帕金森病(Parkinson1disease，lPD)，l又称震颤麻痹(paralysis1agitans)，l由英国医生James1Parkinson(1817年)首先描述，l是一种中老人常见的运动障碍疾病，l以黑质多巴胺(dopamine，lDA)能神经元变性缺失和路易小体(Lewy1body)形成为病理特征，l临床表现为静止性震颤。运动迟缓、i肌强直和姿势止态异常等。65岁以上的老年人群患病率为2％。目前，l我国的帕金森病患者人数已超过200万。

【病因】

本病的研究已有近190年的历史，l由于其病因和发病机制十分复杂，l至今仍未彻底明了，l可能与下列因素密切相关：i

1.年龄老化11本病主要发生于50岁以上的中老年人，l40岁以前极少发病，l60岁以上发病明显增多，l提示年龄老化与发病有关。有关年龄老化的研究证实：i随着年龄的增长，l黑质多巴胺能神经元数目逐渐减少，l纹状体内多巴胺递质水平逐渐下降，l纹状体的D₁及D₂受体逐年减少，l酪氨酸羟化酶(tyrosine1hydroxylase，lTH)和多巴脱羧酶(dopa1decarboxylase，lDDC)活力亦减低。而实际上，l只有当黑质多巴胺能神经元数目减少50％以上，l纹状体多巴胺递质含量减少80％以上，l临床上才会出现帕金森病的运动障碍症状。正常神经系统老化并不会达到这一水平，l故年龄老化只是帕金森病发病的一个促发因素。

2.环境因素1120世纪80年代美国加州的吸毒成瘾者在应用人工合成的一种吡啶衍生物1-甲基-4-苯基-1，l2，l3，l6-四氢吡啶(MPTP)后，l出现了酷似人类帕金森病的病理改变及临床症状，l而且对左旋多巴亦有较好的治疗反应。随后，l在灵长类、i猫、i狗、i小鼠等动物实验证明MPTP可选择性地引起黑质致密区多巴胺能神经元损伤，l黑质-纹状体内的多巴胺递质排空。研究1MPTP的神经毒理发现，lMPTP在脑内星形胶质细胞中经B型单胺氧化酶(MAO-B)作用转变为有毒性的甲基-苯基-吡啶离子(MPP⁺)，l后者经多巴胺能神经元的转运蛋白摄取后聚集在线粒体内，l产生过量的氧自由基，l抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性，l使ATP生成减少，l并促进自由基生成和氧化应激反应，l导致多巴胺能神经元变性死亡。正是这些吸毒者为寻找帕金森病的病因提供了一个重要的线索，l此后，l人类开展了大量的有关环境因素的研究。现有较多的流行病学调查结果显示，l环境中与MPTP分子结构帕类似的工业或农业毒素可能是帕金森病的病因之一。

3.遗传11帕金森病患者中绝大多数为散发病例，l仅10％为家族性帕金森病，l而后者又分为仅有2～3个家庭成员发病的小家系和极少数的大家系帕金森病两种情况。家族性帕金森病患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传特征，l有多代、i多个家庭成员发病，l临床表现与散发性帕金森病有所不同：i如伴有共济失调、i锥体系损害体征以及起病早、i病程短等。家族性帕金森病虽少见，l却为研究帕金森病的遗传因素提供了极好的机会和条件。通过发现与家族性帕金森病发病有关的基因，l研究这些基因突变导致的多巴胺能神经元变性死亡的机制，l将有利于了解大多数散发性帕金森病患者的发病原因及防治措施。遗传因素在年轻的(40岁以下)帕金森病患者中可能起着更重要的作用。目前分子遗传学的研究证明导致帕金森病发病的重要致病基因有：i①α-突触核蛋白(α-synuclein，lα-SYN)基因，l又称PARK1基因，l位于4号染色体长臂4q21.3～23。在确定α-突触核蛋白与大家族性帕金森病连锁后，l利用抗α-突触核蛋白抗体进行免疫组化染色发现Lewy小体(帕金森病的病理标志)中含有大量的α-突触核蛋白，l这表明α-突触核蛋白与Lewy小体形成之间的关系。α-突触核蛋白是帕金森病的发病机制中最重要的蛋白，l因为它是Lewy小体的主要结构成分。α-突触核蛋白聚集与Lewy小体的形成及多巴胺能神经元的死亡密切相关。进一步的研究发现，l突触核蛋白也是其他神经系统变性疾病，l如弥散性Lewy小体病(diffuse1Lewy1body1disease，lLBD)和多系统萎缩(multiple1system1atrophy，lMSA)等疾病时神经元包涵体的重要组成成分，l凸显出α-突触核蛋白与神经元变性死亡的关系，l它现已成为神经变性疾病的研究热点之一。②Parkin基因，l又称PARK2基因，l位于6号染色体长臂6q25.2～27。Parkin基因突变足常染色体隐性遗传型帕金森病的最常见的原因，lParkin基因突变导致Parkin的泛素E3连接酶活性丢失使泛素水解酶路径(ubiquitin-proteasomal1pathway,11UPP)异常，l影响蛋白的降解导致多巴胺能神经元的死亡。③DJ-1基因，l又称PARK7基因，l定位于1号染色体1p36。DJ-1是最近在欧洲2个家族中发现的与常染色体隐性遗传的家族性帕金森病有连锁的一个基因，l它是继Parkin基因之后发现的与常染色体隐性遗传的家族性帕金森病有关的第二个基因，l在早发帕金森患者中DJ-1基因突变较Parkin基因突变少见。DJ-1蛋白是一种抗氧化蛋白，l参与氧化应激反应，l具体作用尚不清楚。④UCH-L1基因，l即泛素C末端水解酶-L1(ubiquitin1carboxy-terminal1hydrolase-L1)，l又称PARK5基因，l定位于4号染色体短臂4p14-15，l与常染色体显性遗传的帕金森病有关。UCH-L1基因的突变造成泛素水解酶路径异常，l后者在多巴胺能神经元的死亡过程中可能有重要作用。⑤PINK1基因，l亦被认为是家族性帕金森病的可能致病基因。此外还发现与帕金森病发病相关的其他可能的致病基因(下表)。

【发病机制】

多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种再要的神经递质，l功能相互拮抗，l维持二者之间的平衡对于基底节环路活动起着重要的凋节作用。脑内多巴胺递质通路主要为黑质-纹状体通路。帕金森病时由于黑质多巴胺能神经元变性、i缺失，l纹状体多巴胺含量显著降低(超过80％)，l造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，l导致肌张力增高、i运动减少等临床表现。近年发现在中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺含量也显著减少，l这可能与智能减退、i行为情感异常、i言语错乱等高级神经活动障碍有关。

导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制目前尚不完全清楚，l但已知氧化应激、i线粒体功能缺陷、i蛋白错误折叠和聚集、i胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。

1.氧化应激11过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应(lipid1peroxidase，lLPO)，l后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤，l导致细胞变性死亡。机体存在多种途径产生自由基，l在中枢神经系统儿茶酚胺(尤其是多巴胺)是重要的自由基产生来源，l多巴胺在单胺氧化酶的作用下降解可产生过氧化氢(H₂O₂)，l还可自动氧化形成醌类物质和氧自由基。人体存在自由基清除系统，l在脑内主要有：i还原型谷胱甘肽(GSH)、i谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、i超氧化物歧化酶(SOD)等，l使脑内细胞免受自由基的损伤。在正常的生理状态下，l人体代谢产生的过量自由基可以经自由基清除系统灭活。在帕金森病患者的脑中脂质过氧化物明显增高，l黑质和纹状体中8-羟-2-脱氧鸟氨酸(DNA氧化损伤的标志物)的含量显著增加，l黑质中亚硝酰基、i蛋白碳酰基的广泛增强，lFe³⁺和总铁含量增加，l还原型谷胱甘肽的含量减少50％，l而自由基清除剂Cu-ZnSOD和MnSOD的水平升高。氧化过剩和(或)抗氧化功能不足，l细胞处于氧化应激状态产生过多的氧衍生自由基，l造成多巴胺能神经元受损死亡。而在残存的多巴胺能神经元中，l因代偿作用使多巴胺的合成、i代谢和更新的速率都加快，l故又产生更多的氧自由基进一步加重氧化应激。帕金森患者黑质纹状体还原型谷胱甘肽缺陷的原因还不十分清楚，l但有证据显示与多巴胺能神经元自身的多巴胺氧化代谢有关。

2.线粒体功能缺陷11自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，l如果线粒体功能受损，l就会减少ATP的合成而增加氧自由基的生成，l导致氧化应激。研究发现帕金森病尸检标本中黑质和患者血小板中的线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性降低；含有正常细胞核基因组和帕金森病人线粒体DNA的杂合细胞的线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性降低和线粒体形态异常，l对MPTP在脑内的毒性代谢产物MPP⁺引起的多巴胺神经元死亡的敏感性增加。线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷的发现提示线粒体DNA功能异常可能与帕金森病的发病有关，l但在帕金森病中寻找特定线粒体DNA突变的研究至今仍无结果，l而关于线粒体复合物Ⅱ的活性也在进一步研究中。

3.蛋白过度表达和聚集　Lewy小体是帕金森病的主要病理特征之一，l而纤维化的α-突触核蛋白是构成Lewy小体的主要成分，l因此α-突触核蛋白与帕金森病的发病具有密切的关系。目前已经证明在α-突触核蛋白的转基因鼠和果蝇模型中能复制出帕金森病的主要病理变化，l如Lewy小体样细胞内包涵体的形成、i多巴胺能神经元的丢失(果蝇)、i多巴胺能神经末梢退变(小鼠)以及与人类帕金森病类似的年龄依赖性运动障碍的发生。虽然α-突触核蛋白对多巴胺能神经元的毒性机制仍不十分明了，l但研究发现α-突触核蛋白在纤维化的过程中形成的寡聚中间体(oligomeric1intermediates)或初原纤维(protofibrils)对神经元也有毒性作用，l而其机制亦不明确。此外，l与常染色体隐性遗传的家族性帕金森病相连锁的Parkin基因和DJ-1基因的突变则与异常蛋白的降解有关，l它们也参与了氧化应激的发生过程。

上述参与帕金森病多巴胺神经元变性死亡的几种机制中，l线粒体功能缺陷、i氧化应激及α-突触核蛋白的异常表达和聚集，l三者都有可能成为致病的始动因素。氧化应激破坏线粒体的功能，l同时导致α-突触核蛋白异常表达和聚集；某些外源性和内源性毒素可引起线粒体的功能缺陷，l进而导致氧化应激增强和α-突触核蛋白过表达和聚集；α-突触核蛋白基因突变本身既可导致其异常聚集，l又可导致氧化应激和线粒体功能异常。由于上述诸因素的相互作用，l形成一种恶性循环，l使损害效应不断扩大，l在此基础上激活小胶质细胞、i启动炎症反应、i导致神经营养因子的缺乏，l最终引起进行性神经元变性死亡。

【病理】

脑外观无明显改变，l切面上主要的改变是中脑黑质、i桥脑的蓝斑及迷走神经背核等处脱色，l其中尤以黑质最为显著，l外观颜色变浅甚至完全无色。光镜下可见该处的神经细胞脱失，l残留的神经细胞中有Lewy小体形成以及胶质细胞增生。黑质神经元消失具有特殊分布区，l主要见于致密带的腹外侧部，l腹内侧部次之，l背侧部较轻。出现临床症状时该处多巴胺能神经元丢失达50％以上，l症状明显时细胞丢失更严重。

Lewy小体见于黑质、i蓝斑、i迷走神经背侧运动核、i丘脑、i下丘脑和无名质残存的神经元的胞体中。HE染色呈圆形的嗜伊红的包涵体，l直径为8～30μm，l周围有一淡染的空晕，l中央为一玻璃样变的核心，l该核心可被Masson三色染成亮红色，l但尼氏染色则不着色。神经元胞浆内一般可见一个或数个大小不一Lewy小体。电镜观察Lewy小体中心部为颗粒状物与微纤维混杂成团状，l周围的空晕部位为细纤维，l呈放射状排列并含中心高电子密度的小泡。Lewy小体内含α-突触核蛋白和泛素等，l与帕金森病发病有关。由于目前对Lewy小体的进一步分离尚有一定的困难，l该小体内一定还有目前尚无法确定的其他多种蛋白成分存在。

此外，l在黑质和蓝斑神经元胞质中还有一种苍白小体，l在HE染色中为圆形颗粒状、i伊红淡染小体。电镜观察见均质结构，l其中散在稀疏颗粒物、i小空泡及丝状物，l周边可有散在黑色素。该苍白小体不同于Lewy小体，l系另一种包涵体，l其意义不明。

【临床表现】

多见于50岁以后发病，l男性稍多于女性。起病缓慢，l逐渐进展。初始症状以震颤最多(60％～70％)，l依次为步行障碍(12％)、i肌强直(10％)和运动迟缓(10％)。症状常自一侧上肢开始，l逐渐扩展至同侧下肢、i对侧上肢及下肢，l即呈“N”字形进展(65％～70％)。患者最早的感受可能是肢体震颤和僵硬。

1.静止性震颤(static1tremor)11震颤常为本病的首发症状。多自一侧上肢远端开始，l表现为规律性的手指屈曲和拇指对掌运动，l如“搓丸样”(pill-rolling)动作，l其频率为4～6Hz，l幅度不定，l以粗大震颤为多。震颤可逐渐扩展至四肢，l但上肢震颧通常比下肢明显，l下颌、i口、i唇、i舌及头部受累较晚。震颤在静止时明显，l精神紧张时加重，l做随意动作时减轻，l睡眠时消失。在疾病晚期，l震颤变为经常性，l做随意运动时亦不减轻或停止。部分病例尤其是高龄老人(70岁以上)可不出现震颤，l此点应引起注意。当患者坐位双手放于膝部时不易检出静止性震颤，l只有当行走、i兴奋和焦虑时才出现。震颤对天气变化比较敏感，l有时也是全身情况好坏的标志。当老年帕金森病患者出现感染(如肺炎)时，l静止性震颤可减轻甚至消失，l随全身情况的好转再度出现。

2.肌强直(rigidity)11帕金森病的肌强直系锥体外系性肌张力增高，l即伸肌和屈肌的张力同时增高。当腕、i肘关节被动运动时，l检查者感受到的阻力增高是均匀一致的，l称为“铅管样肌强直”(lead1pipe1rigidity)；如患者合并有震颤，l则在伸屈肢体时可感到在均匀阻力上出现断续的停顿，l如同齿轮转动一样，l称为“齿轮样肌强直”(cogwheel1rigidity)。另外，l有一种具有早期诊断价值的体征称为“路标现象”，l即嘱患者将双肘关节立于桌面上，l使前臂和桌面呈垂直位置，l双臂及腕部肌肉放松，l正常人腕关节和前臂成90°角，l而帕金森病患者由于腕部肌肉强直而使腕关节呈伸直位置，l很像铁路上竖立的路标。

帕金森病患者常因肌强直严重而出现腰痛及肩、i髋关节疼痛，l尤其在老年患者有时易被误诊为骨关节病或其他疾病等。

3.运动迟缓(bradykinesia)　运动迟缓是帕金森病一种特殊的运动障碍。患者可表现多种动作的缓慢，l随意运动减少，l尤以开始动作时为甚。如坐下时不能起立，l起床、i翻身、i解系纽扣或鞋带、i穿鞋袜或衣裤、i洗脸和刷牙等日常活动均发生困难。由于臂肌和下部肌肉的强直，l使患者上肢不能做精细动作，l表现为书写困难，l所写的字弯弯曲曲、i越写越小，l尤其是在行末时写得特小，l呈现“写字过小征”(micrographia)。面部表情肌少动，l表现为面部无表情、i不眨眼、i双眼凝视，l称之为“面具脸”(masked1face)。

4.姿势步态异常　由于四肢、i躯干和颈部肌肉强直，l常呈现一种特殊的姿势，l即患者表现头前倾、i躯干俯屈、i肘关节屈曲、i腕关节伸直、i前臂内收、i髋和膝关节略弯曲，l称为“屈曲体姿”。手部亦呈特殊姿势，l表现为指间关节伸直、i手指内收、i拇指呈对掌位置。患者走路转弯时平衡障碍极为明显，l此时因躯干和颈部肌肉强直，l必须采取连续原地小步行走，l使躯干和头部一起转动。步态异常最为突出，l表现为走路拖步、i迈步时身体前倾，l行走时自动摆臂动作减少或消失。“慌张步态”(festination)是帕金森病人的特有的体征，l表现为行走时起步困难，l一迈步时即以极小的步伐前冲，l越走越快，l不能立刻停下脚步。

5.其他症状　因口、i咽和腭肌运动障碍使讲话缓慢、i语调变低，l严重时发音单调、i吐字不清，l使别人难以听懂，l还可有流涎和吞咽困难。自主神经系统紊乱症状表现为顽固性便秘、i夜间大量出汗、i直立性低血压。皮脂腺分泌亢进时表现为脂颜(oily1face)。精神症状发生率亦较高(约27％)，l最常见为抑郁症，l尚可有无欲、i思维迟钝和视幻觉等。疾病晚期可出现智力衰退现象。

【辅助检查】

血、i脑脊液常规化验均无异常，lCT、iMRI检查亦无特征性改变，l但下列检测项目对诊断可能有一定意义。

1.生化检测　采用高效液相色谱(HPLC)可检测到脑脊液和尿中高香草酸(HVA)含量降低。

2.基因诊断　采用DNA印记技术(Southern1blot)、iPCR、iDNA序列分析等可能发现基因突变。

3.功能显像诊断　采用PET或SPECT进行特定的放射性核素检测，l可显示脑内多巴胺转运体(DAT)功能显著降低，l多巴胺递质合成减少以及D₂型多巴胺受体活性早期超敏、i晚期低敏等，l对早期诊断、i鉴别诊断及临测病情有一定价值。

【诊断】

1.中老年发病，l缓慢进行性病程；

2.四项主征(静止性震颤、i肌强直、i运动迟缓、i姿势步态异常)中至少具备两项，l前两项至少具备其中之一，l症状不对称；

3.左旋多巴治疗有效；

4.患者无眼外肌麻痹、i小脑体征、i直立性低血压、i锥体系损害和肌萎缩等。

【鉴别诊断】

1.特发性震颤11约1/3的患者有家族史，l起病年龄轻，l震颤为姿势性或动作性，l多影响头部引起点头或晃头，l无肌强直和少动。饮酒后震颤减轻，l服用心得安或阿尔马尔有效。

2.帕金森综合征11有明确的病因可寻，l如药物、i中毒、i感染、i外伤和脑卒中等。①药物性：i与帕金森病在临床表现上很难区别，l重要的是有无吩噻嗪类、i丁酰苯类、i利血平、i锂剂、iα-甲基多巴、i灭吐灵、i氟桂利嗪等用药史。目前，l上述药物的应用相当普遍，l应引起重视。当停用药物数周至6个月后帕金森综合征的症状即可明显减轻或消失，l可以鉴别。②中毒性：i以一氧化碳和锰中毒较为多见，l其他有MPTP、i甲醇、i汞、i氰化物等。其中如一氧化碳中毒患者有急性中毒史，l苏醒后逐渐发生弥散性脑损害的征象，l可有强直及震颤。又如锰中毒，l多有长期的接触史，l在出现锥体外系症状前常有精神异常如情绪不稳、i记忆力下降等。③脑炎后：i甲型脑炎(昏睡性脑炎)可于病愈后数年内可发生持久和严重的帕金森综合征表现，l但甲型脑炎仅在1920年前后广泛流行，l目前极少见。其他病毒性脑炎，l如乙型脑炎，l在病愈期也可能呈现帕金森综合征，l症状一般都轻微、i短暂。④外伤性：i颅脑外伤的后遗症可以表现为帕金森综合征，l但在频繁遭受脑震荡的患者中较多见。⑤血管性：i见于部分多发性腔隙性脑梗死患者，l卒中病史、i假性球麻痹、i腱反射亢进、i锥体束损害体征等可以区别，l它与帕金森病的另一不同之处是震颤不明显。

3.帕金森叠加综合征(Parkinson1plus1syndrome)

(1)多系统萎缩(MSA)：i又称多系统变性，l病变累及基底节、i脑桥、i橄榄、i小脑和自主神经系统，l临床上除具有帕金森病的锥体外系症状外，l尚有小脑系统、i锥体系统及自主神经系统损害的多种临床表现。而且绝大多数患者对左旋多巴反应不敏感。MSA包括：i①橄榄桥小脑萎缩(OPCA)，l临床上表现为少动、i强直、i震颤，l但同时有明显的小脑性共济失调和锥体系统损害等体征。CT或MRI均显示脑干和小脑萎缩、i第四脑窜扩大、i桥(前)池增宽。②Shy-Drager综合征(SDS)，l自主神经损害症状明显，l表现直立性低血压、i头晕、i无汗、i排尿障碍和阳痿等。其CT或MRI的改变与橄榄桥小脑萎缩相似。③纹状体黑质变性(SND)，l中老年发病，l明显的帕金森病症状，l如强直、i少动和步态不稳，l但震颤缺如；伴有小脑性共济失调、i锥体束征和自主神经功能障碍；头部MRI显示T₂-WI单侧或双侧壳核裂缝样低信号，l表明铁沉积；左旋多巴治疗无效。

(2)进行性核上性麻痹(PSP)：i表现步态姿势不稳、i平衡障碍、i易跌倒、i构音障碍、i核上性眼肌麻痹、i运动迟缓和肌强直，l但震颤不明显。常伴有额颞痴呆、i假性球麻痹及锥体束征，l对左旋多巴治疗反应差。

(3)皮质基底节变性(CBGD)：i除表现肌强直、i运动迟缓、i姿势不稳、i肌阵挛外，l尚可表现为皮质复合感觉消失、i一侧肢体失用、i失语和痴呆等皮质损害症状，l左旋多巴治疗无效。

【治疗】

目前，l在帕金森病的各种治疗方法中仍以药物治疗最为有效。在药物治疗时要注意的是：i①掌握好用药时机，l即疾病早期无需特殊治疗，l应鼓励患者进行适度的活动如体育锻炼，l若疾病影响患者的日常生活和工作能力时可进行药物治疗；②坚持“细水长流，l不求全效”的用药原则；③“low”和“slow”的原则，l即尽可能的维持低剂量，l增加剂量应缓慢；④强凋治疗个体化。

１.药物治疗　药物治疗是PD最主要的治疗方法，l通过维持纹状体内乙酰胆碱和多巴胺两种神经递质的平衡，l使临床症状得以改善。

(1)抗胆碱药：i对震颤和肌强直有效，l对运动迟缓疗效较差。适于震颤突出且年龄较轻的患者。常用药物：i①安坦(artane)，l每次1～2mg，l每日3次口服；②开马君(kemadrin)，l每次2.5mg，l每日3次口服。③其他，l如苯甲托品(benztropine)、i环戊丙醇(cycrimine)、i安克痉(akineton)等，l作用与安坦相似。

抗胆碱药物的副作用主要来源于对周围副交感神经的阻遏，l可有口干、i唾液和汗液分泌减少，l瞳孔扩大和调节功能不良(视物模糊)、i便秘和尿潴留等，l也可发生中枢症状如不宁、i幻觉、i妄想、i精神错乱等，l停药或减少剂量即可消失。青光眼和前列腺肥大者禁用。长期使用抗胆碱药物可影响记忆功能，l对老年患者尤应引起注意。

(2)金刚烷胺(amantadine)：i可促进神经末梢释放多巴胺和减少多巴胺的再摄取，l能改善帕金森病的震颤、i肌强直和运动迟缓等症状，l适用于轻症患者，l可单独使用，l但疗效维持不过数月。常规剂量每次100mg，l每日2次。副作用较少见，l如不宁、i失眠、i头晕、i头痛、i恶心、i下肢网状青斑、i踝部水肿等。癫癎患者慎用，l哺乳期妇女禁用。美金刚烷(memantine)为金刚烷胺衍生物，l也可治疗本病。

(3)多巴胺替代疗法：i可补充黑质纹状体内多巴胺的不足，l是帕金森病最重要的治疗方法。由于多巴胺不能透过血脑屏障，l采用替代疗法补充其前体左旋多巴，l当左旋多巴进入脑内被多巴胺能神经元摄取后脱羧转化为多巴胺而发挥作用，l左旋多巴治疗可以改善帕金森病患者的所有临床症状。治疗自小剂量开始，l最初每次125mg口服，l每日3次。每隔7天增量250mg/d，l同时服药次数逐渐增至每日4～5次。患者的需求量和对副作用的耐受程度差异很大。常用的维持量为1.5～4.0g/d，l最大剂量不应超过5.0g/d。

使左旋多巴脱羧的多巴胺脱羧酶(dopa1decarboxylase，lDDC)不仅存在于脑内，l在其他脏器和血管壁细胞内也广泛存在。因此，l在左旋多巴的吸收和传输过程中，l大部分已转化为多巴胺。后者不但不能通过血脑屏障在脑内发挥生理作用，l反而会刺激各系统内的多巴胺受体而引起副反应的发生。小部分进入脑内的药物除产生治疗作用外，l也会因为改变多巴胺受体的敏感度或造成递质间的平衡紊乱而产生神经精神症状。基于上述原因，l左旋多巴的副作用是多方面的，l如消化系统的副作用有恶心、i呕吐、i腹部不适、i肝功能变化等；心血管系统的不良反应有心律失常、i直立性低血压等；泌尿系统的副反应有尿潴留、i尿失禁、i加重便秘、i血尿素氮升高等；神经系统可表现为不宁、i失眠、i幻觉、i妄想等。左旋多巴类药物在青光眼、i前列腺肥大和精神分裂症患者应禁用。

复方左旋多巴系由左旋多巴和外周多巴胺脱羧酶抑制剂(dopa1decarboxylase-inhibitor，lDDC-I)组成。主要有两种：i①美多芭(madopar)，l由左旋多巴200mg和苄丝肼(benserazide)50mg组成；②心宁美(sinemet)，l又称息宁或帕金宁，l由左旋多巴200mg和卡比多巴(carbidopa)20mg组成。开始小剂量服用，l每次1/4片，l逐渐增量至1/2片或1片，l每日3次，l每日总量(以左旋多巴计算)300～600mg已足够，l少数患者每日总量可达800～1000mg。自从复方左旋多巴问世后，l已完全取代了单一的左旋多巴制剂，l治疗剂量仅为原来的1/4，l而临床疗效相同且副作用明显减少。它们之间的换算关系约为：i125mg美多芭(左旋多巴100mg＋苄丝肼25mg)＝110mg心宁美(左旋多巴100mg＋卡比多巴10mg)＝左旋多巴500mg。

复方左旋多巴又分为标准剂(普通剂)、i控释剂和水溶剂三大类。其中标准剂应用最普遍，l控释剂次之。标准剂有美多芭和心宁美两种片剂，l每日服用2～3次，l少数患者达4次以上。而控释剂如息宁控释片(sinemet，lCR)，l每日2次即可。优点是有效血药浓度稳定、i作用持续时间长、i有利于控制症状波动、i可减少服药次数，l适用于早期轻型的患者或长期服药出现症状波动者；缺点是起效较慢、i不适用于晨僵的患者，l生物利用度相对较低，l服用剂量应比标准剂增加25％左右。水溶剂为弥散型美多芭(madopar1dispersible，lDM)，l吸收迅速，l起效快，l约30分钟即可改善症状，l药效维持时间与标准剂基本相同，l适用于清晨运动不能、i吞咽片剂有困难者、i需要缩短“关期”而迅速起效者或剂末肌张力障碍患者。

长期(5～12年)服用左旋多巴出现的主要并发症有症状波动、i运动障碍(异动症)及精神障碍等。

1)症状波动(motor1fluctuation)：i包括以下几种形式：i①疗效减退(wearing-off)或剂末恶化(end1of1dose1deterioration)，l每次用药有效时间缩短，l症状随血药浓度发生规律性波动。针对此现象可根据患者的具体情况增加每日服药次数，l或增加每次服药剂量，l或改用控释剂；②开关现象(on-off1phenomenon)，l症状在突然缓解(开期)与加重(关期)间波动，l开期常伴异动症。多见于病情较为严重的患者，l其发生与患者服药时间、i药物血浆浓度无关，l故无法预测关期发生的时间。患者关期表现为严霞的帕金森症状，l持续数秒钟或数分钟，l然后又突然转为“开期”。这些患者在关期常伴有明显的无动症(akinesia)，l而“开期”又出现明显的异动现象。对于“开-关”现象的治疗比较困难，l使用多巴胺受体激动剂或息宁控释片可改善症状。

2)异动症：i又称运动障碍(dyskinesia)，l表现为舞蹈症或手足徐动样不自主运动、i肌强直或肌阵挛，l可累及头面部、i四肢和躯干，l有时表现单调刻板的不自主动作或肌张力障碍。主要有三种形式：i①剂峰运动障碍(peak-dose1dyskinesia)，l出现在用药1～2小时的血药浓度高峰期，l与用药过量或多巴胺受体超敏有关。减少左旋多巴的单次剂量可缓解，l晚期患者需加用多巴胺受体激动剂；②双相运动障碍(biphasic1dyskinesia)，l剂初和剂末均可出现，l机制不清。可用弥散型美多巴，l或增加服药次数或加用多巴胺受体激动剂；③肌张力障碍(dystonia)，l多发生于清晨服药前，l可在睡前服用息宁控释片或多巴胺受体激动剂的控释片(如泰舒达控释片)，l或起床前服用弥散型美多巴。

3)精神症状：i表现形式多样，l如抑郁、i焦虑、i幻觉、i欣快、i轻度躁狂、i精神错乱等。减少药物剂量仍无效时可加用抗精神病药物氯氮平治疗，l该药还有直接改善运动障碍的作用。

(4)多巴胺受体激动剂：i帕金森病患者使用左旋多巴治疗3～5年后会发生疗效减退及运动系统并发症，l而多巴胺受体激动剂通过直接刺激突触后膜多巴胺受体而发挥作用，l可以克服左旋多巴的这些缺陷，l因此多巴胺受体激动剂被引入到帕金森病的治疗中，l并逐渐成为治疗帕金森病的另一大类重要药物。一些新型的多巴胺受体激动剂也不断被研发并应用于临床。其中有：i①溴隐亭(bromocriptine)，l临床应用时间较久，l为D₂受体激动剂，l开始0.625mg(1/4片)/d，l每隔3～5日增加0.625mg，l通常治疗剂量7.5～15mg/d，l分3次服用，l最大剂量不超过20mg/d。可作为左旋多巴的加强剂使用，l或单独应用于轻症患者。副作用主要为恶心、i呕吐、i直立性低血压及精神症状等，l加用外周多巴胺受体阻断剂多潘立酮(吗丁啉)可减轻恶心、i呕吐症状。②培高利特(pergolide)，l商品名协良行，l对D₁和D₂两类受体均有激动作用，l作用可维持6小时以上，l在改善症状波动方面优于溴隐亭。培高利特的有效剂量一般在0.375～1.5mg/d，l最大剂量不超过2.0mg/d，l给药应从小剂量(0.025m/d)开始，l每隔5日增加0.025mg，l逐渐加量直至达到最小有效剂量，l最常见的副反应亦为恶心、i呕吐，l可用多潘立酮缓解症状。③吡贝地尔(piribedil，l泰舒达)，l目前剂型为泰舒达缓释片(trastal1SR)，l是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，l主要作用于D₂和D₃受体，l该药单用或与左旋多巴合用可改善帕金森病的症状，l对震颤的改善较为明显，l对部分患者的抑郁症状也有改善作用。这可能与其D₃受体激动作用有关。初始剂量为50mg/d，l每日2次口服，l逐渐增至150～250mg/d。副作用仍以恶心、i呕吐最为常见，l亦可同服多潘立酮减轻呕吐症状。④普拉克索(pramipexole)，l为一新型多巴胺受体激动剂，l可选择性作用于D₃受体，l口服吸收迅速，l每次0.125mg，l每日3次，l逐渐增至1.0mg，l每开3次，l常用剂量为3～5mg/d。单独应用对早期患者有改善作用，l尚可减轻PD患者的抑郁症状，l与左旋多巴合用可减少后者的剂量与副作用。⑤罗匹尼罗(ropinirole)，l为一新型多巴胺受体激动剂，l对D₂受体具有高选择性刺激作用，l单独应用埘轻症帕金森病患者有效，l或与左旋多巴合用，l每次0.25mg，l每日3次，l逐渐加量至2～4mg，l每日3次。⑥卡麦角林(cabergoline)，l为新型长效麦角类D₂受体激动剂，l每天口服一次，l2～6mg/d。

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(5)单胺氧化酶B(monoamine1oxidase-B1type，lMAO-B)抑制剂：i可阻止多巴胺降解，l增加脑内多巴胺含量。与复方左旋多巴合用有协同作用，l可减少约1/4的左旋多巴的用量，l能延缓“开关”现象的出现。该药可单独应用或与左旋多巴联合用于治疗早期或中晚期帕金森患者。常用药为司来吉林(selegilinc)，l或称丙炔苯丙胺(deprenyl)，l每次2.5～5mg，l每日2次，l宜早、i午服用。副作用有疲倦、i口干、i恶心、i失眠、i多梦、i幻觉等。该药与维生索E合用，l被称为经典的DATATOP方案。精神病患者慎用，l不宜与氟西汀合用。

(6)儿茶酚-氧位甲基转移酶抑制剂(catechol-O-methyl1transferase1inhibitor，lCOMTI)：i通过抑制左旋多巴在外周代谢，l维持左旋多巴血浆浓度的稳定，l加速通过血脑屏障，l增加脑内纹状体多巴胺的含量。该类药物单独使用无效，l需与美多芭或息宁等合用方可增强疗效，l减少症状波动反应。目前有两种药物用于临床治疗：i①托卡朋(tolcapone)，l又称答是美(tasmer)，l该药容易通过血脑屏障，l每次100～200mg，l每日3次口服。副作用有运动障碍、i恶心、i呕吐、i腹泻、i转氨酶升高等。②恩托卡朋(entaeapone)，l又称柯丹(comtan)，l与托卡朋一样，l也是一种高效、i选择性、i可逆性的口服儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂，l但它很少透过血脑屏障，l是一种外周儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂。每次200mg，l每日5次。本药安全性好，l副反应短暂而轻微，l仍以运动障碍、i恶心为主，l其他不良反应有腹泻、i食欲减退、i尿液颜色加深等。

2.外科治疗11手术治疗适用于药物治疗无效、i不能耐受或出现异动症的患者，l并非对所有的帕金森病患者都有效。手术治疗可改善症状，l但术后仍需继续服药，l故不能作为首选治疗方法。有关手术的适应证、i安全性、i远期疗效的综合评价尚在进一步的探索中。目前开展的手术有苍白球毁损术、i丘脑毁损术、i脑深部电刺激术(DBS)等。

3.细胞移植治疗及基因治疗11自体或胎儿肾上腺髓质或胎脑移植到壳核或尾状核治疗研究报告较多，l但存在的问题有供体来源有限、i远期疗效不肯定和免疫排斥等。酪氨酸羟化酶和神经营养因子基因转染及干细胞治疗都是在探索中的具有广阔前景的治疗方法，l目前尚处在动物实验阶段，l技术上还不成熟，l不能正式进入临床应用。

4.康复治疗11对改善帕金森病症状有一定作用，l通过对患者进行语言、i进食、i走路及各种日常生活的训练和指导可改善患者生活质量。晚期卧床者应加强护理，l减少并发症的发生。康复治疗包括语音及语调锻炼，l面部肌肉的锻炼，l手部、i四肢及躯干的锻炼，l松弛呼吸肌的锻炼，l步态平衡的锻炼及姿势恢复锻炼等。

【预后】

帕金森病是一种缓慢进展的神经系统变性疾病，l生存期5～20年。目前尚无根本性治疗方法，l若能得到及时诊断和正确治疗，l多数患者发病数年内仍能继续工作或生活质量较好，l仅少数迅速致残。疾病的晚期，l由于严重的肌强直、i全身僵硬终致卧床不动。本病的直接死亡原因是肺炎、i骨折等各种并发症。