床表现与其他感染性心内膜炎相似，l有发热、i贫血、i心脏杂音及脾肿大等表现，l瓣膜赘生物通常较大，l栓子脱落易累及大动脉，l如髂动脉、i股动脉为其特征，l预后差。
5.念珠菌性脑膜炎11较少见，l主要为血行播散所致，l预后不佳。常累及脑实质，l并有多发性小脓肿形成。临床表现为发热、i头痛、i谵妄及脑膜刺激征，l但视乳头水肿及颅内压增高不明显，l脑脊液中细胞数轻度增多，l糖含量正常或偏低，l蛋白含量明显升高。脑脊液早期检查不易发现真菌，l需多次脑脊液真菌培养。
【实验室检查】
(一)直接镜检
标本直接镜检发现大量菌丝和成群芽孢有诊断意义，l菌丝的存在表示念珠菌处于致病状态。如只见芽孢，l特别是在痰或阴道分泌物中可能属于正常带菌，l无诊断价值。
(二)培养
由于念珠菌为口腔或胃肠道的正常居住菌，l因此从痰培养或粪便标本中分离出念珠菌不能作为确诊依据。若采集标本是在无菌条件下获得的，l如来自血液、i脑脊液、i腹水、i胸水、i中段清洁尿液或活检组织，l可认为是深部真菌感染的可靠依据。同一部位多次培养阳性或多个部位同时分离到同一病原菌，l也常提示为深部真菌感染。所有怀疑深部念珠菌病的患者均应做血真菌培养。为提高血培养的阳性率，l有学者通过溶解离心技术对血培养方法的改进，l能显著提高检出率，l特别是与导管相关的念珠菌菌血症。
(三)组织病理检查
组织中同时存在芽胞和假菌丝或真菌丝可诊断为念珠菌病，l但不能确定感染的种，l必须进行培养再根据菌落形态、i生理、i生化特征作出鉴定。
(四)免疫学检测
1.念珠菌抗原检测11采用ELISA、i乳胶凝集试验、i免疫印迹法检测念珠菌特异性抗原，l如甘露聚糖抗原、i烯醇酶抗原等，l其中以ELISA检测烯醇酶抗原最为敏感，l敏感性可达75％～85％，l感染早期即获阳性，l具有较好的早期诊断价值。
2.念珠菌特异性抗体检测11可采用补体结合试验、i酶联免疫吸附试验等方法检出念珠菌的特异性抗体，l但由于健康人群可检测到不同滴度的抗体，l疾病早期及深部真菌病患者多有免疫低下致抗体滴度低等因素的影响，l使其临床应用受到很大的限制。
(五)核酸检测
近年来由于生物学技术的发展，l核酸检测技术也已用于念珠菌的检测，l如特异性DNA探针、i聚合酶链反应(PCR)等方法，l检测细胞壁羊毛固醇C14-去甲基酶的特异性基因片段，l初步试验结果较好，l但目前尚未作为常规应用于临床。
(六)其他
影像学检查如胸片、iB超、iCT或MRI等尽管无特异性，l但对发现肺、i肝、i肾、i脾侵袭性损害有一定帮助。
【诊断】
呼吸道、i肠道、i尿路等急性感染的临床表现难与细菌所致的感染相鉴别。在原发病的基础上出现病情波动，l经抗生素治疗症状反而加重，l而无其他原因可解释，l结合用药史及存在的诱发因素，l应考虑真菌感染的可能，l确诊有赖于病原学证实。标本在直接镜检下发现大量菌丝和成群的芽胞或血液、i脑脊液培养证实为致病念珠菌，l具有诊断意义。在痰、i粪便或消化道分泌物中只见芽胞而无菌丝可能为定植菌群，l不能仅此作为诊断依据。
【鉴别诊断】
消化系统念珠菌病应与食管炎、i胃炎、i肠炎等鉴别。念珠菌性肺炎、i脑膜炎、i心内膜炎应与结核性、i细菌性及其他真菌性感染鉴别。
【预后】
局部念珠菌感染如黏膜念珠菌病、i念珠菌性食管炎、i泌尿道念珠菌病等较为感染较为局限，l预后尚好。然而，l念珠菌在任何部位的出现，l均是引起潜在致命的播散性或全身性念珠菌病的危险因素。尽管有时念珠菌菌量不多，l但如果是ICU患者，l或安置中央静脉插管、i广谱抗菌药物的长期应用，l糖尿病或血液透析等，l则极有可能发生全身性播散，l预后差。
【治疗】
(一)病原治疗
1.局部用药11常用药物有：i①制霉菌素软膏、i洗剂或制霉菌素甘油(每克或每毫升含制霉菌素1万～2万U)，l每日2～3次；②樟硫炉洗剂100ml加制霉菌素100万U，l每日2～3次，l连续1～2周；③制霉菌素阴道栓剂，l每栓含制霉菌素5万～10万U，l每晚1粒，l连续1～2周。此外还有克霉唑、i咪康唑、i噻康唑、i布康唑、i三康唑等栓剂；④酮康唑、i益康唑、i联苯苄唑、i克霉唑及咪康唑、i硫康唑、i奥昔康唑等霜剂，l每日2次，l适用于皮肤念珠菌病；⑤两性霉素B膀胱冲洗(50μg/ml)连续5天，l适用于有留置导尿管的念珠菌性膀胱炎；⑥制霉菌素，l成人每日200万～400万U，l连续1周，l适用于消化道念珠菌病；⑦多聚醛制霉菌素雾化吸入，l每4小时吸入l0万U，l每日3次，l适用于支气管肺念珠菌病。
2.全身用药11常用药物有：i①酮康唑，l每日0.2～0.4g顿服，l连服1～2月，l适用于慢性皮肤黏膜念珠菌病，l但因其肝毒性，l应动态监测肝功能；②氟康唑口服或静脉注射，l用于口咽部念珠菌感染，l氟康唑100～200mg/d顿服，l连用7～14天；其他黏膜念珠菌感染，l氟康唑100～200mg/d顿服，l连用1～2周；念珠菌性阴道炎，l氟康唑150mg顿服，l单用1次；系统性念珠菌感染，l氟康唑第1天400mg，l随后200～400mg/d，l疗程视临床治疗反应而定。儿童浅表念珠菌感染1～2mg/(kg·d)，l系统性念珠菌感染3～6mg/(kg·d)；③伊曲康唑，l目前有注射液、i口服溶液和胶囊3种剂型，l口腔和(或)食管念珠菌病，l200～400mg/d顿服，l连用1～2周。阴道念珠菌病，l200mg/d分2次，l服用1天，l或100mg/d顿服，l连服3天。系统性念珠菌病，l200mg，l每12小时1次，l静脉滴注2天，l然后200mg，l每天1次静脉滴注12天，l病情需要可序贯口服液200mg，l每12小时1次，l数周或更长时间；④两性霉素B静脉滴注，l每日0.5～0.7mg/kg。与氟胞嘧啶100～150mg/(kg·d)合用有协同作用。对于出现严重不良反应及肾功能不全者，l可考虑使用两性霉素B脂质单体(liposomal1amphotericin1B；L-AmB)、i两性霉素B胶态分散体(amphotericin1B1colloidal1dispersion；ABCD)、i两性霉素B脂质体复合物(amphotericin1B1lipid1complex；LBLC)等两性霉素B脂质制剂；⑤伏立康唑(voricanazole)，l静脉滴注首日6mg/kg，l每日2次，l随后4mg/kg，l每日2次，l或口服首日400mg，l每日2次，l随后200mg，l每日2次，l适用于耐氟康唑的重症或难治性侵袭念珠菌感染；⑥卡泊芬净(caspofungin)，l首剂70mg，l随后每日50mg静脉滴注。适用于菌血症、i心内膜炎等重症感染及难治性口咽炎、i食管炎等，l疗程视临床治疗反应而定。
3.治疗原则11①治疗方式：i局部用药适用于部分皮肤和黏膜念珠菌病，l一般连续使用1～2周；全身用药适用于局部用药无效的皮肤黏膜念珠菌病，l以及部分黏膜、i系统性念珠菌病的治疗；②药物选择：i由于耐药菌株的不断增加，l应根据真菌的药物敏感试验来选择药物，l但其对实验室的要求较高。在经验性治疗中对于皮肤、i黏膜念珠菌病，l通常使用吡咯类药物，l相对安全有效；而对于侵袭性念珠菌病，l两性霉素B和吡咯类药物均可采用，l但如果是重症感染或重要部位非白念珠菌感染，l则两性霉素B优先考虑(葡萄牙念珠菌除外)，l待药敏结果后再作调整；③治疗疗程：i对于重症感染如念珠菌菌血症患者，l需待症状、i体征消失，l培养转阴性后2周停药；心内膜炎患者应在瓣膜置换术后继续治疗6周以上；眼内炎患者术后应继续治疗6～7周；④预防用药：i适用于高危人群，l如对于伴粒细胞减少症的危重患者或行复杂肝脏移植术患者，l常应用抗真菌药物预防念珠菌的感染。可选用氟康唑400mg/d或伊曲康唑口服溶液2.5mg/kg，l每12小时1次预防。
(二)对症治疗
1.去除诱因11如粒细胞减少患者应提高白细胞总数，l免疫低下患者应增强机体的免疫力，l大面积烧伤患者应促进伤口的愈合等；
2.清除局部感染灶11如果为导管相关性菌血症，l应拔除或更换导管，l化脓性血栓性静脉炎需行外科手术治疗，l如节段性静脉切除术。对于并发念珠菌心内膜炎患者。内科保守治疗效果较差，l需行瓣膜置换术。
【预防】
对易感人群应经常检查，l并采取以下积极预防措施：i①尽量减少血管插管及监护设施的使用次数及时间，l并加强导管插管的护理及定期更换；②合理使用抗生素，l尽量避免长期、i大剂量的使用；③加强医护人员手的清洗，l控制医用生物材料及周围环境的污染也极为重要。
参考文献
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