钩端螺旋体病(leptospirosis，l简称钩体病)是由各种不同型别的致病性钩端螺旋体(Leptospira，l简称钩体)所引起的一种急性人畜共患传染病。该病几乎遍及世界各地，l我国的绝大部分地区有本病散发或流行。鼠类和猪是主要传染源，l经皮肤和黏膜接触含钩体的疫水而感染。主要临床表现有急起高热，l眼结膜充血，l浅表淋巴结肿大，l腓肠肌压痛等，l轻型似感冒，l重型可有明显的肝、i肾、i中枢神经系统损害和肺弥漫性出血，l甚至死亡。
【病原学】
钩体呈细长丝状，l有12～18个螺旋，l长多在6～20μm，l宽约0.1μm，l菌体的一端或两端弯曲成钩状(图7-1-1)。钩体革兰染色阴性，l在光学显微镜下，l镀银染色易查见。在暗视野显微镜或相差显微镜下，l可看见钩体沿长轴旋转运动。电镜观察到钩体结构包括圆柱形菌体、i轴丝(又称鞭毛)和外膜3部分，l外膜具有抗原性和免疫原性，l其相应抗体为保护性抗体。钩体有两条环状染色体，l近年来已获得某些致病性钩体基因组的全长序列。
图7-1-111电镜下的钩端螺旋体(4000×)
钩体需氧，l常用含兔血清的柯氏(Korthof)培养基培养，l培养的适宜温度为28～30℃，l生长缓慢，l至少需1周左右。也可用幼龄豚鼠腹腔内接种分离。钩体抵抗力弱，l在干燥环境下数分钟死亡，l对常用的各种消毒剂均无抵抗力，l极易被稀盐酸、i70％乙醇、i漂白粉、i石炭酸和肥皂水所灭活。但在pH7.0～7.5的潮湿土壤和水中，l可存活数月。
钩体的抗原结构复杂，l全世界已发现24个血清群，l200多个血清型，l新菌型仍在不断发现中。我国已知有19群，l74型，l其中重要流行群是黄疸出血群(Leptospira1icterohemorrhagie)、i波摩那群(L.pomona)、i犬群(L.canicola)、i流感伤寒群(L.grippotyphosa)、i澳洲群(L.australis)、i秋季群(L.autumnalis)、i七日群(L.hebdomadis)和爪哇群(L.javania)。波摩那群分布最广，l是洪水型和雨水型的主要菌群；黄疸出血群毒力最强，l是稻田型的主要菌群。钩体的型别不同，l其毒力和致病性也不同。某些钩体的细胞壁含有内毒素样物质(endotoxin-like1substance)，l有强的致病作用。根据DNA序列的相似程度，l又可将钩体分为17型。
【流行病学】
(一)传染源
钩体的动物宿主相当广泛，l在我国证实有80多种动物，l鼠类和猪是主要的储存宿主和传染源。钩体可存在于感染动物的肾小管达数月甚至数年之久而不引起临床疾病。
1.鼠类11以黑线姬鼠、i黄胸鼠、i褐家鼠和黄毛鼠为最重要，l是我国南方稻田型钩体病的主要传染源。鼠感染钩体后呈隐性经过，l带菌率高，l带菌时间长，l甚至终生带菌，l由尿排出钩体污染水、i土壤及食物。如排尿于稻田中，l农民收割水稻时则易致感染。鼠类所带菌群主要为黄疸出血群，l其次为波摩那群、i犬群和流感伤寒群。
2.猪11猪是我国北方钩体病的主要传染源。猪分布广，l数量多，l带菌率高，l排菌时间长和排菌量大，l与人接触密切，l易引起洪水型或雨水型流行。猪带钩体主要是波摩那群，l其次是犬群和黄疸出血群。
3.其他11犬的带菌率也较高，l由于犬的活动范围大，l因而污染面广，l是造成雨水型流行的重要传染源。犬带钩体主要是犬群，l其毒力较低，l所致钩体病较轻。牛、i羊、i马等亦能长期带菌，l但其传染源作用远不如猪和犬重要。人带菌时间短，l排菌量小，l人尿为酸性不宜钩体生存，l故一般认为人作为传染源的意义不大。
(二)传播途径
带钩体动物排尿污染周围环境，l人与环境中污染的水接触是本病的主要感染方式。皮肤，l尤其是破损的皮肤和黏膜是钩体最主要入侵途径。
1.经水传播11是最主要的传播方式。在疫区从事生产劳动、i抗洪排涝、i开垦荒塘、i涉水、i捕鱼、i游泳及生活用水时，l接触被污染的水和土壤而感染。皮肤破损者更易感染，l接触时间愈长，l感染几率愈高。以下因素可造成外周环境污染：i
(1)鼠尿污染：i鼠类活动于稻田、i池塘、i水沟和小河流周边，l排出带钩体尿污染水源，l人们在收割水稻或生活中接触疫水而受感染。
(2)暴雨积水：i猪圈中带钩体粪、i尿随雨水漂流，l或积于低洼地区，l扩大了污染面，l增加了传播机会。
(3)洪水淹没：i鼠类栖息处和猪圈被洪水冲溢和淹没，l污染范围广泛，l抗洪人员和当地居民易受感染而流行。
2.直接接触传播11在饲养或屠宰家畜过程中，l可因接触病畜或带菌牲畜的排泄物、i血液和脏器等而受感染。亦有个别经鼠、i犬咬伤，l护理病人，l实验室工作人员感染的报道。
3.经食物传播11吃了被鼠尿污染的食物和水，l经口腔和食道黏膜而感染。
(三)人群易感性
人对钩体普遍易感，l感染后可获较强免疫力。疫区人群经隐性感染或轻型感染大多有一定免疫力。外来人口的发病率往往高于疫区居民，l病情也较重。钩体菌型众多，l感染后免疫力大多只有型的特异性，l因而有第二次感染的报道；但部分型间或群间有一定的交叉免疫。
(四)流行特征
1.地区分布11本病分布甚广，l几乎遍及世界各地，l热带、i亚热带地区流行较为严重。我国除新疆、i甘肃、i宁夏、i青海外，l其他地区均有本病散发或流行，l尤以西南和南方各省多见。
2.季节分布11全年均有发生，l但主要流行于夏秋季，l6～10月发病最多。
3.年龄、i性别及职业分布11青壮年为主，l疫区儿童亦易感染。男性高于女性。多发生于农民、i渔民、i屠宰工人、i野外工作者和矿工等。
4.流行形式11主要为三个类型：i稻田型，l雨水型，l洪水型，l其主要特征见下表。
【发病机制与病理解剖】
钩体经破损或正常皮肤与黏膜侵入人体，l迅速从淋巴管或微血管进入血流达全身。起病早期(约3～7天内)，l钩体在血液中大量繁殖，l形成钩体败血症(leptospiremia)，l在周围血液中可找到钩体。起病中期(约3～14天)，l钩体进入内脏器官，l使其受到不同程度损害，l为器官损伤期。多数病人为单纯败血症，l内脏器官损害轻，l少数病人有较重的内脏损害，l出现肺出血、i黄疸、i肾衰竭、i脑膜脑炎等。起病后数日至数月为恢复期或后发症期，l因免疫病理反应，l可出现后发热、i眼后发症和神经系统后发症等。
钩体病病情轻重与菌型和人体免疫状态有关。毒力强的钩体常引起黄疸、i出血或其他严重表现；而毒力弱者很少引起黄疸与出血。但病情轻重更决定于机体的免疫状态，l初入疫区而患病者，l病情较重；久居疫区者或接受免疫接种者，l病情多较轻。同一菌型可引起不同的临床表现，l不同菌型也可引起相同的临床表现。本病临床表现复杂，l病情轻重不一，l临床上因某一器官病变突出，l而出现不同临床类型。
钩体病的病变基础是全身毛细血管感染中毒性损伤。轻症者常无明显器官、i组织损伤或损伤较轻，l重症者则可有下列病理改变。
肝脏11肝肿大，l包膜下出血；肝细胞浊肿、i脂肪变性、i坏死；炎性细胞浸润，l以中性粒细胞为主；肝星状细胞增生；胆小管内胆汁淤滞；肝窦、i肝间质和毛细血管内可找见钩体。
肺11常见病变为肺弥漫性点状出血。光镜下可见肺毛细血管广泛充血，l支气管腔和肺泡充满红细胞。电镜可观察毛细血管未见裂口，l但血管内皮细胞间隙增宽。肺弥漫性出血的机制是非破裂性弥漫性肺毛细血管漏出性出血。钩体及其毒素作用于肺毛细血管导致肺微循环障碍，l红细胞从增宽的微血管内皮细胞间隙渗入肺泡，l出血由点逐渐发展到片，l不断扩大，l成融合性出血，l蔓延全肺，l形成双肺弥漫性大出血。因凝血机制不正常，l流出的血液经久不凝。
肾11肾肿大；肾小管上皮细胞变性坏死；间质水肿，l可见单核细胞、i淋巴细胞浸润和小出血，l间质性肾炎是钩体病肾脏的基本病变。
脑膜与脑实质11血管损伤和炎性浸润，l表现为脑膜炎和脑炎。钩体血症期间，l钩体容易穿过血脑屏障进入脑脊液。
心脏11心包膜有出血点；间质炎症和水肿；心肌坏死及肌纤维溶解。
肌肉11以腓肠肌病变为明显，l表现为肿胀、i横纹消失、i出血及炎性细胞浸润。
【临床表现】
潜伏期为2～28天，l一般为7～13天。整个病程可分为3期：i早期、i中期和后期。
(一)早期(钩体败血症期)
在起病后3天内，l为早期钩体败血症阶段，l主要为全身感染中毒表现。
1.发热11部分病人发热前数天可有软弱、i乏力。急起发热，l伴畏寒或寒战，l体温39℃左右，l多为稽留热，l部分病人为弛张热。热程约7天，l亦可达10天。脉搏增快。
2.疼痛11头痛明显，l一般为前额部。全身肌肉酸痛，l包括颈、i胸、i腹、i腰背肌和腿肌。
3.乏力11乏力显著，l特别是腿软明显，l甚至不能站立和行走。
4.结膜充血11发病第1天即可出现眼结膜充血，l以后迅速加重，l可发生结膜下出血，l但无分泌物和畏光感。
5.腓肠肌痛11第1病日即可出现，l轻者仅感小腿胀，l轻度压痛；重者疼痛剧烈，l不能行走，l甚至拒按。然而，l有时重型病人，l如肺出血时，l则反而不明显。
6.浅表淋巴结肿大11多在病后第2天出现，l以腹股沟淋巴结多见，l其次是腋窝淋巴结群。一般为黄豆或蚕豆大，l个别也可大如鸽蛋。质较软，l有压痛，l但无红肿和化脓。
7.其他11如咽痛和充血，l扁桃体肿大，l软腭小出血点，l恶心，l呕吐，l腹泻，l肝脾轻度肿大等。
(二)中期(器官损伤期)
起病后3～10天，l为症状明显阶段，l其表现因临床类型而异。
1.流感伤寒型11无明显器官损害，l是早期临床表现的继续，l经治疗热退或自然缓解，l病程一般5～10天。此型最多见。
2.肺出血型11在早期感染中毒表现的基础上，l于病程3～4天开始，l病情加重而出现不同程度的肺出血。
(1)肺出血轻型：i痰中带血或略血，l肺部无明显体征或闻少许啰音，lX线胸片仅见肺纹理增多、i点状或小片状阴影，l经及时而适当治疗较易痊愈。
(2)肺弥漫性出血型(massive1pulmonary1hemorrhage)：i原称肺大出血型。本型是在渐进性变化的基础上突然恶化，l来势猛，l发展快，l是近年无黄疸型钩体病的常见死因，l其进展可分为3期。
1)先兆期：i患者面色苍白，l个别可显潮红；心慌，l烦躁，l呼吸、i心率进行性增快；肺部呼吸音增粗，l有散在而逐渐增多的干、i湿啰音，l可有血痰或咯血。X线胸片呈肺纹理增多，l散在点片状阴影或小片融合。
2)出血期：i若患者在先兆期未得到及时有效治疗，l数小时内面色转为极度苍白或青灰，l唇发绀；心慌、i烦躁加重，l有窒息和恐惧感；呼吸、i心率显著加快，l第1心音减弱或呈奔马律，l双肺满布湿啰音，l多数有不同程度的咯血。X线胸片双肺广泛点片状阴影或大片融合。
3)垂危期：i如病情未得到控制，l可在1～3小时或稍长时间内迅速加剧，l表现为极度烦躁，l神志恍惚或昏迷；呼吸不规则，l高度发绀；大量咯血，l继而可在口鼻涌出不凝泡沫状血液，l迅即窒息死亡。亦有病人咯血不多，l而在进行人工呼吸或死后搬动时才从口鼻涌出大量血液。
以上3期演变，l短则数小时，l长则24小时，l有时3期难以截然划分。偶有暴发起病者，l可迅速出现肺弥漫性出血而死亡。
造成肺弥漫性出血发生的因素有：i①病原体毒力强，l多为黄疸出血群钩体；②缺乏特异免疫力，l如初入疫区者，l近年未接种过钩体菌苗的青少年和孕妇；③病后未早期休息而仍参加劳动者，l或未及时治疗者；④青霉素治疗后发生加重反应，l即赫氏反应(Herxheimer1reaction)者。
3.黄疸出血型11此型原称外耳病(Weil’s1disease)。于病程4～5天后出现黄疸，l出血和肾损害。
(1)肝损害：i病人食欲减退，l恶心、i呕吐；血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高，l黄疸于病程第10天左右达到高峰；肝脏轻至中度肿大，l触痛；部分病人有轻度脾大。轻症者预后较好；重型者黄疸达正常值10倍以上，l可出现肝性脑病，l多有明显出血和肾衰竭，l预后较差。
(2)出血：i常见为鼻出血，l皮肤、i黏膜瘀点、i瘀斑，l咳血，l尿血，l阴道流血，l呕血，l严重者有消化道大出血引致休克或死亡。少数患者在黄疸高峰期出现肺弥漫性出血而死亡。
(3)肾脏损害：i轻者仅少量蛋白尿，l镜下血尿，l少量白细胞和管型。重者出现肾衰竭，l表现为少尿、i大量蛋白尿和肉眼血尿、i电解质紊乱、i氮质血症与尿毒症。肾衰竭是黄疸出血型常见的死亡原因，l占死亡病例的60％～70％。
4.肾衰竭型11各型钩体病都可有不同程度肾损害的表现，l黄疸出血型的肾损害最为突出。单纯肾衰竭型较少见。
5.脑膜脑炎型11出现严重头痛，l烦躁，l颈抵抗，l克氏征、i布氏征阳性等脑膜炎表现，l以及嗜睡、i神志不清、i谵妄、i瘫痪、i抽搐与昏迷等脑炎表现。严重者可发生脑水肿、i脑疝及呼吸衰竭。脑脊液检查压力增高，l蛋白增加，l白细胞多在500×106/L以下，l淋巴细胞为主，l糖正常或稍低，l氯化物正常。脑脊液中分离到钩体的阳性率较高。仅表现为脑膜炎者预后较好；脑膜脑炎者往往病情重，l预后较差。
(三)后期(恢复期或后发症期)
少数患者退热后于恢复期可再次出现症状和体征，l称后发症。
1.后发热11热退后1～5天，l再次出现发热，l38℃左右，l不需抗生素治疗，l经1～3天而自行退热。后发热与青霉素剂量、i疗程无关。
2.眼后发症11多发生于波摩那群钩体感染，l退热后1周至1个月出现。以葡萄膜炎、i虹膜睫状体炎常见，l也有虹膜表层炎、i球后视神经炎或玻璃体混浊等。
3.反应性脑膜炎11少数患者在后发热的同时出现脑膜炎表现，l但脑脊液钩体培养阴性，l预后良好。
4.闭塞性脑动脉炎11病后半月至5个月出现，l表现为偏瘫、i失语、i多次反复短暂肢体瘫痪。脑血管造影证实有脑基底部多发性动脉狭窄。
【实验室检查】
(一)一般检查
血白细胞总数和中性粒细胞轻度增高或正常。约2/3的病人尿常规有轻度蛋白尿，l镜检可见红细胞、i白细胞及管型。重型患者可有外周血中性粒细胞核左移，l血小板数量下降。
(二)血清学检查
1.显微凝集试验(microscopic1agglutination1test，lMAT)，l有较高特异性和敏感性，l但需不同型别活菌作抗原。将标准活菌株与患者血清混合，l然后在暗视野显微镜下检查，l如血清中存在特异性抗体，l即可见到钩体被凝集，l简称显凝试验。另外，l血清中溶解素可使钩体溶解，l这取决于血清稀释度，l稀释度高时仅显凝集，l稀释度低时则以溶菌占优势，l故又称凝溶试验。一般在病后1周出现阳性，l15～20天达高峰。1次凝集效价≥1：i400，l或早、i晚期两份血清比较，l效价增加4倍即有诊断意义。此法是目前国内最常用钩体血清学诊断方法。
2.酶联免疫吸附试验(ELISA)11近年国外已较广泛应用ELISA测定血清钩体IgM抗体，l其特异性和敏感性均高于显微凝集试验。该法还可用于检测脑脊液中的钩体IgM抗体，l在鉴定原因不明脑膜炎的病因方面有较高的价值。
3.流式细胞术(flow1cytometry，lFCM)11将各种不同血清型的标准活菌株与患者血清混合培养，l利用FCM对凝集物的大小和形状的敏感性，l通过检测光散射参数来监测凝集反应的发生与否、i发生程度，l并可客观地量化。与MAT相比，l具有更高的敏感性和特异性，l检测方法也更为便捷、i客观，l尤其在急性期鉴定钩体的血清群方面价值较高。有良好的应用前景。
(三)病原学检查
1.血培养11发病1周内抽血接种于柯氏培养基，l28℃培养1～8周左右，l阳性率20％～70％。由于培养时间长，l对急性期病人帮助不大。
2.核酸检测11研究显示聚合酶链反应(PCR)特异、i敏感、i简便、i快速，l适用于检测全血、i血清、i脑脊液(发病7～10天)或尿液(发病2～3周)中的钩体DNA。可检测出少至10-1pg纯化的钩体DNA或少至10条钩体，l尤适于钩体病发生血清转换前的早期诊断。
【诊断】
(一)流行病学资料
流行地区、i流行季节，l易感者在近期(20天内)有接触疫水或接触病畜史。
(二)临床表现
急起发热，l全身酸痛，l腓肠肌疼痛与压痛，l腹股沟淋巴结肿大；或并发有肺出血、i黄疸、i肾损害、i脑膜脑炎；或在青霉素治疗过程中出现赫氏反应等。
(三)实验室检查
特异性血清学检查或病原学检查阳性，l可明确诊断。
【鉴别诊断】
根据不同的临床类型进行鉴别。流感伤寒型需与上感、i流感、i伤寒、i败血症等鉴别；肺出血型应与肺结核咯血和大叶性肺炎鉴别；黄疸出血型与急性黄疸型病毒性肝炎、i肾综合征出血热、i急性溶血性贫血相鉴别；脑膜脑炎型需与病毒性脑膜脑炎、i化脓性脑膜炎、i结核性脑膜炎等鉴别。
【预后】
与病情轻重、i治疗早晚和正确与否有关。轻症者预后良好；起病2天内接受抗生素和对症治疗，l恢复快，l病死率低。重症者，l如肺弥漫性出血型，l肝、i肾衰竭或未得到及时、i正确处理者，l其预后不良，l病死率高。葡萄膜炎与脑内动脉栓塞者，l可遗留长期眼部和神经系统后遗症。
【治疗】
应强调“三早一就地”治疗原则，l即早期发现、i早期诊断、i早期治疗、i就地或就近治疗。
(一)一般治疗
早期卧床休息，l给予易消化、i高热量饮食，l补充液体和电解质，l高热酌予物理降温，l并加强病情观察与护理。
(二)病原治疗
杀灭病原菌是治疗本病的关键和根本措施，l因此强调早期应用有效的抗生素。钩体对多种抗菌药物敏感，l如青霉素、i庆大霉素、i四环素、i第三代头孢菌素和喹诺酮类等。
1.青霉素11为治疗钩体病首选药物。常用剂量为40万U，l每6～8小时肌内注射1次，l疗程7天，l或至退热后3天。由于青霉素首剂后患者易发生赫氏反应，l有人主张青霉素以小剂量肌内注射开始，l首剂5万U，l4小时后10万U，l渐过渡到每次40万U。或者在应用青霉素的同时静脉滴注氢化可的松200mg，l以避免赫氏反应。
赫氏反应是一种青霉素治疗后加重反应，l多在首剂青霉素后半小时至4小时发生，l是因为大量钩体被青霉素杀灭后释放毒素所致，l当青霉素剂量较大时，l容易发生。故用青霉素治疗钩体病时，l宜首剂小剂量和分次给药。其表现为患者突然出现寒战、i高热，l头痛、i全身痛、i心率和呼吸加快，l原有症状加重，l部分病人出现体温骤降、i四肢厥冷。一般持续30分钟至1小时。因可诱发肺弥漫性出血，l须高度重视。应注意的是，l赫氏反应亦可发生于其他钩体敏感抗菌药物的治疗过程中。
2.庆大霉素11对青霉素过敏者可改用庆大霉素，l8万U，l每8小时肌内注射1次，l疗程同青霉素。
3.四环素110.5g，l每6小时口服1次，l疗程5～7天。
(三)对症治疗
对于较重钩体病病人均宜常规给予镇静剂，l如地西泮(又名安定)、i苯巴比妥、i异丙嗪或氯丙嗪，l必要时2～4小时可重复1次。
1.赫氏反应11尽快使用镇静剂，l以及静脉滴注或静脉注射氢化可的松。
2.肺出血型11尤其是肺弥漫性出血型，l及早加强镇静剂使用，l及早给予氢化可的松缓慢静脉注射，l对严重者，l每日用量可达1000～2000mg。根据心率、i心音情况，l可给予强心药毛花甙丙。应注意慎用升压药和提高血容量的高渗溶液，l补液不宜过快过多，l以免加重出血。
3.黄疸出血型11加强护肝、i解毒、i止电等治疗，l可参照病毒性肝炎的治疗。如有肾功能衰竭，l可参照急性肾功能衰竭治疗。
(四)后发症治疗
1.后发热、i反应性脑膜炎11一般采取简单对症治疗，l短期即可缓解。
2.葡萄膜炎11可采用1％阿托品或10％新福林滴眼扩瞳，l必要时可用肾上腺糖皮质激素治疗。
3.闭塞性脑动脉炎11大剂量青霉素联合肾上腺糖皮质激素治疗，l辅以血管扩张药物等。
【预防】
采取综合性预防措施，l灭鼠、i管理好猪、i犬和预防接种是控制钩体病流行和减少发病的关键。
(一)控制传染源
1.灭鼠11鼠类是钩体病的主要储存宿主，l疫区应因地制宜，l采取各种有效办法尽力消灭田间鼠类，l同时也要消灭家舍鼠类。
2.猪的管理11开展圈猪积肥，l不让畜尿粪直接流入附近的水沟、i池塘、i稻田；防止雨水冲刷；加强检疫；畜用钩体疫苗预防注射等。
3.犬的管理11消灭野犬，l拴养家犬，l进行检疫。
(二)切断传播途径
1.改造疫源地11开沟排水，l消除死水，l在许可的情况下，l收割水稻前1周放干田中积水。兴修水利，l防止洪水泛滥。
2.环境卫生和消毒11牲畜饲养场所、i屠宰场等应搞好环境卫生和消毒工作。
3.注意防护11流行地区、i流行季节，l人们不要在池沼、i水沟中捕鱼、i游泳、i嬉戏，l减少不必要的疫水接触。工作需要时，l可穿长筒橡皮靴，l戴胶皮手套。
(三)保护易感人群
1.预防接种11在常年流行地区采用多价钩体菌苗接种，l目前常用的钩体疫苗是一种灭活全菌疫苗。
(1)接种对象：i①重点流行区除有禁忌证者外，l都应注射；②一般流行区，l主要是接触疫水机会较多者；③新入疫区者，l疫区儿童、i饲养员、i屠宰人员等。
(2)接种时间：i钩体病流行前1个月完成，l一般是4月底或5月初。
(3)接种方法：i皮下注射，l每年2次，l第1次1ml，l第2次2ml，l间隔7～10天。儿童剂量减半。如为浓缩菌苗，l剂量减半。
(4)接种反应：i接种后约1个月左右产生免疫力，l该免疫力可保持1年左右。
2.药物预防11对进入疫区短期工作的高危人群，l可服用多西环素预防，l0.2g，l每周1次。对高度怀疑已受钩体感染但尚无明显症状者，l可每日肌内注射青霉素80万～120万U，l连续2～3天。
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