肝豆状核变性(Hepatolenticular1degeneration，lHLD)一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，l由Kinnear1Wilson(1912)首先进行了经典描述，l故亦称Wilson病(WD)。人群患者率为0.5～3/10。
【病因】
正常人每日自肠道摄取少量的铜，l铜在血中先与白蛋白疏松结合，l在肝细胞中铜与α2球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白(ceruloplasmin，lCP)。循环中90％的铜与铜蓝蛋白结合，l铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。铜在各内脏器官中则形成各种特异的铜-蛋白组合体，l如肝铜蛋白、i脑铜蛋白和红细胞铜蛋白，l剩余的铜通过胆汁、i尿和汗液排出。疾病状态时，l铜代谢障碍主要导致基底节变性和肝功能损害。
【发病机制】
肝豆状核变性为常染色体隐性遗传性疾病。绝大多数限于同胞一代发病或隔代遗传，l罕见连续两代发病，l人群中杂和频率为1/100～1/200，l阳性家族史25％～50％。WD突变基因位于13q14～21区，l编码一种1411个氨基酸组成的铜转运P型ATP酶(WD蛋白)，l该ATP酶内含金属离子结合区、iATP酶功能区、i跨膜区共三个功能区。WD基因有多种突变型，l目前发现的基因突变位点都在ATP酶功能区。由于90％以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，l因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，l线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。由于上述诸因素导致血清中过多的游离铜大量沉积于肝脏内，l造成小叶性肝硬化。当肝细胞溶酶体无法容纳时，l铜即通过血液向各个器官散布和沉积。基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，l大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、i蛋白以及钙和磷酸盐的流失。铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环(Kayser-Fleischer1ring)。与此同时，l肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。
【病理】
病理改变主要累及肝、i脑、i肾、i角膜等。肝表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶，l肝细胞由脂肪变性发展为大、i小结节混合性肝硬化，l肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。脑的损害以壳核最明显，l其次是苍白球及尾状核，l大脑皮质及小脑齿状核亦可受累，l显示软化、i萎缩、i色素沉着甚至腔洞形成，l光镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生，l电镜下见线粒体变致密、i嵴消失，l粗面内质网断裂。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。
【临床表现】
本病通常发生于儿童期和青少年期，l少数迟至成年期。发病年龄为5～40岁之间，l但20岁以前发病者较多，l男女无差异。以肝脏症状起病者年龄较轻，l平均起病年龄约11岁，l而以神经系统症状起病者平均年龄约19岁。病情缓慢发展，l可有阶段性缓解或加重，l亦有进展迅速者。
1.神经及精神症状11儿童期发生的神经症状以舞蹈样动作、i手足徐动和肌张力不全性动作为主，l并有小脑性共济失调、i面部怪容、i张口流涎、i构音障碍、i吞咽困难、i运动迟缓等。上肢的扭转动作与快速无目的动作相间，l下肢呈跳跃性不规则步态。后期有持久性全身扭转痉挛姿态，l亦可有痛性发作。成人期发生的神经症状多以肌强直、i动作减少和慌张步态为主。震颤可以表现为静止或姿势性的，l但不像帕金森病的震颤那样具有规律性。
本病的精神症状表现为注意力和记忆力减退、i反应迟钝、i情绪不稳，l常伴有强笑、i傻笑，l也可伴有冲动性行为或人格改变，l后期表现为明显的痴呆。
2.眼部和肝脏异常11双眼角膜色素环即K-F环是本病的重要体征，l出现率达95％以上。K-F环位于角膜与巩膜交界处，l角膜内表面呈绿褐色或暗棕色，l宽约1.3mm，l是铜在后弹力膜沉积而形成的。K-F环的准确检出常需要裂隙灯才能观察到，l但典型者肉眼亦可看到，lK-F环的存在对本病的诊断意义很大。肝受累时一部分病例发生急性、i亚急性或慢性肝炎，l大部分病例肝损害症状隐匿、i进展较缓慢，l就诊时才发现肝硬化和脾肿大，l甚至腹水。重症肝损害时可呕血、i发生急性肝功能衰竭。脾肿大可引起溶血性贫血和血小板减少。
3.其他11肾受损时可出现肾功能改变如肾性糖尿、i蛋白尿和氨基酸尿。因钙、i磷代谢障碍易引起骨折、i骨质疏松。铜在皮下的沉积可引致皮肤色素沉着、i变黑，l以面部和双小腿伸侧明显。
【辅助检查】
1.血清铜和铜蓝蛋白降低及尿铜增加11血清铜的正常值为(17.4～20.5)μmol/L，lWD患者血清铜降低至正常值的50％以下才有意义。血清铜蓝蛋白正常值(0.26～0.36)g/L，lWD患者均低于0.2g/L。通常24小时尿铜排泄量＞1.6μmol/24h(正常值为＜0.24～0.48μmol/24h)。检测血清铜、i铜蓝蛋白和尿铜是本病诊断的重要依据。
2.影像学检查 头部CT显示双侧豆状核呈低密度，l脑沟裂增宽。头部MRI显示双侧豆状核T1-WI呈低信号，lT2-WI为双侧性高信号。上述特征性影像改变对确诊本病意义较大。
3.肝、i肾功能 患者可有不同程度的肝功能改变，l如血清总蛋白降低、i球蛋白增高，l晚期发生肝硬化。肝穿刺活检测定显示大量铜过剩，l可能超过正常人的5倍以上(正常值为50μg/g干重)。发生肾小管损害时，l可表现氨基酸尿症，l或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。
4.基因诊断 用于症状前诊断及检出杂和子，l诊断方法可用限制性片段长度多态性分析、i微卫星标记分析、i半巢式PCR-酶切分析、i荧光PCR法等。
【诊断】
根据青少年起病、i典型的锥体外系症状、i肝病体征、i角膜K-F环和阳性家族史等诊断不难。如果CT及MRI有双侧豆状核区对称性影像改变和血清铜蓝蛋白显著降低和尿铜排出量增高则更支持本病。对于诊断困难者，l应争取肝脏穿刺作肝铜检查。
【鉴别诊断】
本病临床表现复杂，l应注意和小舞蹈病、i青少年型Huntington舞蹈病、i扭转痉挛、i帕金森病和精神病等鉴别；此外还应与急、i慢性肝炎和肝硬化相鉴别。
【治疗】
本病的治疗可分为减少铜摄入和增加铜排出两个方面。
1.限制含铜多的饮食11限制进食坚果类、i巧克力、i豌豆、i蚕豆、i玉米、i蘑菇、i贝类、i螺类、i虾、i鱿鱼、i动物肝和血等。
2.药物治疗
(1)D-青霉胺(D-penicillamine)：i是本病的首选药物，l为强效金属螯合剂，l在肝中可与铜形成无毒复合物，l促使其在组织沉积部位被清除，l减轻游离状态铜的毒性。该药口服容易吸收，l分布于全身组织，l但以血浆与皮肤最多。青霉胺与组织中的铜离子络合成铜-青霉胺复合物，l从尿中排山。成人常用量1.0～1.5g/d，l分3～4次口服，l最大量为2.0g/d；儿童20mg/(kg·d)，l分3次口服。药物副作用有恶心、i过敏反应、i重症肌无力、i关节病、i天疱疮，l少数可引起白细胞减少和再生障碍性贫血、i视神经炎、i狼疮综合征、i肾病综合征等较严重的毒副作用。另外，l当患者首次用药时应做青霉胺皮试，l阴性者才能使用。本病需长期甚或终生服药，l应注意补充足量维生素B6。
(2)三乙烯-羟化四甲胺(TETA)：i药理作用与D-青霉胺相似，l是用于不能耐受青霉胺治疗时的主要药物。副作用小，l但药源困难、i价格不菲。每次400～800mg，l每日3次，l餐前服用。
(3)二巯基丁二酸钠(sodium1dimercaptosuccinate，lNa-DMS)：i为含双巯基的低毒高效重金属络合剂，l可结合血中游离铜，l形成低毒性硫醇化合物经尿排出。有牙龈出血、i鼻出血等副作用。每次1.0g，l溶于40ml葡萄糖或氯化钠溶液中静注，l7日为一疗程，l可间断用药数疗程，l其他药物如二巯基丙磺酸(DMPS)、i依地钙酸钠(EDTA)和二巯基丙醇(BAL)等均可使用。此外，l四环硫代钼(tetrathiomolybdate)、i硫酸锌和葡萄糖酸锌等亦可用于本病治疗。
3.对症治疗11有震颤和肌强直时可用安坦或金刚烷胺口服，l亦可应用美多芭或息宁。对于精神症状明显者可服用抗精神病药，l护肝治疗药物也应长期应用。
4.手术治疗11对于有严重脾功能亢进者可行脾切除术，l严重肝功能障碍时也可考虑肝移植治疗。
【预后】
本病若早期诊断并及时驱铜治疗，l一般较少影响生活质景和生存期。少数病情进展迅速或未经治疗出现严重肝和神经系统损害者预后不良。