隐球菌性脑膜炎(cryptococcosis1meningitis)是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎性疾病，l是深部真菌病中较常见的一种类型，l该病可见于任何年龄，l但以30～60岁成人发病率最高。隐球菌性脑膜炎在我国各省、i市、i自治区均有散在发病，l以往在脑膜和脑实质感染中所占的比例很小，l但目前发病率有所增高。
【病因】
隐球菌是一种土壤真菌，l并特别易于在干燥的碱性和富含氮类物质的土壤中繁殖，l如火鸡、i鸽子和其他鸟类粪便的土壤中。新型隐球菌主要侵犯人体肺和中枢神经系统。含有病菌的尘土是人类感染新型隐球菌主要传染原，l也是隐球菌性脑膜炎的重要病因。
【发病机制】
致病菌从呼吸道侵入人体，l先在肺部形成胶胨样结节性病灶。当机体免疫力下降，l经血行播散进入中枢神经系统，l在脑膜和脑实质内进行大量增殖，l形成炎性肉芽肿。也有少数病例是由鼻腔粘膜直接扩散至脑。
新型隐球菌性脑膜炎通常易发生于恶性肿瘤、i自身免疫疾病、i全身慢性消耗性疾病、i严重创伤及长期大剂量使用抗菌素、i皮质激素或免疫抑制剂等情况中。
【病理】
新型隐球菌的中枢神经系统感染，l以脑膜炎性病变为主，l肉眼观察可见脑肿胀、i脑膜充血并广泛增厚；蛛网膜下腔可见胶胨状渗出物；沿脑沟或脑池可见小肉芽肿、i小囊肿或小脓肿，l有时在脑的深部组织也可见较大的肉芽肿或囊肿。
镜下以化脓性病变和炎性肉芽肿病变为主。表现为：i①脑膜有淋巴细胞和单核细胞浸润，l主要部位是颅底软脑膜和蛛网膜下腔；②由成纤维细胞、i巨噬细胞和坏死组织组成的肉芽肿；③含有大量胶状物质的囊肿，l且在这些病变组织内均可找到隐球菌。
【临床表现】
隐球菌性脑膜炎有如下临床表现：i
1.起病形式11隐袭、i病程迁延，l进展缓慢。
2.全身症状11早期有不规则低热，l体温一般为37.5～38.0℃，l或表现为轻度间歇性头痛，l而后逐渐加重。
3.高颅压表现11阵发性头痛、i恶心、i频繁呕吐、i视物模糊，l部分患者有不同程度意识障碍。
4.脑膜刺激征11颈项强直、iKernig征、iBrudzinski征阳性。
5.脑神经损害表现11约有1/3患者有脑神经损害。视神经、i动眼神经、i展神经、i面神经及听神经受累为主，l其中以视神经受损最为多见。
6.脑实质损伤症状11少数患者可有癫癎发作、i精神异常、i偏瘫、i共济失调等。
【辅助检查】
1.脑脊液常规生化检查11明显的“三高一低”，l即压力增高[＞1.961kPa(200mmH2O)]，l以淋巴细胞增高为主的细胞数增高(10～500)×106/L，l蛋白含量增高而糖含量降低。因结核性脑膜炎和其他真菌性脑膜炎患者的脑脊液也可有这些变化，l故脑脊液这些变化并非隐球菌性脑膜炎诊断的特异性指征，l但隐球菌性脑膜炎的颅内压增高和脑脊液糖含量降低较其他中枢感染更加明显。
2.脑脊液微生物学检查11脑脊液涂片墨汁染色(India-ink染色)可见带有荚膜的新型隐球菌，l这是隐球菌性脑膜炎诊断的金标准。镜下可见酵母样细胞，l形圆、i壁厚、i围以宽厚的荚膜。但镜检的阳性率约30％～50％，l故应反复多次检查，l方能提高检测率。脑脊液真菌培养也是常用检查方法，l脑脊液培养2～5d可有新型隐球菌生长。
3.脑脊液免疫学检查11隐球菌补体结合试验、i乳胶凝集试验、i酶联免疫吸附试验等提高了诊断的特异性。乳胶凝集试验可直接检测隐球菌多糖抗原，l具有灵敏特异、i迅速可靠、i阳性率高(＞90％)的特点。根据抗原滴度变化，l还可指导治疗和判断预后。乳胶凝集试验阴性者，l除外隐球菌性脑膜炎的可信性＞90％。酶联免疫吸附试验中脑脊液隐球菌荚膜多糖体抗体检测呈阳性，l有助于隐球菌性脑膜炎的诊断。
4.影像学检查
(1)胸部X片：i约62％隐球菌性脑膜炎患者可见类肺结核样病灶或肺炎样改变，l少数表现为肺不张、i胸膜增厚或占位影像。
(2)CT、iMRI：iCT可见弥漫性脑膜强化、i脑水肿、i肉芽肿、i囊肿或钙化、i脑实质低密度病灶等。但约25％～50％的隐球菌性脑膜炎CT扫描没有任何变化。
MRI比CT敏感，l脑膜强化后信号明显增强，l与低信号的脑组织形成良好的对比。脑实质的肉芽肿显示T1等信号或略低信号，lT2信号变化较大，l可从略低信号到明显高信号，l周围水肿为T2高信号。
【诊断】
本病的诊断依据为：i①亚急性或慢性起病，l患者头痛，l伴有低热、i恶心、i呕吐和脑膜刺激征表现。②腰椎穿刺检查提示有颅内压增高、i脑脊液常规生化检查呈现明显的“三高一低”，l病原学检查发现隐球菌和相关抗体。③影像学发现有脑膜增强反应和脑实质内的局限性炎性病灶。具备上述条件即可诊断。对于疑似病例，l强调病原学的多次反复检验，l以提高病菌检出率，l减少误诊。
【鉴别诊断】
隐球菌性脑膜炎需与其他真菌感染性脑膜炎、i结核性脑膜炎、i细菌性脑脓肿等相鉴别。根据临床特点及病原学检测，l结合影像学检测手段不难进行鉴别。
与隐球菌性脑膜炎最易混淆的是结核性脑膜炎。新近有研究提示脑脊液检查可能是结脑和隐球菌性脑膜炎检查项目中敏感的指标，l隐球菌性脑膜炎颅内压比结脑高。
【治疗】
隐球菌性脑膜炎治疗包括抗真菌药物治疗和对症治疗两部分。
1.抗真菌治疗11抗真菌治疗中强调合并用药和多途径给药，l通常当临床症状消失和脑脊液检查正常后，l还需连续3次检测脑脊液无菌后方可考虑停药。目前治疗真菌的特效药物主要是两性霉素B、i5-氟胞嘧啶和氟康唑。
(1)两性霉素B：i属大环内酯类抗真菌药，l是治疗隐球菌脑膜炎的首选药物，l可破坏真菌的代谢和抑制生长，l有严重的毒副作用，l多采用静脉滴注，l也可鞘内注射，l方法如下：i
1)静脉滴注：i首次成人0.02～0.1mg/kg，l每口或隔日用药一次，l根据患者的耐受程度，l按照每次增加5mg的剂量逐渐达到每日0.5～0.7mg/kg的治疗量，l疗程视病情而定，l可长达3～6个月，l总剂量达到3.0～4.0g。药物加入5％的葡萄糖液500ml中，l避光缓慢滴注(滴注速度不短于6小时)。在静点前可同时给予地塞米松2～5mg，l以减轻副作用。
2)鞘内注射：i首次剂量为0.05～0.1mg，l以后每次增加0.1mg，l直至每次0.5～1mg，l每周2～3次，l总剂量15mg。注射前，l先溶于注射用水1～2ml中，l可加用地塞米松2～4mg；注射时用3～5ml脑脊液反复稀释药物，l缓慢推注。鞘内与静脉注射同时给药比单独静脉注射效果好，l但鞘内注射为有创治疗，l颅内压增高者慎用鞘内注射。
(2)5-氟胞嘧啶：i可干扰真菌细胞中嘧啶生物合成。本药容易透过血脑屏障。毒副作用比两性霉素B少，l可出现食欲不振，l白细胞或血小板减少，l肝肾功能损害，l精神症状和皮疹等，l停药后不良反应消失。单独使用本药易产生耐药性，l与两性霉素B联合应用可提高疗效。口服和静脉给药剂量为每日50～150mg/kg，l分3～4次口服、i2～3次静脉点滴。
(3)氟康唑：i为广谱抗真菌药，l本药耐受性良好，l毒性较低，l容易透过血脑屏障。氟康唑首次剂量400mg，l以后每日200～400mg，l分两次静脉滴注，l每次加入5％葡萄糖液250～500ml缓慢静滴。脑脊液培养转阴后，l继续治疗8～10周。治疗失败或复发者，l仍主张改用两性霉素B。因氟康唑作用部位与两性霉素B相同，l都是麦角固醇，l故两种药物不宜联合使用。
两性霉素B可与人体细胞膜的胆固醇结合，l故在其发挥抗真菌作用的同时，l也对人体产生严重的毒副反应，l如寒战高热、i恶心呕吐、i心肌损害、i肝肾功能损害、i贫血、i低血钾(失钾性肾小管病变)和静脉炎等。现今临床中，l为减轻两性霉素B不良反应，l而多与5-氟胞嘧啶合用。两药合用可相互适当减少剂量，l因而不良反应也随之减轻。并且这样有助于降低真菌对5-氟胞嘧啶的耐药性。新近开发抗真菌药物咪唑类或三唑类抗真菌作用较两性霉素B弱，l但不良反应少，l已逐渐成为真菌疾病治疗的主药。
抗真菌类药物毒副作用较大，l应用过程中需严密观察患者不良反应。一旦出现毒副反应须减少药物剂量，l或暂时停药，l待症状好转后再继续给药。目前，l两性霉素B对鞘内神经组织的毒副作用不甚清楚，l选用鞘内注射时还应慎重。
2.对症及支持治疗11脱水降颅压，l止痛，l保护视神经和防止脑疝发生是隐球菌性脑膜炎最重要的对症治疗。当甘露醇、i甘油果糖、i速尿等降低颅内压药物不能控制颅内压增高时，l应考虑手术治疗，l采取骨片减压术和脑室穿刺引流术(脑室扩大的情况下)。大剂量脱水降颅压治疗时注意水、i电解质平衡。维生素B1、iB6、iB12可助长隐球菌繁殖，l故在隐球菌性脑膜炎治疗中应禁用。
【预后】
本病40％患者遗留不同程度的神经系统后遗症，l如视神经萎缩、i外展神经麻痹等。免疫功能低下患者死亡率达50％以上。