人类曲霉病(aspergillosis)是由曲霉属(Aspergillus)的多种曲霉所引起。常侵犯人体皮肤、i黏膜、i眼、i外耳道、i鼻、i鼻窦、i支气管、i肺、i胃肠道、i神经系统和骨骼等，l引起急性炎症和慢性肉芽肿等病理改变。严重者可发生曲霉败血症，l甚至导致死亡。本病属机会性真菌感染，l也可侵袭正常人组织，l临床表现多种多样，l大致可分为组织侵入型、i变态反应型、i播散型和局灶型等四种。一些曲霉毒素可引起急性中毒或有致癌作用。
【病原学】
曲霉属有自然界广泛分布，l致病性曲霉有10余种，l包括烟曲霉(Aspergillus1fumigatus)和黄曲霉(A.flavus)、i黑曲霉(A.niger)、i白曲霉(A.candidus)、i棒曲霉(A.clavatus)、i灰绿曲霉(A.glaucous)、i土曲霉(A.terreus)、i构巢曲霉(A.nidulans)、i赭曲霉(A.ochraceus)和聚多曲霉(A.sydowii)等。其中以烟曲霉最为常见。每一曲霉都有自己的形态学特征。迄今已从各种曲霉中分离到100余种对人、i畜代谢有影响的毒素，l其中黄曲霉素等有致癌作用。
侵袭性曲霉病近来增多，l是一种比较危险的疾病。特别是急性白血病患者接受化疗或器官移植病人接受免疫抑制剂时，l最容易发生本病。曲霉病病人可继发于肺结核空洞、i支气管扩张、i肺大泡等疾病；也可发生于肺叶部分切除术后，l支气管断端感染曲霉，l而出现损害。本病治疗困难，l预后较差。
【流行病学】
本病散发，l呈世界性分布，l与机体免疫力，l尤其是细胞免疫有关。本病近年来有增多趋势。
(一)传染源
曲霉孢子广泛存在于尘埃及土壤中，l是主要的传染源。
(二)传播途径
常通过吸入呼吸道或接触发霉的稻谷、i带有曲霉的家禽、i鸟类等感染。人与人之间的传播未见报道。
(三)易感人群
健康人感染后发病者较少见。受染后发病主要见于免疫功能低下者如患有慢性疾患，l长期大量使用抗生素、i糖皮质激素、i免疫抑制剂者，l烧伤和器官移植患者等。
【发病机制与病理解剖】
宿主的免疫反应性与曲霉感染的发生和感染后的临床表现密切相关。曲霉孢子可激发宿主的变态反应：iIgE介导的过敏反应引起哮喘；局部的抗原抗体复合物可引起Ⅲ型变态反应，l从而导致黏膜炎症；而在慢性病例中见到的肉芽肿性病变则是由Ⅳ型变态反应所致。
侵袭性和播散性曲霉病仅见于机体免疫功能低下者，l在慢性肺病、i肝病和慢性肾衰竭患者合并曲霉感染的情况较多。机体抗曲霉感染的免疫机制主要依靠吞噬细胞(中性粒细胞、i单核细胞、i巨噬细胞)，l任何削弱其功能的医源性措施，l例如应用糖皮质激素、i免疫抑制剂等，l都可诱发曲霉病。侵袭性病灶的病理特征是曲霉菌丝的大量增生并侵及血管，l引起血管梗死、i水肿、i坏死和出血。
曲霉病中绝大多数为呼吸道曲霉病；无免疫异常的健康人患曲霉病主要见于秋季，l可能与吸入曲霉孢子有关。
【临床表现】
(一)过敏性曲霉病
长期、i反复接触含有曲霉孢子的霉变谷物、i干草以及从事某些发酵工作者，l可以发生过敏性曲霉病，l多发生于过敏性体制患者。可有哮喘、i咳嗽、i疲乏、i胸痛等，l检查可有喘鸣音，lX线像可见节段性阴影，l外周血及痰中嗜酸性粒细胞增加。长期接触，l可发生过敏性肺炎、i不可恢复的肺纤维化、i或肺组织的肉芽肿。短期接触者病情差别较大，l常在吸入霉变物质后6小时左右发病，l可有咳嗽、i呼吸困难，l有时发热、i寒战，lX线像上可见广泛间质性浸润，l无痰及血中嗜酸性粒细胞增加，l不再接触后可以恢复正常。
(二)曲霉瘤
曲霉瘤(aspergilloma)也称真菌球(fungus1ball)。可以由慢性过敏性曲霉病发展而来，l也可以由曲霉栖生于其他疾病引起的空洞，l或一些空腔而来，l以肺部最为常见，l也见于鼻窦。症状有咳嗽、i咳痰、i咯血等，l部分病人疲乏、i消瘦，l有的咳出菌块，l其中有大量菌丝，l偶见分生孢子头(conidial1head)。此外也见于泌尿系统病变，l尿中可排出絮状物或块状物，l也可见到菌丝及分生孢子头。肺曲霉瘤一般无明显全身症状，l但肺曲霉瘤可缓慢增大，l侵及血管，l可有刺激性咳嗽，l可引起反复大咯血而导致死亡。部分肺曲霉瘤不与气管连通，l不咳出菌块，l痰的真菌检查难以发现。X线像可见圆形或椭圆形团块，l常见于上肺叶，l边缘有月牙形气影围绕或带有一透光的光晕，l曲霉瘤可随体位变动而变动，l呈“钟形阴影”，l可帮助诊断。也可用免疫学方法检测。
(三)侵袭性曲霉病
侵袭性曲霉病(invasive1aspergillosis)常发生于肺部，l可为急性或慢性进展性损害。症状很像肺炎，l如发热、i咳嗽、i血白细胞增多等，l也可以像支气管肺炎的症状。无或很少有胸痛，l但可听到胸膜摩擦音。也可以出现其他改变，l如心包炎、i心脏填塞症状、i上腔静脉阻塞综合征等。常继发于白血病、i淋巴瘤、i接受抗肿瘤药物治疗或器官移植病人中。近年来本病有增多趋势。
X线像表现为弥散性阴影或单个的肿块，l有如肿瘤样的阴影。常见的改变是支气管肺炎样的变化，l有多数浸润性斑片，l逐渐向周围扩展。
由于曲霉的侵袭性质，l可以侵入血管，l引起血管栓塞，l局部缺血、i坏死。常可有小的带有曲霉的栓子随血液播散至全身各处，l如脑、i心、i肝、i肾、i皮肤等处，l称播散性曲霉病，l易引起死亡。
(四)播散性曲霉病
播散性曲霉病(disseminated1aspergillosis)常有基础性疾病或相关性疾病，l如白血病、i淋巴瘤、i肺炎、i肝炎等，l以及使用广谱抗生素、i糖皮质激素、i免疫抑制剂等。播散性损害可以侵犯脑、i脑膜、i肺、i心、i肝、i肾、i皮肤等处，l严重者可侵犯内分泌系统、i骨骼等，l产生相应症状。
(五)其他
1.中枢神经系统曲霉病11较少见，l大脑曲霉病可由眼或邻近组织如耳、i鼻、i鼻窦等直接蔓延，l或通过肺原发灶经血循环而引起，l有急性脑膜炎、i脑脓肿，l还可有广泛性脑部坏死灶。脑脊液检查蛋白中等度升高，l糖正常，l白细胞数目增加，l多为多形核粒细胞，l特别在脑膜炎时更为明显。临床表现如颅内占位性病变。
2.皮肤曲霉病11较少见，l常由曲霉血行播散或大面积烧伤患者。其皮肤损害多为孤立性小丘疹、i红色，l以后形成脓疱。少数患者为原发性，l其损害是多数皮下结节，l表面紫红色，l轻度浮肿，l病理改变是肉芽肿损害。此外，l还可有红斑、i丘疹，l伴痒、i痛。烧伤后伤口或植皮处感染曲霉，l局部坏死，l色暗绿或黑色，l植皮失败。
3.鼻窦、i眼眶曲霉病11曲霉可由鼻腔进入鼻窦，l因此鼻窦曲霉感染也较常见。多数发生在鼻窦炎的基础上，l引起化脓、i坏死或肉芽肿，l其中多数为非侵蚀性。曲霉在鼻窦内大量生长繁殖，l可阻塞窦腔，l引起鼻塞，l局部酸胀以致头痛等症状，l窦腔穿刺可得暗褐色稠腻物质。先在鼻窦内形成曲霉瘤，l若未得到有效治疗，l可发展为侵袭性曲霉病。病变可侵及眼眶、i鼻腔或面颊部，l并破坏骨质，lX线摄片可发现额窦、i上颌窦等被破坏，l似肿瘤。此时常可有绿色粘性脓液排出。眼眶曲霉病主要症状为一侧眼眶周围肿胀，l眼球突出或视力丧失。镜检可发现大量曲霉，l菌种以黄曲霉、i烟曲霉或黑曲霉等为主，l也可有其他曲霉菌种。常有糖皮质激素使用史。取材直接镜检及真菌培养即可确诊。
4.曲霉性心内膜炎11通过血循环或直接蔓延而累及心内膜，l与其他细菌引起的心内膜炎的症状相似，l无法区别。但常有心脏手术史，l术后可感染此病，l此外静脉注射毒品可能也是诱因之一。如果血培养多次均为同类曲霉生长并伴上述症状者，l可疑诊为此病。
5.耳曲霉病11曲霉侵犯外耳道，l耳道堵塞可引起听力下降、i耳鸣及眩晕，l如同时伴细菌感染可出现疼痛及化脓。外耳道有分泌物、i用耳镜取材，l可见黑绿色耵聍。培养多为黑曲霉、i烟曲霉等，l直接镜检有分支分隔菌丝，l有时可见分生孢子头。
【实验室检查】
(一)一般检查
曲霉败血症或肺炎型曲霉病时外周血白细胞总数增高，l一般为(1.0～2.0)×109/L，l少数可达8.0×109/L以上，l中性粒细胞占0.8～0.9；变态反应型曲霉病时白细胞总数轻度增高，l嗜酸性粒细胞增高。
(二)血清学检查
包括曲霉抗原和抗体的检测。常用免疫双扩散法试验(ID)、i对流免疫电泳(CIE)，l乳胶凝集试验(LA)以及酶联免疫吸附试验(ELISA)等。
(三)病原学检查
1.直接镜检11取痰、i脓、i痂皮、i鼻窦引流物、i气管冲洗液、i尿、i粪等，l作直接镜枪，l可见分支分隔菌丝、i分生孢子，l如痰中有血或脓，l可加1滴10％～20％氧氧化钾液，l再加Parker墨水1滴染色，l加盖玻片后镜下观察。侵袭性曲霉病痰中常查不到菌丝，l可作针吸活检再镜检。
2.真菌培养11标本接种于含氯霉素的沙氏葡萄糖(2％)蛋白胨琼脂上，l不加放线菌酮，l30℃～37℃孵育，l48～72小时即可检查。鉴定菌种需接种于察氏酵母浸膏琼脂和麦芽浸膏琼脂上，l观察菌落颜色、i质地，l以及分生孢子头及分生孢子的形态、i性状等。
3.分子生物学检查11采用核酸探针技术或聚合酶链反应(PCR)等直接检查曲霉基因，l具有敏感、i特异、i快速、i简便等优点，l目前正在研究发展之中。
(四)病理学检查
根据感染的急生和慢性之分可呈坏死性、i化脓性或肉芽肿性，l在组织中可发现放射状排列的直径7～10μm的分枝分隔菌丝，l分枝一般呈45°角，l分散性同方向，l呈指状。
1.真菌球11鼻窦手术取材，l切片染色，l有放射状或树枝状分支分隔菌丝，l分支常呈锐角，l用常规HE染色标本，l新的生长的菌丝常染成蓝色，l陈旧菌丝常染成红色。有时可见分生孢子头。损害中央常可有蛋白样物质。咳出菌块或手术取出肺真菌球多为缠绕菌丝，l有时可见分生孢子头。烟曲霉多见。
2.侵袭性曲霉病11可先开始于鼻窦、i胃肠道或皮肤，l以后血行播散至内脏各处。多为尸检标本，l此菌好侵血管，l血管中有菌丝穿入，l引起栓塞，l水肿、i出血、i坏死。坏死区的周围可见到菌丝。
染色一般用常规HE染色即可诊断，l但有可用特殊真菌染色，l如乌洛托品银染色(GMS)，l或过碘酸锡夫染色(PAS)，l效果较好。
【诊断】
有时诊断较难。除了询问病史，l尤其是职业史外，l须结合临床典型症状、i配合X线和CT检查结果，l确诊有赖于真菌镜检及培养和活体组织检查。免疫扩散法查血清中曲霉抗体有助于确诊。
【鉴别诊断】
肺曲霉病应与一般支气管喘息、i细菌性或病毒性肺炎，l以及肺结核鉴别。其他类型曲霉病应与毛霉病、i假性阿利什菌病相鉴别。
【治疗】
由于曲霉广布于自然界，l因此必须加强防护措施以预防感染。在粉尘多的环境应戴口罩。脱粒时稻谷飞入眼内，l切勿用力擦眼，l应及时用生理盐水冲洗，l以免角膜擦伤。对眼和皮肤等外伤应及时处理，l手术器械必须严格消毒，l以防真菌污染。应尽力减少诱发因素的影响，l对肺结核、i慢性支气管炎、i支气管哮喘、i支气管扩张等原发病应予积极治疗。曲霉一般对抗真菌药物效果不佳，l常用抗真菌药氟康唑对曲霉往往无效。
(一)过敏性曲霉病
脱离接触曲霉孢子的环境，l轻症病人无需治疗。强的松仅用在急性期，l慢性期慎用激素。口服强的松，l25mg/d，l1周后逐渐减量，l可控制哮喘。同时可服用抗组胺药物，l如扑尔敏或息斯敏、i仙特敏等。也可吸入糖皮质激素，l如地塞米松2～5mg，l溶于水中，l雾化吸入，l但效果不定。也可应用在支气管镜下取出或吸出堵塞的黏液，l或用气管冲洗。慢性者可用抗真菌治疗，l如口服伊曲康唑，l200mg/d，l疗程视病情而定。也可吸入两性霉素B，l用5mg溶于5％葡萄糖液15～20ml中，l超声雾化吸入，l2～3次/天。疗程依病情而定。必要时可服用舒张支气管药物(如氨茶碱、i舒喘灵)或糖皮质激素等。
(二)曲霉瘤
一般情况下危险性不大，l但有些病人发生大量或反复咯血，l建议作手术切除。但手术有—定的风险性，l如真菌球周围有间质性或实质性损害时，l手术死亡率可达40％以上。手术加抗真菌治疗，l可降低死亡率，l可服用伊曲康唑，l200mg/d，l疗程视病情而定。曾有报告，l用两性霉素B雾化吸入治疗支气管断端型曲霉瘤有好的效果，l方法如上，l但时间宜长，l可达100d以上。也可将二性霉素B直接注入真菌球内，l1次即可，l剂量为50～100mg，l溶于5～10ml蒸馏水中。但由于操作难度较大，l故不常使用。经气管滴入法适用于与气管沟通的真菌球，l剂量与超声雾化吸入的剂量相同，l但可隔日或每周2次，l疗程视病情而定。也可口服碘化钾。
(三)侵袭性曲霉病
早期诊断、i早期治疗效果较好。本型曲霉病诊断困难，l故应早期提高警惕，l注意此病。要及时治疗基础性疾病，l如白血病、i淋巴瘤、i白细胞减少等，l有人建议应用预防治疗，l口服伊曲康唑100mg/d。
治疗本病，l首选两性霉素B，l静脉滴注，l从小量开始，l逐渐增量，l剂量应达到30～40mg/d，l总量应达到3g左右。口服伊曲康唑，l200～400mg/d，l3个月以上。由于本病治疗困难，l死亡率较高，l近年来研究生产的新药有一定效果，l如伏立康唑(voriconazole，lVfend)口服和静脉注射制剂已获得FDA的上市许可，l赛波康唑(saperconazole)和SCH391304等，l但仍在试验阶段，l临床资料有限。
也可试用咪康唑静脉滴注，l1200mg/d，l或更大量，l疗程视病情而定，l也可辅助用大蒜注射液静脉滴注，l每次600mg，l1次/天。
(四)播散性曲霉病
预后较差，l系统性用药可用两性霉素B加5-氟胞嘧啶(5-FC)，l或加利福平，l也可使用口服伊曲康唑400mg/d，l时间要长，l效果尚未确定。
(五)其他
耳曲霉病，l应清洁外耳道，l取出耵聍，l冲洗外耳道，l抗真菌药外用，l可选用制霉菌素混悬液(10万U/ml)滴耳，l或1％联苯苄唑液滴耳。眼曲霉性溃疡可用金褐霉素0.1％溶液或1％软膏涂眼，l痊愈率分别为76％及79％。此外，l0.2％两性霉素B溶液或1％两性霉素B眼膏也可应用，l治愈率可达半数以上。脑、i鼻窦、i眼眶、i皮肤曲霉病，l可选用两性霉素B，l或加5-FC及伊曲康唑口服配合外科手术治疗。同时治疗基础性疾病，l提高机体抵抗力的配合疗法。两性霉素B脂质体剂量可加大，l不良反应，l效果好，l但价格昂贵。
【预防】
在接触曲霉污染的环境工作时，l应带防护口罩。清理有曲霉生长的日用品时，l宜用湿布擦拭，l以防曲霉孢子飞扬。手术器械必须严格消毒，l防止霉菌污染。不吃霉变的花生等食品。合理使用抗生素、i激素等药物，l因病情需要必须长期使用者，l应定期进行真菌培养，l一旦发现曲霉感染，l即可给予二性霉素B喷雾吸入及其他抗真菌药物治疗。对明显有曲霉生长的物品、i场所可用福尔马林溶液或过氧乙酸溶液喷洒消毒。
参考文献
1.吴建华，l缪万清.曲菌病.见：i吴绕熙主编.现代真菌病诊断治疗学.北京：i北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，l1997.176-83.
2.张乃昌.曲菌病.见：i李梦东主编.实用传染病学.第2版.北京：i人民卫生出版社，l1998.572-574.
3.Banerjee1B，lGreenberger1PA，lFink1JN，let1al.Molecular1characterization1of1aspergillus1fumigatus1allergens.Indian1J1Chest1Dis1Allied1Sci，l2000，l42(4)：i239-248.
4.Kurup1VP.Immunology1of1allergic1bronchopulmonary1aspergillosis.Indian1J.Chest1Dis1Allied1Sci，l2000，l42(4)：i225-237.
5.Singh1N，lPaterson1DL.Aspergillus1infections1in1transplant1recipients.Clin1Microbiol1Rev，l2005，l18(1)：i44-69.
6.Marr1K.Combination1antifungal1therapy：iwhere1are1we1now，land1where1are1we1going?1Oncology1(Huntingt)，l2004，l18(131Suppl17)：i24-29.