肌萎缩侧索硬化是MND最常见的类型，l脊髓前角细胞、i脑干后组运动神经核及锥体束受累，l无论最初累及上或下运动神经元，l最后均表现肢体和延髓上、i下运动神经元损害并存。该病呈全球分布，l年发病率约0.2～2.4/106，l人群患病牢0.8～7.3/106，l90％以上为散发病例。成人运动神经元病通常在30～60岁起病，l男性多见，l男女比例为1.4～2.5：i1。肌萎缩侧索硬化平均存活时间一般为31～43个月。
【病因与发病机制】
1.分子遗传机制11铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变与肌萎缩侧索硬化有关已被公认，l在散发肌萎缩侧索硬化病例中占1％～4％，l在家族性遗传性病例中占20％。迄今世界范围内的肌萎缩侧索硬化患者中，l已经有超过90种基因突变类型被发现，l其中位于21号染色体长臂(21q21)上的D90A是最常见的SOD1基因突变形式。
2.氧化应激机制11碳酰蛋白和8-羟-2脱氢鸟瞟呤水平是反映组织氧化损害的重要指标。研究发现运动神经元病患者脑和脊髓中碳酰蛋白及8-羟-2-脱氢鸟嘌呤水平明显高于正常人群。有研究发现，l在运动神经元病患者的肝脏内存在异常线粒体，l它们在神经元细胞坏死和凋亡过程中起重要作用。
3.兴奋性氨基酸介导的神经毒性机制11研究发现运动神经元病患者的血和脑脊液中兴奋性氨基酸水平明显高于正常人；非NMDA受体阻断剂可防止兴奋性氨基酸对肌萎缩侧索硬化患者离体神经元的损伤。这些兴奋性氨基酸可能过度刺激NMDA和非NMDA受体，l早期引起细胞膜去极化，l导致细胞水肿；如这种刺激持续存在，l则导致细胞内钙离子超载，l激活多种酶系统如脂肪酶、i磷脂酶、i蛋白酶、i核酸酶等，l诱导细胞凋亡。另外研究还发现外源性兴奋性氨基酸可使机体产生类似的脊髓前角细胞损伤症状。
4.神经营养因子缺乏机制 虽然部分研究发现肌萎缩侧索硬化患者的脊髓前角神经元一些神经营养因子减少，l但仍没有足够证据表明神经营养因子缺乏是引起肌萎缩侧索硬化发病的主要病因。
5.中毒机制11已发现肌萎缩侧索硬化患者存在多种金属物质代谢异常现象，l如在关岛型肌萎缩侧索硬化患者海马神经元中发现铝、i钙和硅含量增高，l但仍不清楚这些现象是疾病发生的原发独立事件，l还是继发于其他事件的级联反应。
6.免疫机制 肌萎缩侧索硬化患者中甲状腺疾病患病率高于正常人群，l患者的亲属中患免疫性疾病的数量也明显增多；另外在患者血清及肾小球基底膜上可检测出免疫复合物。但尚无证据表明这些免疫因素直接损伤运动神经元。
7.病毒感染机制 HIV-2(亲人T淋巴细胞病毒)病毒感染和乙型肝炎病毒感染可能与其发病有关，l而过去一直被认为与肌萎缩侧索硬化有关的脊髓灰质炎病毒感染现已被证实与运动神经元病无关。
8.其他机制 部分研究发现细胞凋亡、iNO及代谢异常也可能参与了肌萎缩侧索硬化发病过程。
【病理】
1.大体标本11脑和脊髓的大体标本不能为肌萎缩侧索硬化诊断提供帮助，l仅有一小部分病例可见到明显的运动皮层局限性萎缩。
2.组织病理11本病最显著特征是运动神经元选择性损害，l舌下、i舌咽、i迷走和副神经核等最常受累，l而眼外肌运动核和支配膀胱、i直肠括约肌的骶髓Onurfowicz核一般不受累。镜下可见大脑皮质的大锥体运动神经元数量减少，l轴突变短、i断裂和紊乱；包括延髓以下的皮质脊髓束在内的神经纤维髓鞘分解脱失；脊髓前角α运动神经元和脑干的运动神经元明显减少，l在残留神经元中，l可见到不同时相的变性现象，l包括中央染色体溶解、i空泡形成、i噬神经细胞以及神经细胞模糊不清。在肌萎缩侧索硬化患者中还见到一些特异性改变如轴突肿胀、i神经微丝异常等。
由于失神经支配，l肌纤维萎缩，l失神经支配肌肉可通过远端运动神经末梢侧支芽生恢复神经支配；反复的失神经和神经再生，l在肌萎缩侧索硬化后期产生大小不等的失神经肌纤维聚集在一起，l呈群组萎缩。
肌萎缩侧索硬化病理诊断标准是：i运动皮质的大锥体细胞消失，l脊髓前角和脑干的运动神经元脱失并出现异常的细胞病理改变，l皮质脊髓束变性和脱髓鞘改变。
【临床表现】
肌萎缩侧索硬化可分三型，l即散发型(也称经典型)、i家族型、i西太平洋型(或称关岛型)。
多在40岁以后发病，l男性多于女性；大多数患者以单侧上肢的下运动神经元损害症状起病，l表现为手指运动不灵和力弱，l同时伴同侧伸腕困难。部分患者以整个或上肢近端无力起病；随后大、i小鱼际肌和蚓状肌等手部小肌肉萎缩，l渐向前臂、i上臂及肩胛带肌发展，l伸肌无力较屈肌显著；与此同时或以后出现下肢痉挛性瘫痪、i剪刀步态、i肌张力增高、i腱反射亢进和Babinski征阳性等，l少数病例从下肢起病，l渐延及双上肢。肌束颤动是最常见症状，l可在多个肢体及舌部发生。
延髓麻痹通常晚期出现，l但也可于手部肌肉萎缩不久后出现，l少数情况为首发症状，l表现为构音障碍，l讲话含糊不清，l吞咽和咀嚼困难，l舌肌萎缩，l伴震颤。部分患者可出现假性球麻痹性情感障碍，l如强哭强笑等。即使脑干功能严重障碍，l眼外肌也不受影响，l不累及括约肌。
患者可有肢体主观感觉异常如麻木、i疼痛等，l但即使疾病晚期也无客观感觉障碍；部分患者的感觉异常可能与周围神经卡压有关。
病程持续进展，l最终因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡；本病生存期短者数月，l长者10余年，l平均27～52个月。
【辅助检查】
1.神经电生理检查
(1)早期运动神经传导速度基本正常，l随着病情进展，l可以出现复合运动动作电位(CAMP)幅度下降；只有部分患者运动传导速度减慢，l但不低于正常值下限的70％；感觉神经电位一般正常，l即出现低运动-正常感觉型表现。
(2)肌电图呈典型失神经支配改变，l如纤颤电位、i束颤电位、i运动单位数目减少等；肌萎缩侧索硬化病情发展过程中，l失神经与神经再支配现象是同时存在的，l出现肌肉失神经再支配，l小力收缩时运动单位电位时限增宽、i波幅增大、i多相电位增加，l大力收缩呈现单纯相电位。胸锁乳突肌肌电图异常对该病诊断有显著的意义，l阳性率高达94％。
(3)其他：i如诱发电位检查，l大部分肌萎缩侧索硬化诱发电位正常，l个别可异常。
2.神经影像学检查11CT和MRI可见大脑皮质小同程度的萎缩，l40％肌萎缩侧索硬化患者头部MRI在T2加权上皮层出现高信号；正电子发射断层扫描(PET)示肌萎缩侧索硬化患者大脑的葡萄糖代谢降低，l尤其见于感觉运动皮质和基底节；单光子发射断层扫描(SPECT)示运动皮质的前下部低灌注。
3.肌肉活检11早期可见到散在的小范围的萎缩性Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维，l后期可见群组萎缩现象。随着无创伤性检查的发展，l目前肌肉活检很少作为运动神经元病诊断依据，l但由于肌肉活检能发现肌病的组织病理学特征，l所以目前主要用于鉴别类似肌萎缩侧索硬化的肌肉疾病。
4.其他11血生化、iCSF检查多无异常，l肌酸磷酸激酶活性可轻度升高；部分肌萎缩侧索硬化患者合并甲状腺疾病，l可出现甲状腺功能异常。
【诊断与鉴别诊断】
有许多神经系统疾病的临床表现与肌萎缩侧索硬化相似，l但目前尚没有一种特异性检查方法能确诊肌萎缩侧索硬化，l因而现有的诊断过程都是排除性的，l鉴别诊断尤为重要。
1.诊断11根据中年以后隐袭起病，l慢性进行性病程，l以肌无力、i肌萎缩和肌束震颤，l伴腱反射亢进、i病理征等上、i下运动神经元同时受累为主要表现，l无感觉障碍，l有典型神经源性改变肌电图，l通常可临床诊断。
1994年世界神经病学联盟提出了El1Escorial诊断标准，l1998年义对这一诊断标进行了补充和修订。
诊断肌萎缩侧索硬化依据：i
(1)临床、i肌电图或神经病理学检查有下运动神经元损害的证据；
(2)临床检查有上运动神经元损害的依据；
(3)症状或体征在一个部位内进行性扩展或扩展到其他部位；
同时排除以下两点：i
(1)有能解释上运动神经元和(或)下运动神经元损害的其他疾病的电生理依据；
(2)有能解释临床体征和电生理特点的其他疾病的神经影像学依据。
2.鉴别诊断11根据不同解剖部位，l肌萎缩侧索硬化需要与多种疾病鉴别(详见下表)
(1)颈椎病性脊髓病：i是常见的临床疾病，l易与肌萎缩侧索硬化混淆。该病系由颈椎骨质、i椎间盘或关节退行性改变，l造成相应部位脊髓受压，l伴或不伴神经根受压的一种脊髓病变。该病与肌萎缩侧索硬化均好发于中老年人，l临床表现相似，l特别是没有颈痛、i括约肌功能障碍，l感觉症状很少或缺如的颈椎病性脊髓病很难与肌萎缩侧索硬化鉴别。颈椎病性脊髓病无舌肌萎缩和束颤，l下颌反射不活跃，l无球麻痹，l胸锁乳突肌肌电图正常，l可与肌萎缩侧索硬化鉴别。
(2)伴传导阻滞的多灶性运动神经病：i一种以手部小肌肉无痛性不对称性无力、i萎缩起病，l呈缓慢进展的疾病。中青年起病(小于45岁)，l可伴有束颤、i逐渐波及前臂、i上臂，l少数患者可有舌肌受累，l腱反射可以活跃，l肌电图检查可见周围神经节段性多灶性运动神经传导阻滞，l纤颤电位和散在束颤电位。50％～60％患者血中抗神经节苷脂抗体滴度增高，l免疫抑制剂或免疫球蛋白治疗效果好。
(3)脊肌萎缩症：i是一种遗传性疾病，l通常发生在婴儿、i儿童或青少年，l其病理特征是脊髓前角细胞变性，l临床主要表现是局限性肌肉的进行性无力、i肌萎缩以及肌束颤动。
(4)脊髓空洞症：i典型患者有节段性分离性感觉障碍，l伴有肌肉萎缩及括约肌功能障碍。颈部磁共振检查可明确诊断。